Fosforilazione ossidativa e respirazione cellulare

Fosforilazione Ossidativa

• La fosforilazione ossidativa è l'ultima fase della produzione di energia.
• Avviene nella membrana interna attraverso il sistema di trasporto degli elettroni.
• L'enzima chiave è l'ATP-sintetasi, che utilizza il gradiente di H+ per generare ATP.
• Si utilizzano le molecole di NADH e FADH2 prodotte nella glicolisi e nel ciclo di Krebs.
• Si cedono elettroni alla catena respiratoria e ioni H+ nella matrice.
• I complessi della catena respiratoria trasportano gli elettroni all'ossigeno per produrre acqua.
• Cambiamenti conformazionali indotti dal trasporto degli elettroni consentono ai complessi di far passare ioni H+ nello spazio intermembrana.

Respirazione Cellulare

• Il mitocondrio è coinvolto nella fosforilazione ossidativa.
• La membrana interna ed esterna sono lipoproteiche, variamente ripartite.
• La frazione proteica è costituita da circa 60 tipi di proteine idrofobe e trasportatrici della catena respiratoria.
• Gli elettroni trasportati dai 10 NADH e 2 FADH2 prodotti da glicolisi e Krebs passano nella catena respiratoria.
• Ci sono circa 4 complessi enzimatici contenenti 10 centri redox sulla membrana interna del mitocondrio.
• NADH e FADH2 vengono riossidati a NAD+ e FAD.
• Gli elettroni sono trasferiti secondo il potenziale ossidoriduttivo dei trasportatori fino all'ossigeno.
• Durante il trasferimento, vengono espulsi protoni nello spazio intermembrana.
• L'energia conservata nel gradiente permette la sintesi di ATP.
• L'NADH si lega all'enzima Complesso I trasferendo elettroni al gruppo prostetico FMN.
• Nel Complesso I, 4 protoni vengono trasferiti fuori dalla matrice nello spazio intra membrana durante il trasporto di elettroni.
• Il Complesso II include la succinato deidrogenasi (ciclo di Krebs) che contiene FAD e trasferisce elettroni dal succinato al CoQ.
• Complesso III contiene 2 citocromi b, 1 citocromo c1, 1 centro [2Fe-2S] e consente al CoQH2 di ridurre due molecole di citocromo c mediante il ciclo Q.
• Il Complesso IV catalizza l'ossidazione di 4 molecole di citocromo c ridotto e la riduzione di O2.
• L'energia è conservata in un gradiente protonico.
• L'ATP sintasi catalizza la formazione di ATP a partire da ADP e Pi accompagnata dal flusso di protoni.
• F1 catalizza l'idrolisi di ATP, mentre F0 ha un canale per i protoni.

ATP Sintasi

• Durante il flusso, i protoni vengono espulsi nello spazio intermembrana, processo esoergonico.
• L'energia conservata in esso permette la sintesi di ATP nel momento in cui i protoni ritornano nella matrice.
• La velocità di ossidazione è elevata, si modifica poco nella maggior parte dei tessuti.
• Mitocondri invecchiati vanno incontro ad autofagia che elimina organelli non funzionali e molecole danneggiate.
• I mitocondri inducono l'apoptosi, che è programmata per eliminare cellule tumorali.
• L'apoptosi può danneggiare cellule, come accade in patologie neurodegenerative.
• La sarcopenia implica la riduzione del tessuto muscolare di soggetti anziani.

Mitocondri e Salute

• Il trasferimento di elettroni può sfuggire, provocando l’accumulo di specie reattive dell'ossigeno (ROS).
• I mitocondri sono alleati della salute, deputati alla produzione di energia con ossigeno e nutrienti.
• Alcuni tipi di cibi riducono la produzione di radicali liberi, molecole reattive che provocano danni.
• E’ importante la qualità dei cibi e metodi di cottura, mantenere basse proporzioni tra i macronutrienti, e la quantità/frequenza con cui ci si alimenta.
• Variabili manipolabili per lavorare sui mitocondri e limitare il diabete, malattie cardiovascolari, cancro, e patologie neurologiche.
• Proteine, grassi, vitamine del gruppo B, coenzima Q e antiossidanti da frutta e verdura assicurano il funzionamento dei mitocondri.
• I grassi buoni migliorano la qualità della membrana interna.
• Bisogna fare attenzione alle vie di biotrasformazione epatica che promuovono sottoprodotti come specie reattive dell’ossigeno (ROS).
• I cibi contenenti antiossidanti, come vegetali, spezie e proteine nobili favoriscono la produzione di glutatione.
• Evitare la dieta occidentale basata su cibi industriali e carboidrati ad alto indice glicemico provoca l'infiammazione e accelera processi.
• Mantenere stabili i livelli di glicemia e insulina ed evitare fluttuazioni aiuta a ridurre il rischio di sviluppare patologie.
• Una dieta chetogenica con un giusto apporto di proteine e grassi migliora la produzione di ATP e una vulnerabilità dei neuroni allo stress ossidativo.
• L'intermittent Fasting e una restrizione calorica migliorano funzioni cerebrali, la longevità, attivando la mitocondriogenesi e diminuire il danno ossidativo.

Glicogeno, Glucogenosintesi e Glucogenolisi

• Il glicogeno è la riserva di glucosio degli animali, presente principalmente nel fegato e nei muscoli.
• Nel fegato è connesso al controllo della glicemia, e nel muscolo è una fonte energetica per la contrazione muscolare.
• Il metabolismo del glicogeno segue le direttive ormonali: insulina inibisce la glicogenolisi e promuove la glicogenosintesi, mentre adrenalina e glucagone agiscono in modo contrario.
• Il glicogeno epatico contribuisce per il 10% del peso totale del fegato ed interviene nei meccanismi di mobilitazione del glucosio.
• Il cervello e il muscolo scheletrico sono i maggiori consumatori di glucosio tramite la via aerobica.
• Scorte di glucosio prontamente utilizzabile dai tessuti si trovano in fegato e muscoli scheletrici con modalità d'uso differenti.
• Il muscolo scheletrico ne contiene circa i 2/3 del totale presente nell'organismo.
• In rapporto alla glicogenolisi, si parla di aumento dell'attività della glicolisi, del consumo di glicogeno, sino all'esaurimento del glucosio nei muscoli.
• Nel fegato, la glicogenolisi mantiene un livello ottimale nel limite delle 12 ore.
• La saturazione delle scorte ematiche di glucosio dà luogo alla trasformazione in grassi con conseguente accumulo nel tessuto adiposo.

Glicogenosintesi e Glicogenolisi

• La glicogenosintesi è la conversione del glucosio in glicogeno, e si verifica nel citoplasma delle cellule del fegato e dei muscoli.
• Il polisaccaride si trova in granuli nel citosol e richiede UDP-glucosio, un primer e 2 enzimi (glicogeno sintasi ed enzima ramificante).
• La prima reazione è la conversione del glucosio in glucosio 6-fosfato grazie all’enzima esochinasi.
• La seconda reazione è la conversione del glucosio 6-fosfato in glucosio 1-fosfato tramite l'enzima fosfoglucomutasi.
• La terza reazione è la formazione di UDP-glucosio ad opera della UDP-glucosio pirofosforilasi.
• La glicogeno sintasi catalizza l’attacco di un UDP-glucosio ad un’estremità non riducente di un primer.
• La amilo (α1→4) (α1→6) transglicosilasi catalizza il trasferimento di un segmento terminale.
• Il primer può consistere in un frammento di glicogeno, una sequenza di glucosio sintetizzati dalla glicogenina, o una ramificazione.
• Negli stati iniziali del processo, la glicogenina provvede al trasferimento di un residuo di glucosio ad una tirosina di una glicogenina.
• Successivamente si verifica l'aggiunta di altri 7 residui di glucosio catalizzata dalla glicogenina.
• L'enzima glicogeno fosforilasi rompe legami tra due residui di glucosio all’estremità non riducente di una catena, rilasciandone glucosio 1-fosfato ed interviene fosforilasi.
• Se la glicogeno fosforilasi si avvicina a quattro residui da una ramificazione, interviene un enzima deramificante (oligo (α1→6) (α1→6) glucantrasferasi)
• Infine la fosfoglucomutasi determina la conversione del G1P in G6P.
• Nel favorire o disincentivare la glicogenolisi, interviene una regolazione coordinata con la seguente catena di eventi: produzione di adrenalina, attivazione dell'adenil Ciclasi.

Regolazione

• I livelli di glicogeno sono regolati da:
  • La glicogeno fosforilasi presente in due isoforme (A attiva e B non attiva)
  • A stimolare la produzione viene in soccorso la fosforilasi B chinasi
• La trasmutazione è agevolata da adrenalina (nel muscolo) e glucagone (nel fegato).
• L’alta concentrazione di ione calcio intracellulare aumenta la fosforilazione della fosforilasi B chinasi.
• Allo stesso tempo, la calmodulina è deputata legare alla fosforilasi B.
• L’azione della fosforilasi B chinasi viene catalizzata per creare una forma più attiva, che facilita l'azione demolitrice per ottenere glucosio.
• Se il muscolo si ritrova sotto intenso sforzo viene prodotta una alta concentrazione di AMP quale attivatore allosterico della glicogeno fosforilasi.
• Nel muscolo l'azione regolatoria viene esercitata tramite la fosforilasi A fosfatasi (PP1),.
• Quando la muscolatura è a riposto, l'ormone PP1 rimuove i gruppi P dalla fosforilasi A, convertendola nella sua forma meno attiva, B.
• Nel fegato invece, la stessa cascata enzimatica è attivata dal glucagone se si verifica scarsità di glucosio ematico.
• Il legame che si crea con il glucosio causa modifiche conformazionale che espone i residui di serina fosforilati al PP1 che ne facilita l'inattivazione.
• Inoltre il glucosio è usato come "sensore" e risponde sempre in maniera adeguata alle variazioni glicemiche.
• La glicogeno sintasi può venire attivata con le forme A e B (attiva e inattiva) grazie alla glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3) che fosforila la GYS inattivandola.
• Ciò è possibile solo se è presente del glucagone, che determina la terminazione di un processo avviato dalla caseina chinasi II (CKII)
• Nel fegato la conversione della GYS-B alla forma attiva promossa dalla PP1 è condizionata dalla presenza di G6P, che espone i residui di serina fosforilati del GYS-B per dettaminare la loro fosforilazione.
• L'insulina è un attivatore della glicogeno sintasi, attiva la sintesi del glicogeno, e allo stempo il fegato provvede a rilasciare GLU2 dal nucleo.
• Una condizione di digiuno rilascia glucagone, e questo si lega ai recettori e si crea una cascata di reazioni che facilitano la sintesi.

Stress Ossidativo e Antiossidanti

• I radicali liberi causano delle reazioni chimiche con 1 elettrone esterno, sono molto instabili e attribuiscono l'aumento della formazione del ROS.
• ROS è un agente autopropagativo e pericoloso inversamente proporzionale all'emivita.
• I ROS si dividono in di natura radicalica (radicale superossido, radicale ossidrile, radicali alcossilici, radicali perossilici e radicale idroperossido) e non radicaliche (perossido di idrogeno, acido ipocloroso, ossigeno singoletto, ozono e perossidi lipidici).
• L'esordio dei radicali per eccellenza è l'ossido d'azoto o nitrico (NO), il cui gruppo chimico è (RN).
• I radicali attuano fenomeni proattivi sono:
  • Di natura endogena, derivanti da fenomeni interni all'organismo.
  • Esogeni, provenienti ad esempio da fumo smog.
• L'ATP è un componente reattivo nei mitocondri che produce enzimi nella catena respiratoria.
• L'1%-2% della composizione cellulare è convertito A ROS con perdita di catena mitocondriale che genera danni.
• Ci sono almeno due punti di rilevamento nella catena mitocondriale che provengono dai gruppi flavinici del complesso, del sito degli elettroni.
• Cellule infiammatorie come macrofagi e eosinfili sono produttori di ROS.
• La famiglia del citocromo è una super famiglia enzimatica, ossidante e rilasciante monossigenasi.
• Vi è una notevole produzione di elementi ossidanti causata dalla degradazione delle purine.
• La velocità di ossidazione è finemente regolata dalla natura delle particelle che compongono il meccanismo di reazione.
• Disturbo del normale assetto che se da un lato è dannoso diventa un "ossidante ", un agente di stimolo nella vita del corpo.
• L'intento poi è sempre quello di mantenere costante quanto in eccesso attraverso i processi di antiossidazione.

Antiossidanti e Danni

• II termine stress ossidativo sta ad indicare l'insieme di tutte le modificazioni che si vanno ad applicare a tessuti cellule.
• La velocità di ossidazione è finemente regolata dalla natura delle particelle che compongono il meccanismo di reazione.
• Il Glutatione è la proteina -SH più diffusa.
• Nell'acido ascorbico, la sua sostanza attiva agisce per eliminare i radicali liberi e rigenera la vitamina E.
• L'acido carbosilico è un ottimo agente esogeno e possiede una potente capacità verso lo stress ossidativo.
• L'acido carbonilico protegge le molecole e combatte le aggressioni come l'arterosclerosi.
• L’iperuricemia è una condizione asintomatica in cui i valori plasmatici di acido urico risultano superiori a 7 mg/dl.
• L'eccessivo assorbimento di alimenti ricchi di purina come cozze,sardine, acciughe, interiora, porta spesso a fenomeni come le artriti.
• I carotenoidi interrompono le catene di radicali perossili, e si trovano in frutta e verdure.
• Il licopene, in tal senso, è un buon agente antitumorale.
• La luteina previene la macula senile.
• I polifenoli sono ottimi agenti contro H2O,H2O2,O2e O3
• Gli alimenti ricchi di vitamina A, vitamina A B- carotene sono ottimi antiossidanti.
• I liti di natura secondaria svolgono principalmente un lavoro detossificante in tutti gli organismi e sono presenti negli alimenti.

Alimenti

• Il termine alimentazione designa la scelta, la manipolazione e il consumo di cibo.
• L'alimentazione è l'assunzione di alimenti che assicura la nutrizione (attività chimiche e fisiche che mantengono equilibrata e costante la composizione chimica dell'organismo).
• La ricostituzione delle perdite materiali ed energetiche che consentono la crescita o le modifiche dell'organismo materno e lo sviluppo del feto.
• Gli alimenti sono i prodotti che l’uomo utilizza per la sua alimentazione devono essere commestibili cotti o crudi, avere caratteristiche sensoriali ed essere privi di tossine.
• In base alle caratteristiche, si distinguono in plastica (ricchi di proteine), energetica (se ricchi di lipidi e glucidi) e regolatrice (se ricchi dei acqua, fibra, vitamine o sali).
• La classificazione più esaustiva suddivide gruppi alimentari in base al contenuto di nutrienti.
• In genere, si fa riferimento a cereali, frutta, latte, carne, grasso e olii.
• I non-nutrieti sono composti bioattivi non calorici che supportano il buon funzionamento dell'organismo.
• Gli agenti primari, e più comuni e diffusi, provengono dai fitosteroli. I secondari provengono dai polifenoli e dalle saponine.

Fitosteroli, Saporine, Acido Fitico, Anti-Nutrienti

• I fitosteroli sono associati a componenti provenienti da organismi vegetali e sono simili al colesterolo.
• Possono rivelarsi particolarmente adatti a soggetti con patologie cardiovascolari, con un'azione antinfiammatoria che riduce i rischi.
• Le saponine sono una combinazione chimica di unità zuccherine legate con legame glucosidico a una struttura organica tripertenoide.
• Sono molto attive nelle piante, con una efficacia di circa il 30%.
• Le saponine riducono attività enzimatica, contrastando ammasso di ammiografia e aiutano il colesterolo.
• L’acido fitico serve a combattere i radicali liberi.
• Alcune componenti estratte dai nutrienti tendono a deattivare minerali essenziali al 63% del corpo umano.
• Alcune fibre che arrivano dall’organismo aiutano a mantenere in salute.