Desenvolvimento de Membros em Embriologia

A fertilização é o processo de formação de um zigoto diploide a partir da fusão de dois gâmetas haploides, o espermatozóide e o óvulo.

A gametogénese é o processo de formação dos gâmetas (espermatozóides e óvulos). Acontece através de uma série de divisões celulares e processos de diferenciação, tornando as células germinativas primordiais em gâmetas maduros.

O oógónio é a primeira estrutura celular na formação do óvulo, originada das células germinativas primordiais (PGCs). Ele se multiplica inúmeras vezes por mitose, formando o oócito primário, que inicia a meiose.

O oócito primário é uma célula que se forma a partir da multiplicação do oógónio. Ele entra na meiose na fase de prófase I, porém, o processo é interrompido até a puberdade.

Na puberdade, o oócito primário retoma a meiose. Cerca de 6 meses a 1 ano antes da ovulação, a primeira divisão meiótica é completada, resultando em duas células: o oócito secundário e o corpo polar.

A segunda divisão meiótica do oócito secundário só é completada após a fertilização pelo espermatozóide, dando origem ao óvulo maduro.

A gametogénese humana é particular pois as mulheres nascem com cerca de 7 milhões de células germinativas. Este número diminui rapidamente, restando cerca de 300 mil células no início da puberdade.

A fase inicial do desenvolvimento do membro, caracterizada por uma massa uniforme de tecido que cresce da região proximal para distal.

O gene FGF8 é essencial para o crescimento distal do membro, promovendo a proliferação celular nas regiões mais distais do botão do membro.

A 4ª semana de desenvolvimento embrionário corresponde à 6ª semana de gestação, momento em que o botão do membro se torna visível.

Os diferentes tipos de células que formam o membro migram para dentro do botão do membro à medida que ele se desenvolve. Células do somito formam os músculos, células da crista neural formam a inervação e os melanócitos.

Os dígitos (dedos) ficam totalmente formados na 8ª semana de desenvolvimento embrionário, equivalente à 10ª semana de gestação.

Genes que controlam o desenvolvimento dos segmentos e definem a identidade de cada um deles no corpo. São expressos em todos os animais segmentados e regulam a formação de cada parte do corpo, como os membros e a cabeça.

A expressão dos genes HOX ocorre em uma sequência específica, da região 3' para 5' do genoma, com os genes mais anteriores sendo ativados primeiro.

O processo de regulação da expressão dos genes HOX, que inclui a repressão inicial mediada pela metilação da histona H3K27me3 e a ativação subsequente pela metilação da histona H3K4me3.

O complexo Policomb é uma proteína que reprime a expressão dos genes HOX por meio da metilação da histona H3K27me3, que inibe a transcrição.

O Tritorax é uma proteína que ativa a expressão dos genes HOX por meio da metilação da histona H3K4me3, que facilita a transcrição.

A padronização antero-posterior (A-P) do sistema nervoso central (SNC), que estabelece o eixo cabeça-cauda, é regulada pela expressão de genes HOX e pela ação de sinais moleculares como o ácido retinoico (RA), FGF e Wnt.

A padronização dorso-ventral (D-V) do SNC, que define a parte superior (dorsal) e inferior (ventral), é estabelecida por outros genes e sinais moleculares, como a expressão de proteínas de sinalização BMP.

O ácido retinoico (RA) é um importante fator de crescimento que influencia a expressão dos genes HOX e define padrões antero-posteriores no corpo.

FGF, ou fator de crescimento de fibroblastos, é uma proteína que também influencia a expressão dos genes HOX e a padronização antero-posterior do SNC e de outras estruturas.

Wnt é uma proteína que participa na formação de padrões no organismo, incluindo a padronização antero-posterior e dorso-ventral do SNC, influindo nos genes HOX e outros processos de desenvolvimento.

Uma área em desenvolvimento no membro, contendo células em divisão constante e em constante mudança de identidade.

Um modelo que sugere que as células da Zona de Progresso (PZ) mudam de identidade ao longo do tempo, controlando o desenvolvimento do membro.

Um gene que controla o desenvolvimento do membro e oscila com uma periodicidade de 6 horas na Zona de Progresso (PZ).

Um modelo que integra a ação do RA e do FGF no desenvolvimento do membro, explicando a formação das estruturas.

Defeito de desenvolvimento que resulta na falta de crescimento total do membro, mas com formação parcial das estruturas distais.

Um defeito de desenvolvimento do membro causado pela Talidomida, que se acredita estar relacionado ao modelo da Zona de Progresso.

A capacidade das células da Zona de Progresso (PZ) controlarem o tempo de desenvolvimento mesmo quando o crescimento do membro é afetado.

A perda do Lmx1b, um fator crucial para a dorsalização do membro, resulta na ventralização do membro.

O gene Engrailed-1 (En1), expresso na ectoderme ventral, inibe a expressão de Wnt7a na face ventral, resultando na perda de estruturas ventrais se ausente.

O BMP induz a expressão de En1, um fator que influencia a formação das estruturas ventrais do membro.

O FGF mantém a expressão de Shh, essencial para o crescimento do membro, através de um circuito feedback positivo.

O Grem1, ativado por Shh, inibe um inibidor de FGF, garantindo a produção contínua de FGF e Shh.

Altas concentrações de FGF inibem Grem1, levando à diminuição da produção de FGF e Shh, e consequentemente à perda da AER e ZPA, parando o crescimento do membro.

A perda de FGF8 e a ativação do RA pela apoptose de células interdigitais são cruciais para a separação dos dedos.

TGFβ, presente na ponta dos dedos, induz expressões de SOX9, levando à diferenciação em cartilagem, e CYP26, degradando RA, preservando a AER por mais tempo.

A colinearidade espacial refere-se à correspondência entre a posição dos genes HOX nos cromossomas e a região do corpo onde eles são expressos. Genes HOX localizados mais à esquerda no cromossoma são expressos na região anterior (cabeça) do corpo, enquanto genes mais à direita são expressos na região posterior (cauda).

A colinearidade temporal dos genes HOX descreve a ordem de ativação dos genes ao longo do desenvolvimento embrionário. Genes HOX localizados mais à esquerda no cromossoma são ativados primeiro, enquanto genes mais à direita são ativados mais tarde durante o desenvolvimento.

Cada vértebra possui uma combinação específica de genes HOX expressos, o que confere sua identidade e diferenciação. Essa assinatura genética define a função da vértebra, como a presença ou ausência de costelas.

O gene HOX a10 é essencial para o desenvolvimento das vértebras lombares, incluindo a ausência de costelas. A sua expressão define o desenvolvimento do corpo e, por exemplo, impede o crescimento de costelas nas vértebras lombares.

Modificações epigenéticas, como a descondensação da cromatina, desempenham um papel crucial na regulação temporal dos genes HOX. Essas modificações permitem a expressão dos genes HOX em uma sequência específica ao longo do desenvolvimento embrionário.

O controle preciso da ativação temporal dos genes HOX é fundamental para o desenvolvimento adequado do eixo do corpo. A ordem de ativação dos genes HOX determina a identidade das vértebras e seus padrões de desenvolvimento.

As modificações epigenéticas, como a descondensação da cromatina, são um mecanismo fundamental na regulação da expressão dos genes HOX, influenciando o desenvolvimento embrionário e a formação de diferentes estruturas.