Farmacología del Flurouracilo y Capecitabina

Fármacos utilizados para tratar el cáncer colorrectal, tumores gastrointestinales avanzados o recurrentes, carcinoma metastásico de mama y tumores de cabeza y cuello en estadios III y IV.

Análogo del uracilo, un componente del ARN. Se convierte en un desoxinucleótido activo dentro de la célula.

Después de su conversión a desoxinucleótido activo, interfiere con la síntesis de ADN al bloquear la conversión del ácido desoxiuridílico a ácido timidílico.

Se distribuye rápidamente en la sangre y tejidos, incluyendo las neoplasias. Se elimina por vía renal y metabolismo hepático.

Se concentra en las células que proliferan más rápidamente y que metabolizan 5-FU con mayor velocidad, como las células tumorales.

El Fluorouracilo se convierte en dihidrofluorouracilo (FUH2) por las enzimas CYP2A6 y citosólicas

El FUH2 es el metabolito activo del 5-FU que interfiere con la síntesis de ARN y ADN, al bloquear la conversión de dUMP a dTMP.

El 5-FU se metaboliza en el hígado en metabolitos inactivos y se elimina por vía renal y respiratoria.

La concentración máxima de 5-FU en sangre se alcanza entre 1 y 3 horas después de la administración, y permanece activa hasta 6-16 horas.

La timidina fosforilasa, una enzima implicada en el metabolismo del 5-FU, está presente en tejidos normales y tumorales, pero sus niveles son más altos en el tejido tumoral.

Aproximadamente el 15% del 5-FU se excreta en la orina en las primeras 6 horas, y más del 90% en la primera hora.

El 5-FU se elimina principalmente por vía respiratoria (90%) y en menor medida por vía urinaria (15-20%).

El genotipo c.[1679T>G];[=], c.[2846A>T];[2846A>T] o un alelo de función disminuida, [2846A>T] indica un mayor riesgo de toxicidad farmacológica grave o mortal al usar medicamentos fluoropirimidínicos. Puede requerir reducción de dosis >50%.

Un individuo que porta dos alelos de función disminuida o dos alelos sin función del gen DPYD tiene un riesgo significativamente mayor de toxicidad grave o mortal con medicamentos fluoropirimidínicos.

Los pacientes con genotipo c.[1679T>G];[=], c.[2846A>T];[2846A>T] o un alelo de función disminuida, [2846A>T] pueden necesitar reducción de dosis >50% de los medicamentos fluoropirimidínicos.

Los individuos con un alelo sin función del gen DPYD, como [1905+1G>A], tienen un riesgo significativo de toxicidad grave o mortal con medicamentos fluoropirimidínicos. Con un control temprano de los niveles del fármaco, puede considerarse la administración de dosis muy reducidas de 5-fluorouracilo cuando no hay alternativas terapéuticas adecuadas.

El gen DPYD está involucrado en el metabolismo de los medicamentos fluoropirimidínicos. Las variaciones en este gen pueden aumentar el riesgo de efectos secundarios graves al usar estos medicamentos, como 5-fluorouracilo.

La deficiencia de DPD (dihidropirimidina deshidrogenasa) es un trastorno genético que afecta la capacidad del cuerpo para descomponer ciertos medicamentos quimioterápicos, como el fluorouracilo (5-FU). Si no se descompone correctamente, estos medicamentos pueden acumularse en el cuerpo provocando efectos secundarios graves.

Individuos con deficiencia DPD tienen un mayor riesgo de experimentar efectos secundarios graves al tomar medicamentos quimioterápicos como el fluorouracilo (5-FU), ya que el fármaco se acumula en el cuerpo y no se elimina correctamente.

Un individuo considerado "Metabólico Normal" no presenta mutaciones en el gen DPD, lo que significa que su cuerpo metaboliza correctamente los medicamentos quimioterápicos, como el fluorouracilo (5-FU).

Un individuo considerado "Metabólico Intermedio" presenta una actividad de DPD reducida, con una concentración leucocitaria entre el 30% y el 70% de la población normal. Estos individuos pueden tolerar una dosis de fluorouracilo (5-FU) menor a la habitual.

Individuos considerados "Metabólicos Lentos" presentan una deficiencia completa de la enzima DPD, por lo que deben evitar el uso de fluorouracilo (5-FU) debido al alto riesgo de toxicidad.

La medición de uracilo en sangre permite evaluar la capacidad del cuerpo para metabolizar fluorouracilo (5-FU). Concentraciones altas de uracilo indican una deficiencia DPD, ya que el cuerpo no puede descomponer el fármaco correctamente.

Según el genotipo y fenotipo del paciente, es crucial ajustar la dosis del fluorouracilo (5-FU) para evitar la toxicidad. Se recomienda una dosis reducida en individuos con deficiencias DPD.

La evaluación previa al tratamiento de la actividad de la enzima DPD permite determinar si el paciente presenta una deficiencia de la misma. Esto permite ajustar la dosis del fluorouracilo (5-FU) o considerar alternativas terapéuticas.

Existen distintas mutaciones genéticas que pueden causar una deficiencia DPD, la cual puede ser heterocigótica o homocigótica.

Las mutaciones DPD pueden variar en su tipo y ubicación, dando un rango de deficiencias DPD que pueden ir desde leves a severas.