Endotel Dokusu ve Fonksiyonları

Endotel Dokusu

• Endotel, vasküler düz kas ile damar lümeni arasında bulunur.
• Bazal membran üzerinde konumlanmış tek sıralı yassı epitel hücrelerinden oluşur.
• Vasküler tonusu ve hücre çoğalmasını düzenler.
• Trombosit ve lökositlerin damar duvarı ile etkileşimini düzenler.
• Tromboregülatör moleküller ve büyüme faktörleri sentezler.
• Fiziksel ve kimyasal uyarılara yanıt verebilir.

Endotel Hücre Kütlesi ve Geçirgenliği

• Erişkin bir insanda yaklaşık 1 kg ağırlığında ve 1-7m² yüzey alanına sahiptir.
• Seçici geçirgenlik özelliği gösterir.
• O₂, CO₂, glukoz gibi küçük moleküller difüzyon yoluyla geçebilir.

Endotel Dokusunun Fonksiyonları

• Vazoaktif maddelerin salgılanması ve modifikasyonu görevini üstlenir.
• Endotelden gevşetici faktör (EDRF), endotelin, angiotensin 1 ve 2 salgılanır.
• Vasküler düz kasın kasılması veya gevşemesinde aktif rol oynar.
• Hemostazı (koagülasyon, fibrinoliz) düzenler.
  • Trombomodulin, vWF ve TXA2 rol oynar.
• Bağışıklık sistemini etkiler.
  • IL-1, IL-6, IL-8 gibi interlökinler etkilidir.
• Metabolik olaylarda görev alır.
• Vasküler büyüme ve yeniden yapılanmada rol oynar.

Damar Endotelinin Özellikleri

• Kan akış mekaniğini düzenler.
• Koagülasyon ve lökosit adhezyonunu etkiler.
• Vasküler düz kas hücre büyümesini düzenler.
• Sıvı ve çözünmüş maddelerin transvasküler difüzyonunu engeller.
• Su ve küçük moleküllerin geçişine izin verir.

Endotelin KVS'deki Rolü

• Kalp-damar-kan üçlüsünün koordinasyon içinde çalışması endotelin yapısal bütünlüğüne bağlıdır.
• Dolaşım ve damar duvarı arasında bulunduğu için hücresel ve hormonal düzenleyicilerle etkileşim halindedir.

Endotel Yüzeyi ve Cevapları

• Endotel yüzeyindeki glikoproteinler ve GAG'lar yüzeyin negatif yüklü olmasına neden olur.
• Yüzeyinde çok sayıda reseptör bulunur.
• Kan akışı, oksijen basıncı ve reseptör aracılı uyarılar gibi faktörlere yanıt olarak vazoaktif maddeler üretir.

Damar Endotelinin Temel Fonksiyonları

• Vazoaktif maddelerin sentezi ve salgılanması.
• Koagülasyonun önlenmesi.
• Bağışıklığın düzenlenmesi.
• Enzimatik etkinlik göstermesi.
• Damar düz kas proliferasyonu.
• Damar düz kaslarının vazokonstrüktör etkilerden korunması.

Damar Tonusunun Sürdürülmesi

• Vazodilatasyon yapan maddeler: Nitrik oksit (NO), prostasiklin (PGI2), adenozin, endotel kaynaklı hiperpolarizan faktör.
• Vazokonstriksiyon yapan maddeler: TxA2, endotelin, anjiotensin II (AT II), trombosit aktifleyici faktör.

Nitrik Oksit (NO)

• Endotelden salgılanan en güçlü vazodilatör mediatördür.
• Yarı ömrü kısadır (3-4 saniye).
• Yaşam için hem esansiyel hem de toksiktir.
• Tek bir elektron içerir ve Fe⁺³ gibi tek elektron içeren bileşiklere bağlanır.
• Gaz halinde sitozol boyunca ve membranlardan hücre içine sızabilir.
• Süperoksit ile reaksiyona girerek peroksinitrit (oksidan) oluşturur.
• NTM özelliği bulunur; öğrenme ve hafıza üzerinde etkilidir.
• Enflamasyonu azaltır (VCAM-1, E-selektin ekspresyonunu azaltarak).
• Trombosit adezyon ve agregasyonunu azaltır (tromboz oluşumunu azaltır).
• Monosit ve makrofajların damar duvarına yapışmasını azaltır.
• Asimetrik dimetilarginin (ADMA) endojen NOS inhibitörüdür.

NOS (Nitrik Oksit Sentaz) İzoformları

• ADMA, L-arginin ile yarışarak NO üretimini azaltır, bu da oksidatif stresi ve inflamasyonu artırır.

Vazokonstriktör (VK) Mediatörler

• Endotelin en güçlü VK'dir.
  • Sadece ET-1 izoformu endotelden salınır.
  • ET-1, 21 amino asitten oluşur.
  • PreproET-1 (121 aa) sentezlenir ve parçalanmasıyla bigET-1 (39 aa) oluşur.
  • ET-1, endotel hücre membranındaki Endotelin converting enzim (ECE) tarafından oluşturulur.
  • Sentezi stres, hipoksi, trombin, anjiotensin II tarafından stimüle edilir.
  • ETA ve ETB reseptörlerine bağlanarak fosfolipaz C'yi aktive eder. IP3 aracılığıyla sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum salınımına neden olarak kontraksiyona yol açar.
• Anjiotensin II
• TxA2, VK'yı ve trombosit agregasyonunu artırır.
• Anjiotensin 2, fosfolipaz C aktivasyonu ile kalsiyum artışına neden olur.
  • Aldosteron sentezi ve ADH stimülasyonu ile kan basıncını artırır.

Endotel Disfonksiyonu

• Endotel bağımlı vazodilatasyondaki bozulmanın yanı sıra lökosit, trombosit ve diğer düzenleyici maddelerle endotel arasındaki ilişkinin bozulmasıdır.
• Ateroskleroz (ATS), kardiyomiyopati, hiperlipidemi, vaskülitler, homosisteinemi ve hipertansiyon gibi hastalıklar endotel disfonksiyonuna katkıda bulunabilir.
• NO üretiminin azalması endotel fonksiyon bozukluğunda önemli rol oynar.
• Vasküler düz kasların endotel bağımlı vazodilatörlere karşı cevabının azalması da etkilidir.
• Vazokonstriktörlere hassasiyetin artması ve endotelyuma bağlı vazokonstriktörlerin üretiminin artması da rol oynar.
• Kan akımının damarlara yaptığı mekanik kuvvet sonucu endotel hasarı oluşabilir.

Normal ve Zedelenmiş Endotel Farkları

• Normal endotel vazodilatasyona eğilimlidir, zedelenmiş endotel ise vazokonstriksiyona eğilimlidir.
• Normal endotelde trombosit ve lökosit adhezyonu azalmışken, zedelenmiş endotelde artmıştır.
• Normal endotelde düz kas hücre migrasyonu/proliferasyonu yokken, zedelenmiş endotelde artmıştır.
• Normal endotel LDL kolesterole karşı bariyer oluştururken, zedelenmiş endotelde lipid depolanması artmıştır.
• Normal endotelde lipoprotein lipaz aktivitesi bulunurken, zedelenmiş endotelde lipid klirensinde azalma görülür.

Ateroskleroz

• Spesifik hücresel ve moleküler yanıtların yer aldığı kronik inflamatuar bir hastalıktır.
• İltihaplanma, endotel hasarına yanıt olarak başlar.
• Endotel hasarı fonksiyonel bir hasardır.
• Okside LDL, eNOS ekspresyonunu engelleyerek endotelden türeyen NO üretimini inaktive eder.

Aterosklerozun Etyolojik Faktörleri

• Hipertansiyon
• Sigara
• Hiperkolesterolemi
• Sedanter yaşam
• İnsülin direnci
• Diabetes mellitus (DM)
• Yaş, genetik faktörler
• Homosistein, lipoprotein (a), CRP, fibrinojen yüksekliği
• Erkek cinsiyet
• Hipertrigliseridemi
• Kronik enfeksiyon hastalıkları, herpes virüsleri, CMV, RSV, C pnömonisi
• Oksidanlar

Ateroskeroz Evrelerinde Rol Alan Hücreler

• Makrofajlar, aterosklerozun tüm aşamalarında yer alır. Köpük hücre oluşumu, düz kas hücre göçünü artıran sitokin salınımı (TNFβ, IL-1, IL-6) ve matriks metalloproteinazların salınımı ile plak rüptürüne neden olurlar.
• T lenfositler, aterom plağında sayıca çok bulunurlar. İnterferon gama (IFγ) ve TNFβ salgılayarak düz kas hücre göçü ve proliferasyonunu artırırlar, kollajen sentezini inhibe ederek fibröz kapsülün dayanıklılığını azaltırlar.
• Damar düz kas hücreleri, damar tonusunun devamlılığını sağlarlar. Matriks metalloproteinazlar (MMP) damar duvarında incelmeye yol açar. Apoptoza uğrayan bu hücreler damar duvarının zayıflamasına ve anevrizma oluşumuna yol açar.

Aterosklerozda Yer Alan Mediatörler

• Proinflamatuar sitokinler (IL-1): Glikoprotein yapılı başlıca monosit, makrofaj, köpük hücre ve endotel hücreden salınır. Monosit ve adezyon molekülleri ekspresyonunu uyarır, düz kas proliferasyonu ve prokoagülan aktiviteyi artırır.
• Tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α): Monosit, makrofaj, az miktarda T lenfosit, endotel ve düz kas hücresinden salınır.
• Sekonder proinflamatuar sitokinler (IL-6): Endotel, düz kas hücresi, lenfosit ve makrofajlardan salınır, trombosit aktivasyonu ve prokoagülan etkiye neden olur.
• Kemokinler: Lenfosit göçünü, çoğalmasını ve aktivasyonunu düzenler.
• Adezyon molekülleri.
• Akut faz reaktanları: CRP, fibrinojen, serum amiloid-A.
• Myeloperoksidaz (MPO), aktivasyonu serbest oksijen radikalleri oluşumunu tetikleyerek inflamatuar yanıtı başlatır.
• Proteazlar; MMP ekstrasellüler matriksin yıkılımı ve yeniden şekillendirilmesinde yer alır. MMP-9 bazal membranu yıkarak plak içine monosit ve düz kas hücre göçüne izin verir.
• Proteaz activated reseptör
• Lipid associated fosfolipaz-A2
• CD-40 gland: Protrombotik etkili Pregnancy associated plasma protein-A (PAP-A):

Aterosklerozun Evreleri

• Başlıca üç evreye ayrılır: Başlangıç, ilerleme ve komplikasyon evreleri.
• Başlangıç evresi:
  • İlk değişiklik endotel fonksiyonunun bozulmasıdır.
  • NO azalmasına bağlı vazodilatasyon (VD) azalır.
  • Lökosit adezyonu artar.
  • Mononükleer lökositlerin intima tabakasına geçişiyle aterosklerozun ilk evresi başlar.
  • Lokal kemotaktik ve proliferatif moleküller monosit aktivasyonuna yol açar ve okside LDL (ox-LDL) tutulumu ile köpük hücreleri oluşur.
• İlerleme evresi:
  • Enflamasyon bu evrede de önemlidir.
  • İnflamatuar hücrelerden salınan büyüme faktörleri ve sitokinlerin etkisiyle intimaya düz kas hücre göçü olur.
  • Fibröz bir kapsül oluşur.
  • Aterosklerotik plak oluşumu ile sonuçlanır.
• Komplikasyon evresi:
  • Fibröz bir kapsülün yırtılması ile oluşur.
  • Trombüs oluşumu görülür.

Oksitlenmiş LDL (ox-LDL)

• LDL'nin oksidasyonu endotel hücreleri ve lökositler tarafından üretilen reaktif oksijen türleri (ROS) ile subendotelyal alanda gerçekleşir.
• Makrofajlar tarafından salınan lipoksijenazlar, MPO ve NADPH oksidazlar, LDL'deki yağ asitlerini ve fosfolipidleri oksidasyona duyarlı hale getirir.
• Ortamda bulunan reaktif oksijen türleri (O2, H2O2, OH·) etkisiyle arterlerde biriken LDL kümeleri hızla okside olur.
• ox-LDL, proinflamatuar genlerin ekspresyonunu artırarak damar duvarına monosit girişine ve vasküler endotel hücrelerine toksik etkiye neden olur.
• Hücre içine alınmasını sağlayan üç tip reseptör bulunur: SR-A1, SR-B1 (scavenger receptor class A-B), LOX-1 (lectin-like oxidized LDL receptor 1), Apo-B 100/Apo E.
• Çöpçü reseptörler yoluyla hücre içine alınan ox-LDL sonucu oluşan köpük hücreler, aterojenez sürecinde aktif rol oynar.

Klinik Önemi Olan Moleküler Biyobelirteçler

• Endotel hasar belirteçleri: PA, PAI, vWF, fibronektin, prostasiklin, protein-C, antitrombin III, heparan sülfat, laminin, trombospondin.
• Plak instabilite belirteçleri: CD40 ligand, MPO, PAP-A, IL-18, MCP-1.

Homosistein

• Metiyoninin metaboliti olan sülfür içeren bir aminoasittir.
• Koroner arter hastalığı (KAH) ile hiperhomosisteinemi arasında güçlü bir ilişki vardır.
• Homosistein düzeylerinin yüksekliği, oksidatif hasar, enflamasyon ve endotel disfonksiyonunu tetikleyen bağımsız bir aterosklerotik risk faktörü olarak kabul edilir.