H26 moeilijk

Dementie

• Dementie is een klinisch syndroom dat zich kenmerkt door cognitieve stoornissen in verschillende gebieden, waaronder het geheugen, die het dagelijks functioneren belemmeren.
• Belangrijkste oorzaken zijn neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, dementie met Lewy-lichaampjes en frontotemporale dementie.
• Vasculaire dementie, veroorzaakt door vasculaire schade aan hersenen, is een andere veelvoorkomende oorzaak.
• Reversibele oorzaken moeten worden uitgesloten, zoals infecties, intoxicaties, intracraniële tumoren en subdurale hematomen.
• Prevalentie van dementie neemt toe na 70 jaar.
• Zeldzame, erfelijke aandoeningen die tot dementie leiden, kunnen voor het 65e jaar optreden.
• Meeste aandoeningen beginnen geleidelijk, voorafgegaan door lichte cognitieve stoornissen.
• Oorzaken zijn onderverdeeld in neurodegeneratieve (zoals Alzheimer) en niet-neurodegeneratieve aandoeningen (zoals vasculaire dementie).
• Sommige patiënten passen in beide categorieën; oorzaak is vaak multifactorieel.
• Klinisch onderscheid tussen corticale en subcorticale dementie is gebruikelijk.
• Corticale dementie kenmerkt zich door geheugen-, taal-, praxis- en visuoconstructiestoornissen.
• Subcorticale dementie kenmerkt zich door mentale traagheid en apathie, vaak met loopstoornissen en soms parkinsonisme.

Dementiesyndroom

• Cognitieve stoornissen in meerdere domeinen.
• Vaak gecombineerd met gedrags- en persoonlijkheidsveranderingen.
• Symptomen beperken dagelijks leven.
• Bewustzijn is normaal, anders is het een delier.

Ziekte van Alzheimer

• De ziekte van Alzheimer (ZvA) is de meest voorkomende vorm van dementie.
• Het is een neurodegeneratieve ziekte waarvan het voorkomen met de leeftijd toeneemt.
• Op 65-jarige leeftijd is ongeveer 1 % aangedaan, op 85-jarige leeftijd meer dan 20 %.

Klinische Verschijnselen bij Alzheimer

• Begint geleidelijk; heteroanamnese is essentieel.
• Geheugenstoornissen zijn de eerste verschijnselen.
• Anterograde episodische geheugen is eerst gestoord, later retrograde en semantische geheugen.
• Andere hogere cerebrale functies, zoals taal, praxis en ruimtelijk inzicht, kunnen in het beloop aangetast raken.
• Woordvindstoornissen, taalbegripstoornissen en afasie kunnen optreden.
• Ruimtelijk inzichtstoornissen leiden tot verdwalen.
• Patiënten kunnen vertrouwde gezichten niet meer herkennen (prosopagnosie).
• Apraxie ontstaat later.
• Bijkomende symptomen zijn onzekerheid, somberheid en apathie.
• Gedragsproblemen ontstaan bij het vorderen van de ziekte.
• Paranoïde wanen, zoals diefstalwaan, komen voor.
• Communicatie wordt moeilijker door afasie.
• Myoklonieën en epilepsie kunnen in een later stadium optreden (10-20%).
• Hypokinetisch-rigide verschijnselen en grijp- en zuigreflex in late stadia.
• Leidt tot ernstige regressie en afhankelijkheid.
• Eindstadium: bewegingloos, mutistisch, incontinent, reflexmatig opgetrokken benen.
• Overlijden door complicaties van immobiliteit en bedlegerigheid of intercurrente ziekten.
• Gemiddelde ziekteduur is acht jaar, afhankelijk van debuutleeftijd.
• Jongere debuutleeftijd: kortere ziekteduur.
• Acute verslechteringen kunnen optreden door een delier bij infecties, intoxicaties of ziekenhuisopnamen.

Aanvullend onderzoek bij Alzheimers

• Klinische diagnose op basis van anamnese, heteroanamnese, cognitief onderzoek en neurologisch onderzoek. Kloktekening kost weinig tijd en is vaak vroeg gestoord.
• Neuropsychologisch onderzoek bij twijfel over aard en ernst cognitieve stoornissen.
• CT of MRI is niet noodzakelijk bij duidelijk klinisch beeld, maar wel bij patiënten jonger dan 65 jaar.
• MRI sluit andere aandoeningen uit en toont atrofie van cortex en hippocampus.
• Mensen zonder cognitieve stoornissen kunnen forse cerebrale atrofie hebben en andersom.
• EEG, nucleaire scans en liquoronderzoek zijn niet routinematig.

Bloedonderzoek bij Alzheimers

• Hb, Ht, MCV, BSE, glucose, TSH en creatinine worden bepaald om behandelbare oorzaken uit te sluiten.
• Syfilisserologie bij risicogroepen.
• Neuropsychologisch onderzoek ondersteunt vaststellen cognitieve stoornissen.
• Geeft soms een bijdrage aan differentiële diagnose.
• MRI of CT sluit behandelbare oorzaken als tumor of hydrocefalus uit.
• MRI kan ernst corticale atrofie en vasculaire afwijkingen beoordelen.
• Klinisch-radiologische correlatie is echter beperkt.
• SPECT en PET kunnen gebieden met focaal hypometabolisme zien, zoals bij FTD.
• Diagnostische waarde voor differentiële diagnose is onzeker.
• Liquor: cellen, eiwit en glucose bij verdenking op infectie, paraneoplastisch syndroom of auto-immuunthyreoïditis.
• Specifieke bepalingen zoals 14-3-3-eiwit bij verdenking op CJD.
• Bepaling amyloïd en tau in liquor is mogelijk, maar niet routinematig.
• EEG is van beperkte diagnostische waarde, maar kan behulpzaam zijn bij CJD, metabole encefalopathie en epilepsie.

Pathogenese en etiologie van Alzheimers

• Neuropathologisch gekenmerkt door corticale atrofie, extracellulaire amyloïd-β deposities ('plaques') en intracellulaire kluwen van afwijkend tau-eiwit (‘tangles').
• Typische distributie: eerst afwijkingen in de mediotemporale kwab, die zich uitbreiden over de gehele cortex.
• Mensen met Alzheimer hebben vaak ook andere neuropathologische veranderingen, waaronder cerebrovasculaire afwijkingen en corticale Lewy-lichaampjes.
• Zeldzame familiaire vormen beginnen op jonge leeftijd waarin amyloïd-β een sleutelrol lijkt te spelen.
• Mutaties in APP-gen (chromosoom 21) en andere genen leiden tot afwijkende APP-verwerking en amyloïd-β neerslag.

Behandeling van de Ziekte van Alzheimer en andere Dementiesyndromen

• Zelden specifieke behandeling van onderliggende ziekte mogelijk.
• Meeste patiënten hebben echter een neurodegeneratieve ziekte waarvoor geen behandeling is die het ziekteproces beïnvloedt.

Medicamenteuze behandeling van Alzheimers

• Acetylcholinesteraseremmers (rivastigmine, galantamine) hebben een beperkt symptomatisch effect.
• Scores op neuropsychologische tests zijn iets beter dan bij placebo.
• Effecten zijn gering en klinische relevantie is beperkt.
• Bijwerkingen (GI-klachten) komen relatief vaak voor.
• Sommige patiënten met Lewy-lichaampjes en parkinsondementie kunnen aanzienlijk verbeteren, vooral stoornissen in aandacht, apathie en hallucinaties.
• NMDA-receptorantagonist memantine:zelfde geringe effectiviteit als acetylcholinesteraseremmers.
• Antipsychotica bij gedragsproblemen of hallucinaties bij elke onderliggende neurodegeneratieve ziekte.
• Atypisch antipsychoticum (clozapine) in zeer lage dosering bij Lewy-lichaampjes dementie.
• Klassieke antipsychotica (haloperidol) kan verslechteren.

Niet-medicamenteuze Behandeling van Alzheimers

• Effectief indien gecombineerd toegepast.
• Zorgen voor goede regelmaat en dagstructuur, speciale benadering.
• Aandacht voor mantelzorger is essentieel.
• Psycho-educatie, lotgenotencontact en dagopvang verminderen belasting mantelzorger.
• Betrekken van mantelzorger bij besluiten kan opname uitstellen.
• Paramedische behandelingen (ergotherapie) kunnen functioneren en belasting beïnvloeden.
• Er zijn geen bewezen interventies die dementie voorkomen.
• Observationeel onderzoek suggereert dat cardiovasculaire risicofactoren en beperkt sociaal leven de kans op dementie vergroten.
• Interventies gericht op deze factoren hebben (nog) geen effect aangetoond.

Vasculaire Dementie

• Vasculaire hersenschade is de belangrijkste niet-neurodegeneratieve oorzaak van dementie.
• Term vasculaire dementie is een overkoepelende term voor cognitieve stoornissen t.g.v. cerebrovasculaire schade.
• Lichtste vorm: vasculaire cognitieve beperkingen (lichte cognitieve stoornissen door wittestofschade of herseninfarcten, zonder hinder in dagelijks leven).
• Vasculaire dementie: cognitieve stoornissen na meerdere herseninfarcten of bloedingen die tot hinder in dagelijks leven leiden.
• Direct sprake van dementie: uitgebreide cognitieve stoornissen na één beroerte.
• Hangt samen locatie beroerte (bijvoorbeeld thalamus of a. cerebri posterior).

Klinische Verschijnselen Vasculaire Dementie

• Symptomen kunnen acuut en stapsgewijs ontstaan, gerelateerd aan beroerte.
• Praktijk: stapsgewijze achteruitgang vaak niet zo duidelijk; eerder langzaam progressief met acute verslechtering.
• Geheugenstoornissen staan minder op de voorgrond.
• Subcorticale verschijnselen: traagheid, uitvoerende functiestoornissen en apathie.
• Afhankelijk van locatie beroertes: ook corticale stoornissen mogelijk.
• Neurologisch onderzoek: focale afwijkingen passend bij beroertes en hypokinetisch-rigide syndroom/vasculair parkinsonisme.

Aanvullend Onderzoek Vasculaire Dementie

• Beeldvormend onderzoek (MRI heeft de voorkeur) is vereist om de diagnose te stellen. MRI vooral voor beooordeling van wittestofafwijkingen.
• Neuropsychologisch onderzoek bij twijfel over aard en ernst cognitieve stoornissen.
• Er is geen plaats voor EEG, nucleair onderzoek of liquoronderzoek.

Pathogenese Vasculaire Dementie

• Hypertensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie en roken verhogen de kans op beroerte en vasculaire dementie.
• Dementie bij 10-20% een jaar na beroerte.
• Soms geen duidelijke relatie met beroerte.
• Stoornissen ontstaan geleidelijker en vaak sprake van multipele lacunaire infarcten of uitgebreide wittestofafwijkingen.
• Microvasculaire schade (small vessel disease) sterk geassocieerd met lang bestaande hypertensie.

Behandeling Vasculaire Dementie

• Geen directe behandeling voor vasculaire dementie.
• Optimaliseren behandeling risicofactoren voor beroerte lijkt aangewezen, geen wetenschappelijk bewijs.
• Aanwijzingen dat acetylcholinesteraseremmers ook bij vasculaire dementie gering symptomatisch effect hebben.
• Niet-medicamenteuze en meer ondersteunende behandelingen zijn hetzelfde als bij de ziekte van Alzheimer.
• Er is geen bewijs dat het starten van een trombocytenaggregatieremmer progressie van de dementie afremt of voorkomt.

Dementie met Lewy-lichaampjes

• Minder vaak voorkomende oorzaak corticale dementie.
• Vertoont overeenkomsten met de ziekte van Parkinson.

Klinische Verschijnselen Dementie met Lewy-lichaampjes

• Net als Alzheimer beginnen de symptomen geleidelijk.
• Stoornissen in uitvoerende functies en ruimtelijk inzicht staan op de voorgrond.
• Fluctuaties in cognitieve stoornissen zijn kenmerkend binnen een dag/dagen. Visuele hallucinaties en delirante episoden treden vroeg op.
• Onrustig slapen ten gevolge van een REM-slaapstoornis komt voor.
• Parkinsonisme is kernsymptoom.
• Cognitieve stoornissen ontstaan binnen één jaar na start hypokinetisch-rigide syndroom of zijn debuutsymptoom. Cognitieve stoornissen komen ook (vaak) voor in het beloop van de ziekte van Parkinson.
• Symptomen lijken erg op symptomen bij dementie met Lewy-lichaampjes.
• Aandoeningen zijn waarschijnlijk onderdeel van één ziektespectrum.

Aanvullend onderzoek dementie met Lewy-lichaampjes

• Klinische diagnose.
• Neuropsychologisch onderzoek: vaak vroeg stoornissen in ruimtelijk inzicht en uitvoerende functies.
• SPECT: integriteit dopaminerge systeem kan vastgesteld worden.
• Radioactieve stof bindt aan dopaminetransporter, binding sterk afgenomen bij patiënten met Lewy-lichaampjes.
• Niet als routine, maar behulpzaam bij twijfel over diagnose.
• Er is geen plaats voor routinematige EEG-/liquoronderzoek.

Pathogenese Dementie met Lewy-lichaampjes

• Bij postmortaal onderzoek: eosinofiele neuronale insluitlichaampjes (Lewy-lichaampjes) die eiwit α-synucleïne bevatten.
• In substantia nigra (zoals bij Parkinson) en diffuus in cerebrale cortex gevonden.
• Klinische beeld hangt af van distributie Lewy-lichaampjes.
• Corticaal begin: cognitieve stoornissen op voorgrond (dementie met Lewy-lichaampjes).
• Begin in hersenstam, spreiding cortex: ziekte van Parkinson.
• Afwijkingen, zeker bij debuut op hogere leeftijd, vaak gecombineerd met neurofibrillaire degeneratie en seniele plaques zoals bij Alzheimer.

Behandeling Dementie met Lewy-lichaampjes

• Cognitieve stoornissen en hypokinetisch-rigide syndroom vragen verschillende aanpak. Acetylcholinesteraseremmer effectief voor cognitieve stoornissen, met name hallucinaties en delirante episoden .
• Hypokinetisch-rigide syndroom reageert matig op levodopa; sommige symptomen, zoals hallucinaties, kunnen toenemen.
• Klassieke antipsychotica (haloperidol) kunnen leiden tot ernstige extrapiramidale verschijnselen en ernstig delier (‘neuroleptica-overgevoeligheid').
• Staken: langzaam en meestal slechts gedeeltelijk herstel.
• Middelen vermijden en atypisch antipsychoticum in lage dosering (clozapine) voorschrijven.

Frontotemporale Dementie

• Relatief zeldzame vorm van dementie, debuteert op jongere leeftijd (50-70 jaar).
• Drie subtypen: gedragsvariant, primair progressieve afasie en semantische dementie.
• Gedragsvariant komt het meest voor.
• Gedragsvariant: vroege en prominente gedrags- en persoonlijkheidsveranderingen.
• Weinig tot geen ziekte-inzicht; vaak al zelfverwaarlozing.
• Patiënten zijn ontremd of vertonen apathisch gedrag.
• Ontstaat vaak antisociaal gedrag en emotionele labiliteit.
• Gebruiken voorwerpen zonder nadenken(utilisatiegedrag).
• Tafelmanieren verslechteren; voorkeur voor één type voedsel.
• Dwangmatigheid en echolalie komen veel voor.
• Incontinentie en loopstoornissen komen relatief veel voor, inclusief astasie en abasie.
• Uiteindelijk ernstige apathie met abulie.
• Snelle progressie; overlijden binnen vijf jaar.
• Soms ook amyotrofische lateraalsclerose: nog slechtere prognose.
• Andere twee varianten worden gekenmerkt door taalstoornissen.
• Primair progressieve afasie: niet-vloeiende afasie met initieel intact begrip. Patiënten zijn zich bewust van de taalstoornis en ervaren die als uiterst frustrerend.
• Later kunnen begripsstoornissen en gedragsproblemen optreden.
• Semantische dementie wordt pas laat herkend.
• Subtiele woordvindstoornissen zijn vaak eerste symptoom.
• Taalgebruik is vloeiend, correct, inhoudelijk leeg, circumlocutie.
• Begrijpen van betekenis van woorden verdwijnt, met name voor conceptuele categorieën (dieren). Patiënt is zich, zeker in het begin, goed bewust van zijn stoornis.
• Beloop bij primair progressieve afasie en semantische dementie is trager dan bij de gedragsvariant.

Aanvullend Onderzoek bij Frontotemporale dementie

• Neuropsychologisch onderzoek: duidelijke frontale functiestoornissen.
• Andere corticale functies (geheugen) relatief intact.
• CT of MRI: uitgesproken frontotemporale atrofie (zie fig. 26.2c en d).
• SPECT of PET: frontotemporaal hypometabolisme.
• Heteroanamnese belangrijkste instrument.
• Aanzienlijk percentage (40%) familiair; DNA-onderzoek bij wens van patiënt en familie.

Pathogenese Frontotemporale Dementie

• Neuropathologisch heterogeen, twee hoofdvormen.
• Abnormale deposities van eiwit tau.
• Inclusielichaampjes die het eiwit ubiquitine bevatten.
• Diverse genetische mutaties bekend; helft erfelijk bepaalde gevallen veroorzaakt door mutatie in MAPT-gen en progranuline-gen. Slechts mutatie bekend in van de overige 50 %.
• Verder is voor een klein deel een defedct bekend bij families.
• Mutatie in C9ORF-gen kan leiden tot de combinatie FTD-ALS.

Behandeling Frontotemporale Dementie

• Geen medicamenteuze behandeling.
• Gedragsproblemen zijn meestal moeilijk te behandelen.
• Niet medicamenteuze behandelingen hebben de voorkeur.
• Symptomatische behandeling met antipsychotica en benzodiazepinen soms noodzakelijk.

Ziekte van Creutzfeldt-Jakob

• Zeldzame aandoening (0,1 per 100.000 per jaar) die tot snel progressieve dementie leidt.
• Naast sporadische vorm is er de variant-CJD (vCJD), ook wel bekend als ‘gekkekoeienziekte' of BSE (boviene spongiforme encefalopathie).
• Iatrogene vorm (zeldzaam).
• Enkele erfelijke prionziekten bekend. Bespreken de ziekte ivm het bijzondere ziekte mechanisme.

Klinische Verschijnselen Ziekte van Creutzfeldt-Jakob

• Klinische beeld van de sporadische vorm wordt gekenmerkt door een snel progressieve corticale dementie
• Vroeg beginnen met verschijnselen zoals myoklonieën en/of focale beginnende klachten (visuele stoornissen, afasie).
• Motorsche stoornissen (piramidebaan/cerebellair/ hypokinetisch-rigide syndromen).
• Patiënten starten met ataxie (10%).
• Resteert akinetisch mutisme (bijna altijd).
• Sterfte (meeste patiënten binnen 6 maanden).
• Debuut in de twee 45-75 jaar, piek zevende decade.
• Variant-CJD (‘gekkekoeienziekte') (eerst beschreven in 1996, geassocieerd eten besmet vlees). Klinische presentatie (anders), jonger dan die bij CJD (gemiddelde leeftijd (ongeveer 30)), tieners en mensen boven de 70 (beschreven). Inclusief psychiatrische klachten waar depressie, angst, sociale terugtrekking. Daarnaast ook labiliteit, wanen en halluciraties.
• Na maanden ontstaan neurologische symptomen: ataxie, myoklonieën, chorea, cognitieve stoornissen en (uiteindelijk) akinetisch mutisme.
• Minder snel; mediane overleving van veertien maanden kan (soms).
• Iatrogene variant (incubatietijd enkele jaren, tot wel vijftien jaar), besmet weefsel (neurochirurgische ingerpen/corneatransplantatie, zeldzaam) is klinisch vergelijkbaar met de sporadische vorm.

Aanvullend Onderzoek bij Ziekte van Creutzfeldt-Jakob

• MRI kan afwijkend signaal vertonen basale kernen, de thalamus en de cerebrale cortex.
• Beginstadium: afwijkingen heel subtiel of nog niet zichtbaar.
• EEG: patroon met zogenoemde trifasische golven (zoals gezien bij metabole encefalopathie).
• Liquor: normaal celgetal/eiwit/glucose. neuronaal afbraakeiwit 14-3-3-eiwit (verhoogd; niet CJD-specifiek, wel verhoogd bij andere hersenziekten die tot snel neuronenverlies leiden (sensitiviteit en specificiteit: grote klinische verdenking).

Pathogenese Ziekte van Creutzfeldt-Jakob

• Wordt veroorzaakt door “Abnormaal eiwit’ (zie prionproteïne (PrP)).
• Erfelijke variant: Genetisch defect waardoor de iatrogene variant (zie besmet met dit eiwit) ontstaat.
• Variant (CJD): Er wordt aangenomen dat een zieke koe de oorzaak is.
• Sporadische vorm: Het ontstaat spontaan.
• De verklaring van de overdraagbaarheid van de ziekte betekende een belangrijke breuk met de tot zover heersende opvattingen over de overdraagbaarheid van ziekten.
• Prikkeldraden-organismen die voor overdraagbare ziekten verantwoordelijk zijn, beschikken over DNA of RNA, met behulp waarvan ze zich in de gastheer kunnen vermenigvuldigen: Agens is voor CJD overdraagt bleek echter geen nucleïnezuur te zijn , maar een eiwit
• PrP is een (variant van een) normaal eiwit wat voorkomt in het lichaam, functie (nog) onbekend (is).
• In normale conformatie heeft het zijn functie.
• CJD- ontstaat als het prion eiwit door conformatieverandering ondergaat.(“ vouwfout”).
• “ Het verkeerd gevouwen eiwit werkt als een mall en dwingt ander prioneiwitten om ook in conformatie te veranderen”. Ten slotte klonteren deze eiwitten (samen), leid tot celafbraal en vorming vacuolen in de (grijze) stof spongiforme encefalopathie’. Prionziekten: overdraagbaar. Daarom worden ze verdeeld in infectieziekten.

Behandeling En Erfelijke Prionziekten

• Geen specifieke behandeling voor CJD
• Er zijn families beschreven met een autosomaal dominant overervende variant van CJD
• Heeft zelden invloed.
• Ziekte van Gerstand-Straussier (wordt gekenmerkt door cerebellaire ataxie met dementie, maar het uit zich vaak als progressieve dementie)
• ‘Fatal familial insomnia'.
• Al deze aandoeningen (zijn) veroorzaakt door mutaties in proeneiwit-Genaandoeningen

Reversibele Dementie

• De overgrote meerderheid van de ziekten die dementie veroorzaken, is progressief en vrijwel onbehandelbaar.
• Een aantal aandoeningen (die) kunnen leiden tot cognitieve stoornissen en dementie, is echter wel behandelbaar.
• Deze zijn allemaal zeldzaam, maar herkenning is van groot belang vanwege de behandelmogelijkheden.
• De belangrijkste van deze aandoeningen worden op andere.

Deze les behandelt de verschillende oorzaken van dementie, waaronder genetische mutaties en de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Er wordt ingegaan op diagnostische methoden zoals hersenscans en liquoronderzoek, evenals behandelingsopties voor frontotemporale dementie.