Fungos e Infecções Virais

Terapia antibacteriana

• Trata infeções usando agentes químicos.
• Os fármacos antibacterianos destroem os patogénios ou inibem o seu crescimento.
• Incluem antibióticos (produtos microbianos ou seus derivados) e antimicrobianos sintéticos.

Características importantes de um fármaco antimicrobiano

• Toxicidade seletiva: a dose que tem efeito na bactéria deve ser a mais baixa possível, minimizando os efeitos no hospedeiro.
• Espectro de ação: abrange o número de tipos de bactérias afetadas.
• Capacidade de atingir os locais de infeção em concentração útil: a capacidade do fármaco atingir o local da infeção em concentração suficiente para suprimi-la.
• Metabolismo no hospedeiro: como o fármaco é metabolizado pelo hospedeiro.
• Duração do tratamento: o tempo necessário para que o tratamento seja eficaz.
• Interação com outros fármacos: se existe ou não interação com outros fármacos.

Determinação da suscetibilidade de uma bactéria a um antibiótico

• Método de Kirby-Bauer: usa discos de papel com quantidade conhecida de antibiótico para avaliar a suscetibilidade de uma bactéria a um antibiótico. A difusão do antibiótico cria um gradiente e a medição do halo de inibição determina a suscetibilidade.
• "E-test": método baseado na utilização de tiras com concentrações graduadas de antibiótico para determinar mais precisamente a concentração inibitória mínima (MIC) de um antibiótico em relação a uma bactéria.

História da Quimioterapia anti-infecciosa

• Paul Ehrlich (1904): conceito de "bala mágica" para tratamento da doença do sono. Identificou corantes eficazes para o tratamento da doença do sono.
• Sahachiro Hato (1910): trabalhou com Ehrlich, identificou compostos arsenicais com atividade contra a sífilis.
• Gerhard Domagk, Jacques e Therese Trefouel (1935): descobriram as sulfonamidas.

Penicilina

• Primeiro antibiótico introduzido na clínica.
• Descoberta acidentalmente por Alexander Fleming (1928).
• Eficácia demonstrada por Florey, Chain, e Heatley (1939).

Outras descobertas

• Estreptomicina (1944)
• Cloranfenicol, terramicina, neomicina, e tetraciclina (1953)

Fontes microbianas de alguns antibióticos

• Bactérias (Streptomyces spp.)
• Micromonospora spp.
• Bactérias (Bacillus spp.)
• Fungos (Penicillium spp.)
• Fungos (Cephalosporium spp.)

Inibidores da síntese do peptidoglicano: Cicloserina

• Produzida por Streptomyces.
• Inibidor competitivo das enzimas D-alanina racemase e D-alanil-D-alanina sintetase.
• Espectro de ação reduzido.
• Não é um antibiótico de primeira escolha.

Inibidores da síntese do peptidoglicano: Bacitracina

• Produzida por Bacillus.
• Inibidor do bactoprenol.
• Espectro de ação reduzido (apenas Gram-positivos e Neisseria).
• Usada principalmente em aplicações tópicas.

Inibidores da síntese do peptidoglicano: Vancomicina

• Produzida por Streptomyces.
• Inibidor da glicosilação e transpeptidação, por ligação a D-Ala-D-Ala.
• Espectro de ação reduzido (apenas Gram-positivos e Neisseria).
• Usada no tratamento de infecções por Streptococcus, Staphylococcus (estirpes resistentes às penicilinas) e Clostridium.

Inibidores da síntese do peptidoglicano: Penicilinas

• Grupo de antibióticos que inibe a síntese da parede celular bacteriana.
• Inibe a enzima transpeptidase, causando a inativação das ligações cruzadas do peptidoglicano.

Diferenças no invólucro das bactérias Gram-positiva e Gram-negativa

• Gram-positivas: parede celular espessa, constituída principalmente por peptidoglicano.
• Gram-negativas: parede celular mais fina, com uma membrana externa adicional à parede celular. A membrana externa contém lipopolissacáridos (LPS). Essa membrana externa dificulta a entrada de fármacos.

A membrana externa das bactérias Gram-negativas diminui a penetração dos antibióticos

• A membrana externa das bactérias Gram-negativas atua como uma barreira à difusão passiva da maior parte dos antibióticos.
• A membrana externa possui proteínas de canal específicas chamadas porinas. Essas porinas permitem a passagem de algumas moléculas menores, mas a maior parte dos antibióticos são grandes demais.

Inibidores da síntese do peptidoglicano: Penicilinas

• Penicilina G: alta atividade contra a maioria das bactérias Gram-positivas, baixa atividade contra as Gram-negativas; destruída por ácido e penicillinases.
• Penicilina V: mais resistente ao ácido do que a Penicilina G.
• Ampicilina: ativa contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas; estável ao ácido.
• Carbenicilina: ativa contra bactérias Gram-negativas, estável ao ácido.
• Methicilina: resistente à penicillinase, mas menos ativa que a penicilina G; lábil ao ácido.
• Ticarcilina: similar à carbenicilina, mas mais ativa contra Pseudomonas.

Modo de ação/ mecanismos de resistência

• Pouca permeabilidade da membrana.
• Destruição do anel β-lactâmico.
• Alterações nas PBPs (proteínas de ligação a penicilina, enzimas chave na síntese da parede celular).

Inibidores da síntese do peptidoglicano: Cefalosporinas

• Grupo de antibióticos β-lactâmicos com diferentes gerações e perfis de atividade.
• Antibióticos de primeira geração: alta atividade contra bactérias Gram-positivas, mas limitada contra Gram-negativas.
• Antibióticos de segunda e/ ou terceira geração: geralmente têm maior atividade contra Bactérias Gram-negativas do que as de primeira geração.

Evolução dos antibióticos β-lactâmicos

• Inclui produtos naturais e semi-sintéticos.
• Espectro de ação variável, com medicamentos mais recentes frequentemente com amplos espectros de ação.
• Podem ser usados em combinação com outros antibióticos (como aminoglicosídeos).
• Não são ativos contra Mycoplasma.
• Degradação por β-lactamases é um dos principais mecanismos de resistência na presença de alguns antibióticos.
• Alterações em proteínas de ligação a penicilina (PBPs, ou proteínas bacterianas que ligam penicilinas).

Antibióticos β-lactâmicos

• Incluem produtos naturais e semi-sintéticos.
• Os espectros de ação variam entre compostos.
• Podem ser usados em combinação com aminoglicosídeos.
• Não são ativos contra Mycoplasma.
• A degradação por β-lactamases constitui um principal mecanismo de resistência.
• Alterações nas PBPs (ou proteínas bacterianas que ligam penicilina) também podem constituir um mecanismo de resistencia.

Antimicrobianos- Mecanismos de ação

• Alvos de atuação como síntese de ácidos nucleicos e síntese protéica.

Inibidores da Síntese Proteica

• Cloranfenicol: impede a formação de ligações peptídicas em ribossomas 50S.
• Eritromicina: impede a translocação em ribossomas 50S.
• Estreptomicina: distorce a subunidade 30S dos ribossomas, causando erros na leitura de código genético e inserção de tRNA incorretos.
• Tetraciclinas: impedem a ligação de aminoacil-tRNAs à subunidade 30S do ribossomo.

Aminoglicosídeos

• Estreptomicina foi o primeiro antibiótico a mostrar atividade contra Mycobacterium tuberculosis.
• Único grupo de inibidores da síntese proteica que é bactericida.
• Efeito sinérgico com β-lactâmicos.
• Restrições no uso devido a efeitos secundários, como toxicidade, nefrotóxicos e ototóxicos, além de altas taxas de resistência bacteriana.

Tetraciclinas

• Primeiros antibióticos com largo espectro de ação.
• Ligam-se ao cálcio, reduzindo sua atividade e potencialmente causando descalcificação em dentes e ossos.
• Frequentemente usados como promotores de crescimento na pecuária.
• Risco de indução de resistências cruzadas.

Adaptação à temperatura corporal

• Adaptação à temperatura corporal do hospedeiro.
• Algumas estirpes mais virulentas de fungos toleram bem as temperaturas mais elevadas do corpo humano.

Escapes a mecanismos de destruição mediata

• Exemplos incluem a neutralização do pH ácido estomacal por bactérias como Helicobacter pylori.

Estratégias de captação de nutrientes

• Muitas bactérias utilizam sideróforos para obter ferro.

Sobrevivência dentro de fagócitos

• Inibição da fusão do fagossoma com lisossomas.
• Escape do fagossoma antes da fusão com lisossomas.
• Resistência aos produtos tóxicos do fagolipossona.

Virulência: Determinada por características fundamentais, como invasividade, infetividade e patogenicidade.

Invasividade - Penetração ativa no epitélio da pele ou mucosas.

Invasividade- mecanismos

• Uma vez ultrapassada uma barreira da pele ou mucosa, o microrganismo pode disseminar para outros tecidos através da produção de enzimas ou outros produtos específicos.

Produtos microbianos envolvidos na disseminação de patogénios bacterianos em hospedeiros

• Coagulase: coagula o fibrinogênio no plasma (isola o patógeno dos mecanismos de defesa do hospedeiro).
• Collagenase: degrada o colágeno do tecido conjuntivo, promovendo a dispersão do patógeno.
• Deoxyribonuclease (along with calcium and magnesium): diminui a viscosidade dos fluidos (permitindo maior mobilidade do patógeno).
• Elastase e protease alcalina; Hemolisinas; Hialuronidase: outras enzimas que desorganizam tecidos, aumentando a disseminação e/ou a interferência com o sistema imunológico do hospedeiro.
• Outros: Peróxido de Hidrogênio, Proteína A, Ig A protease, Lecitinase/Fosfolipase, Leucocidinas e Porinas.

Infetividade- Colonização

• Aderência (mediada por moléculas ou estruturas especializadas): pili, fímbrias e cápsulas, adesinas.
• Colonização (estabelecimento de um local favorável a replicação): ambiente físico e bioquímico dentro do hospedeiro que permite crescimento e multiplicação.

Adaptações à temperatura corporal

• Adaptações à temperatura corporal normal.
• Exemplo: algumas estirpes virulentas de fungos toleram bem temperaturas acima dos 37 °C.

Adaptações no escape de mecanismos de destruição

• Por exemplo, Helicobacter pylori neutraliza o pH ácido do estômago para sobreviver.

Estratégias para captação de nutrientes

• Muitas bactérias utilizam sideróforos para obter ferro, um elemento mineral essencial para seu metabolismo.

Competição com a microbiota normal

• As bactérias podem competir com os microrganismos da microbiota normal por nutrientes, por espaço e por fatores de virulência.

Sobrevivência dentro dos fagócitos

• Inibição da fusão dos fagócitos com lisossomas.
• Escape do fagócito antes da fusão com lisossomas.
• Resistência aos produtos tóxicos do fagolisossoma (como espécies reativas de oxigénio).

Patogenicidade- imunomodulação

• Mecanismos que interferem com a resposta imunológica.
• Variabilidade antigénica: microrganismos alteram as proteínas de superfície para evitar o reconhecimento e resposta imunológica.
• Produção de superantigénios: moléculas que ativam de forma não específica um grande número de linfócitos T, causando uma resposta imunológica exacerbada e potencionando danos ao hospedeiro.

Patogenicidade- produção de toxinas

• Toxinas bacterianas: LPS lipopolissacárido, exotoxinas geralmente de natureza proteica, toxinas que atuam em receptores de membrana, toxinas que destroem a membrana e toxinas AB.

Toxinas que atuam na membrana

• Tipos - Formadoras de poros; - Fosfolipases.

Fármacos para tratamento de infeções virais

• Dificuldades na descoberta de alvos seletivos para tratamento anti-viral.
• Toxicidade pode ser um efeito colateral.

Inibidores da entrada viral

• HIV, inibidores da entrada - em desenvolvimento.

Fármacos anti-influenza: inibidores da neuraminidase

• Amantadina e Rimantadina: bloquea M2.
• Zanamivir e Oseltanivir (Tamiflu, Relenza): bloqueiam neuraminidase, prevenindo a libertação viral.

Fármacos anti-herpéticos

• Adenina arabinoside (Ara-A) ou vidarabina, – Acyclovir, – Foscarnet.

Fármacos antivirais de largo espectro:

• Cidofovir.

Fármacos anti-HIV: inibidores da transcriptase reversa

• Azidothymidine (AZT) ou Zidovudina,
• Lamivudina (3TC).

Fármacos anti-HIV: inibidores de proteases

• Ritonavir.

Modo de ação dos fármacos antivirais

• Bloqueio de receptores virais de entrada.
• Bloqueio da descorticação (e.g. amantadina).
• Inibição da replicação viral.
• Inibição de modificações pós-tradução.
• Bloqueio na montagem e libertação viral.

Classificação de Baltimore, baseada na estratégia de obtenção de RNAm

• Grupos de vírus ordenados por estratégia e tipo genômico de transcripção.

Os protozoários não constituem um grupo filogeneticamente homogéneo.

Principal divisão: Fungos e Protozoários em alguns casos

• Caracteristicas principais dos fungos
• Caracteristicas principais dos protozoários
• Doenças provocadas em humanos em cada grupo

Protozoários ciliados:

• Ex: Balantidium coli.
• Patologia: Disenteria amebiana.
• Características: Cílios, macronúcleo, micronúcleo, vacúolos digestivos.
• Mecanismo de transmissão (via fecal-oral).

Protozoários Amoeba:

• Ex: Entamoeba histolytica, e outros.
• Patologias: Desinteria amebiana, abscessos hepáticos.
• Características: Pseudópodes para locomoção, reprodução assexuada via fissão binária.
• Mecanismo de transmissão (via fecal-oral).

Protozoários Flagelados:

• Ex: Giardia lamblia.
• Características: Flagelos para locomoção, reprodução assexuada via fissão binária.

Protozoários Esporozoários:

• Ex: Toxoplasma gondii.
• Características: Não têm órgãos de locomoção aparentes, parasitas intracelulares obrigatórios.
• Mecanismos de transmissão (via fecal-oral, carnes crus).

Malária (paludismo)

• Causada por Plasmodium.
• Distribuição geográfica restrita e tropical.
• Diagnóstico envolve a pesquisa de parasitas no sangue das fezes de um mosquito.
• Tratamento: medicamentos específicos.

Doença de Chagas.

• Causada por Trypanosoma cruzi.
• Triatomíneos são os vetores.
• Manifestação: crônica.
• Tratamento: medicamentos específicos.

Doença do Sono Africana.

• Causada por Trypanosoma brucei.
• Glossinas são os vetores.
• Manifestação: crônica.
• Tratamento: medicamentos específicos.

Micotoxicoses

• Toxinas produzidas por fungos, afetando animais domésticos.
• Ex: Aflatoxinas, ergot alcaloides, amanitinas.

Micoses superficiais

• Dermatofitoses: infeções da pele e unhas (Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton)
• Candidíases: frequentemente afetam as mucosas no organismo.