Farmakologie a farmakokinetika

Obecná farmakologie

• Předmět obecné farmakologie se zabývá účinky léčiv na živé organismy.
• Zahrnuje základy farmakodynamiky a farmakokinetiky.
• Je to vědní disciplína.

Základní pojmy a definice

• Farmakologie: vědní disciplína zabývající se účinky léčiv na živý organismus, zahrnuje pharmacon (léčivo) a logos (věda)
• Léčivo je chemická látka známé struktury, která po podání člověku vykazuje biologický účinek.
• Farmakologie zahrnuje složení, strukturu a vlastnosti léčiv, včetně jejich zamýšlených i nežádoucích účinků.
• Souvisí úzce s toxikologií, biochemií, molekulární biologií a genetikou.
• Farmakoterapie: využití léčiv v léčbě onemocnění.

Základní pojmy a definice (obecná a speciální farmakologie)

• Farmakologie obecná: farmakokinetika a farmakodynamika, vývoj nových léků.
• Farmakologie speciální: jednotlivé orgánové systémy.

Farmakokinetika, farmakodynamika

• Farmakokinetika: popisuje, co se stane s léčivou látkou od vstupu do organismu až po její eliminaci.
• Zahrnuje časový průběh koncentrací léčiva v tělních tekutinách a tkáních, závislost na dávkování.
• Farmakodynamika: vědní obor studující účinky léčiv na organismus.
• "Jak léčivo působí na organismus?" - zjišťování mechanismů účinku.
• Součástí je kvantitativní hodnocení nástupu, intenzity, a trvání účinku, dle dávkování a cesty podání léčiva.

Léčivá látka a léčivý přípravek

• Léčivá látka: látka přírodního či syntetického původu, určená k podání do organismu za účelem léčby či prevence nemoci, nebo k diagnostice.
• Léčivý přípravek: výsledek farmaceutického postupu, zpracování jedné či více léčivých látek do lékové formy pro označení.
• Zahrnuje pomocné látky a je řádně označeno.
• Léčivý přípravek je určen k podání lidem i zvířatům.

Názvy léčiv

• Generické názvy (INN) - mezinárodní, používané ve všech lékopisech.
• Obchodní názvy - různé podle výrobců.

Léčivé přípravky

• Léčivé přípravky jsou výsledkem postupu farmaceutického magistralitu a HVLP (hromadně vyráběných léků).
• Zahrnuje užívání účinných látek a/nebo pomocné látky s optimálním sloučením pro podání.
• Existují různé lékové formy - tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky, masti, náplasti, kapky, čípky apod.

Uvolnění léčiva z lékové formy

• Léková forma je uzpůsobena cestě podání a ovlivňuje rychlost vstupu do organismu.
• I.v. aplikace - přímý vstup bez uvolňování.
• Náplasti, tablety, kapsle, drgy mají různou rychlost uvolňování. (GIT - slinivky, tlusté střevo, žaludek)

Absorpce

• Průnik léčiva ze místa podání do systémové krevní cirkulace.
• Rychlostní konstanta absorpce (K_a).
• Farmakokinetické faktory ovlivňující absorpci jsou chemické a fyzikální faktory léčiva, faktory formulace a organizmu (cesta aplikace, fyziologické faktory, lékové interakce, potrava a pH).
• Biologická dostupnost (F) - poměr množství vstřebaného léčiva v krvi oproti podané dávce.
• Ztráty (ztráty při resorpci, metabolismus enterocytů, first-pass efekt).

Distribuce

• Obousměrný transport léčiva mezi krevním řečištěm a orgány/tkáněmi.
• Rychlost distribuce a rozsah distribuce.
• Faktory ovlivňující distribuci jsou fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva (velikost, lipofilita, ionizace), vlastnosti biomembrán a perfuze tkání a orgánů.
• Distribuční objem (V_D).

Metabolismus

• Celý souhrn biochemických reakcí v organismu přeměňující endogenní a exogenní látky na metabolity.
• Biodegradace – první krok v eliminaci léčiva.
• Bioaktivace – léčiva neúčinná sama o sobě, v organizmu se aktivují (pro-drugs).
• Místa metabolismu jsou játra a GIT, v mnoha tkáních.
• First-pass efekt - metabolismus v játrech před distribucí.
• Presystémová eliminace - degradací léčiva před účinností.

Reakce I. a II. fáze

• Reakce I. fáze: oxidace a redukce, zvyšující polární skupiny (OH, SH, COOH).
• Reakce II. fáze: konjugace metabolitu s glukurononovou, sulfátovou, glutathionovou kys.
• Konjugace vede k vylučování z těla.

Cytochrom P450

• Velmi rozsáhlá rodina enzymových systémů, katalyzuje cca 75% všech biotransformací léků.
• Nachází se v jaterním endoplazmatickém retikulu.
• Vzniká hydroxylace, a metabolismus drogy.
• Faktory ovlivňují jeho aktivitu (lékové interakce).
• CYP3A4 a CYP2C9 - nejčastěji aktivované u léků.

Exkrece

• Neodvratný proces.
• Exkrece ledvinná - glomerulární filtrace a tubulární sekrece/reabsorbce.
• Exkrece jaterní - vylučování do žluči, následný přechod stolicí.
• Exkrece plícemi, potem, mateřským mlékem.

Eliminace

• Celkový proces vyloučení léčiv z organismu.
• Vyjadřuje se clearance, kinetikou prvního a nultého řádu.

Hlavní farmakokinetické parametry

• Biologická dostupnost (F) - procento léčiva, které dosáhlo krevního oběhu.
• Rychlostní konstanta absorpce (k_a) - rychlost absorpce léčiva.
• Distribuční objem (V_d) - objem tekutiny, nutný k dosažení nastavené koncentrace v organismu.
• Celková clearance (CL) - objem plazmy, který se očistí od léčiva za jednotkový čas.
• Biologický poločas eliminace (t_1/2) - doba pro pokles koncentrace léčiva na polovinu.

AUC - plocha pod křivkou (Area Under Curve)

• Celková plocha pod křivkou závisí na rychlosti absorpce a eliminace léčiva a výšku koncentrací při odečtech.
• Pro zjištění jaký účinek má lék a v jakém rozsahu.

Farmakodynamika

• Vědní obor studující účinky léčiv na organismus.
• Identifikace cílových struktur a vazby léčiva.
• Mechanismus účinku (hodnocení, jak lék cílí, a jakou odpověď vyvolá)
  • Nespecifické účinky.
  • Specifické účinky - reakce organizmu na podání léčiva a farmakologické účinky.

Druhy interakcí léčivo - receptor

• Agonismus (vazba na receptor vede k signálu a reakci)
• Antagonismus (vazbu léčiva na receptor je signál zablokován)
• Parciální agonismus (nabízejí částečný signál a reakci)
• Inverzní agonismus (léčiva inaktivují receptor)

Receptorové interakce

• Fyziologický antagonismus.
• Chemický/farmakologický/kinetický antagonismus.

Mechanizmy účinků léčiv

• Nespecifické (obecné fyzikální vlastnosti drogy, osmóza, pH, ...)
• Specifické (vazba na cílovou molekulární strukturu, receptory, enzymy, transporty proteiny, lokální anestetika, antiepileptika, ...)

Regulace receptorové odpovědi

• Receptorové heterogenita.
• Genové mutace (na receptory).

Selektivita účinku léčiv

• Odlišná zastoupení receptorů v různých orgánech a tkáních.
• Klíčový faktor pro výběr vhodného léčiva.

Snížení účinku léčiva v čase (tachyfylaxe, tolerance)

• Tachyfylaxe - rychlé snížení účinku při opakovaném podávání léčiva v krátkých intervalech.
• Tolerance - pomalé snižování účinků při opakovaném/kontinuálním podávání léků.
• Mechanizmy jsou farmakokinetické (desenzitizace - snížená absorpce, zrychlená eliminace) a farmakodynamické (snižování exprese receptoru, internalizace).

Zvýšení účinku léčiva v čase (hypersenzitivita, humorální kumulace, funkční kumulace).

• Hypersenzitivita - zvýšení citlivosti receptoru na opakované podávání léčiva.
• Humorální kumulace - zvýšená koncentrace léčiva v organizmu při opakovaném podávání.
• Funkční kumulace - nezměněná dávka léčiva, ale zvýšení účinku.