Behandlung von Schizophrenie: F2 Schizophrener Formenkreis

Grundprinzipien der Behandlung von Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis

• Die Präsentation wurde von Dr. Torsten Seelig vom Zentrum für Forensisch-Psychiatrische Begutachtung (ZFPB) in Berlin gehalten.

ICD-10: F2 - Schizophrener Formenkreis

• F2 umfasst Schizophrenie (F20.X), schizotype Störung (F21), anhaltende wahnhafte Störung (F22.X) und akute vorübergehende psychotische Störung (F23.X).
• Weiterhin beinhaltet es schizoaffektive Störung (F25.X), sonstige nichtorganische psychotische Störungen (F28) und nicht näher bezeichnete nichtorganische Psychose (F29).

Psychose

• Exogene Psychosen sind organisch oder symptomatisch und durch (in-)direkte Hirnschädigung oder Erkrankung verursacht, wie Delir, Demenz, Halluzinose und Dämmerzustand.
• Endogene Psychosen sind körperlich (noch) nicht begründbar, wie schizophrene und affektive Psychosen.
• Im klinischen Alltag wird Psychose oft mit Schizophrenie gleichgesetzt.
• Moderne Klassifikationen unterteilen Psychosen in akute und chronische hirnorganische Psychosyndrome (ICD-10: F0) sowie Schizophrenie, schizotype und wahnhafte Störungen (ICD-10: F2) und affektive Störungen (ICD-10: F3).

Epidemiologie der Schizophrenie

• Die Inzidenz beträgt ca. 15 Ersterkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr.
• Die Lebenszeitprävalenz liegt bei ca. 1%, was bedeutet, dass bis zu 830.000 Bundesbürger im Leben an einer Schizophrenie erkranken.
• Der Beginn liegt meist zwischen dem 18. und dem 35. Lebensjahr (Häufigkeitsgipfel bei Männern zwischen 20 und 24 Jahren, bei Frauen zwischen 25 und 29 Jahren), durchschnittlich 5 Jahre nach dem Prodrom.
• Bei Frauen beginnt die Erkrankung später.
• Die Suizidalität liegt bei 10% der Patienten innerhalb der ersten 10 Jahre.
• Die Lebenserwartung ist im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um 15 Jahre verringert (Suizidalität, pulmonale und kardiovaskuläre Erkrankungen).
• Ca. 200.000 bis 300.000 Menschen in der BRD sind bereits in jungen Jahren erwerbsunfähig.

Verlauf und Prognose

• Die Vorphasen der Schizophrenie erstrecken sich vom ersten Zeichen der Erkrankung bis zur Erstaufnahme.
• Vor dem ersten positiven Symptom gibt es im Schnitt 5 Jahre eine Prodromalphase im Alter von 24.2 Jahren.
• Die Psychotische Vorphase dauert 1.1 Jahre, welche 2 Monate nach der Ersthospitalisation erreicht wird.

Schizophrenie: Diagnose gemäß ICD-10

• Für eine Diagnose müssen während eines Monats fast ständig oder länger mindestens ein eindeutiges Symptom, oder mindestens zwei Symptome vorliegen.
• Eindeutige Symptome sind: Gedankenlautwerden, -eingebung, -entzug, -ausbreitung, Kontrollwahn, Beeinflussungswahn, Gefühl des Gemachten bzgl. Körperbewegungen, Gedanken, Empfindungen, Wahnwahrnehmungen, Kommentierende und dialogische Stimmen, Anhaltender, kulturell unangemessener und völlig unrealistischer Wahn.
• Zwei Symptome sind: anhaltende Halluzinationen jeder Sinnesmodalität, Gedankenabreißen oder Einschiebungen in den Gedankenfluss, katatone Symptome (Stupor, psychomotorische Erregung, Haltungsstereotypien, Mutismus, wächserne Biegsamkeit, Sprachstereotypie), Minussymptome wie auffällige Apathie, Sprachverarmung, verflachte oder inadäquate Affekte.

Symptomdimensionen der Schizophrenie

• Positiv-/Plussymptome umfassen Wahrnehmungsstörungen, Wahnerleben und Ich-Störungen.
• Negativ-/Minussymptome beinhalten Affektverflachung, Antriebsmangel, Denkverarmung, Impulsverarmung, Stressintoleranz und kognitive Störungen.

Negativsymptome bei Schizophrenie

• Primäre Negativsymptome sind Folge der Erkrankung selbst.
• Sekundäre Negativsymptome sind Ausdruck anderer Ursachen, wie z.B. EMPS (motorische Einschränkungen), Positivsymptomatik oder Depressivität.

Subtypen der Schizophrenie: Einteilung nach dominierender Symptomatik

• Bei paranoider Schizophrenie stehen in 2/3 der Fälle Wahn und Halluzinationen im Vordergrund.
• Hebephrene Schizophrenie ist durch affektive Veränderung, Desorganisation und Denkstörung gekennzeichnet.
• Katatone Schizophrenie äußert sich primär durch psychomotorische Störungen.
• Undifferenzierte Schizophrenie zeigt kein charakteristisches Merkmal.
• Schizophrenes Residuum entwickelt ein chronisches Bild mit ausgeprägter Minussymptomatik nach mindestens einer akuten Episode.

Pathophysiologie der Schizophrenie: Dopaminhypothese

• Die Dopaminhypothese entstand in den 1960er/1970er Jahren.
• Chlorpromazin wirkt über die Blockierung der Signalübertragung dopaminerger Synapsen.
• Schizophrenie wird als Folge abnormer dopaminerger Aktivität betrachtet.

Dopamin und seine Funktion

• Dopamin ist ein neurobiologisches Substrat für Bedeutungserleben, attraktive oder aversive Besetzung von neutralen Reizen, Freude, sexuelle Lust und den Wunsch nach Anreizen.

Dopamin Neurotransmitterwege

• Es gibt vier Hauptbahnen: nigrostriatal (Bewegungskontrolle), mesolimbisch (Verhalten, Positivsymptome), mesokortikal (positive / negative Symptome, kognitive Effekte), und tuberoinfundibulär (Prolaktin Sekretion).

Entstehung Positiver Symptome

• Positive Symptome entstehen durch Überaktivität von Dopamin Neuronen im mesolimbischen Neurotransmittersystem.
• Zu den Symptomen gehören Wahn, Halluzination, desorganisierte Sprache, desorganisiertes Verhalten, katatone Symptome und Agitation.

Entstehung Negativer Symptome

• Negative Symptome entstehen durch mesokortikale Neurotransmitterwege, welche bestimmte kognitive Symptome und insbesondere negative Symptome hervorrufen entweder durch Dopaminmangel oder D2 Blockade.
• Zu den Symptomen gehören affektive Abstumpfung, emotionaler Rückzug, Passivität, Apathie, fehlende Spontaneität, stereotypes Denken, Sprachverarmung, Vermeidungsverhalten, Anhedonie, Aufmerksamkeitsstörungen und mangelnder Rapport.

Aktuelle Erkenntnisse zur Schizophrenie

• Schizophrenie ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit ähnlichem, aber vielgestaltigem klinischem Bild.
• Es gibt multifaktorielle Entstehungsbedingungen.
• Die Pathogenese ist noch unzureichend verstanden.

Weitere Aspekte der Pathophysiologie

• Veränderungen des glutamatergen Systems und der Interaktion mit dem dopaminergen System spielen eine Rolle.
• Interaktionsstörungen zwischen neuronalen Netzwerken sind beteiligt.
• Neuroinflammation könnte eine Rolle spielen.
• Insgesamt ist das Wissen um die Pathogenese noch gering.

Biologische Behandlungsmethoden: Historische Aspekte

• "Über die Einwirkung Fieberhafter Erkrankungen auf Psychosen, 1887" von Wagner-Jauregg.
• 1883 wurde eine Psychose unter Fieber (Erysipel) gebessert.
• 1887 wurde empfohlen, Psychosen durch künstliches Fieber zu heilen, induziert durch Tuberkulin oder Malaria (Tertianafieber).
• Hierdurch kam es nur zu Effekten auf exogene Psychosen.
• Im Jahr 1927 erhielt Wagner-Jauregg den Nobelpreis für seine Forschung zur Malaria-Therapie bei progressiver Paralyse.
• Die Heilung ist möglich – Startschuss für die Suche nach körperlichen Behandlungsmethoden für "funktionelle Psychosen".

Behandlungsmethoden zwischen 1900 - 1950

• Zu den Behandlungsmethoden gehören: Insulinkoma, EKT, Cardiazol-Behandlung, Lobotomie.
• Auch Bestrebungen der Sozialpsychiatrie, Tageskliniken, Ambulanzen und Psychoanalyse waren wichtig.
• Es gab zahlreiche experimentelle Ansätze inklusive hohe bis sehr hohe Dosen Koffein, in Öl suspendiertes Schwefel, typhoides Antitoxin (Prinzip Malariatherapie), und Terpentin in Bauchmuskel.

Henri Laborit (1949)

• Henri Laborit forschte zur Potenzierung von Narkotika mit dem Ziel, perioperativen Stress zu reduzieren.
• Er verwendete u.a. Phenothiazine (Rhône-Poulenc).
• Patienten waren postoperativ gleichgültig und gelassen.

Die Entdeckung der Neuroleptika

• 19. Januar 1952: Jacques L. erlebt einen Tobsuchtsanfall in Val-de-Grâce – RP4560 Injektion.
• Nach 2 Wochen mit RP4560 war er schließlich ruhig genug, um Bridge zu spielen.
• Jean Delay (Prof. Sorbonne) und Pierre Deniker wurden auf die Ergebnisse aufmerksam.
• Im März 1952 wurden erste Patienten mit RP4560 in Sainte-Anne-Anstalt behandelt.
• Laborit entdeckte die psychiatrische Wirkung von RP4560, wird aber nicht erwähnt.
• 1953 wurde Megaphen in Deutschland und Largactil in Europa zugelassen, sowie 1955 Thorazine in den USA.

Funktionsweise von Chlorpromazin

• Chlorpromazin blockiert Dopaminrezeptoren.

Biologische Behandlungsmethoden: Antipsychotische Psychopharmakotherapie

• Klassische Antipsychotika blockieren D-2 Rezeptoren und sind Dopaminantagonisten.
• Zu den klassischen Antipsychotika: Chlorpromazin (1954), Perphenazin (1957), Perazin (1958), Thioridazin, Levomepromazin, Chlorprothixen, Haloperidol (1959), Fluphenazin, Pipamperon (1961), Triperidol (1963), Benperidol, Flupentixol (1966), Fluphenazin Depot (1968), Flupentixol Depot (1970), Pimozid (1971), Sulpirid, Fluspirilen (1972).

Unerwünschte Wirkungen Klassischer Antipsychotika

• Die Blockade ist unselektiv, was zu unerwünschten Wirkungen führt.
• EPMS entstehen im Nigrostriatalen System.
• Veränderungen in Verhalten und Positiven Symptomen im Mesolimbischen System.
• Positive / Negative Symptome entstehen im Mesokortikalischen System.
• Hormonstörungen entstehen im Tuberoinfundibular System.
• sekundäres Negativsyndrom entsteht.

Weitere Details zu EPMS

• Heinz Lehmann erwähnte erstmalig EPMS.
• 1955 wurde der Name Neuroleptika durch Deniker geprägt.
• EPMS (extrapyramidalmotorische Symptome) sind häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen klassischer Antipsychotika.
• Selten/sehr selten sind EKG-Veränderungen, Herzrhythmusstörungen, Hormonstörungen und ihre Folgen, malignes neuroleptisches Syndrom, Gewichtszunahme, sekundäres Negativsyndrom.

Extrapiramidale Symptome (EPMS)

• Frühdyskinesien sind unwillkürliche, teils krampfartige Bewegungen, z.B. Zungenschlundkrämpfe, Blickkrämpfe, Dystonien.
• Die Behandlung erfolgt durch Absetzen/Umsetzen + Biperiden.
• Spätdyskinesien führen zu Bewegungsstörungen im Gesicht oder/und unwillkürliche Bewegungsabläufe der Extremitäten; Prognose: ungünstig.
• Behandlungsbegleitend können Parkinsonoid + Dystonien auftreten.

Neuroleptische Schwelle

• Die neuroleptische Schwelle nach Haase (1954) besagt, dass antipsychotische Wirkung nur bei gleichzeitig auftretenden EPMS gegeben ist.
• Die optimale Dosis ist erreicht, sobald sich minimale EPMS zeigen.
• Eine Überprüfung findet über Mikrographie statt.

Clozapin (1972)

• Clozapin war das erste atypische Antipsychotikum, welches eine antipsychotische Wirkung ohne EPMS hatte.
• Paul Janssen (Haloperidol-Erfinder) bezeichnete es als atypisches Antipsychotikum.
• 1972 wurde es als Leponex auf dem Markt eingeführt.
• Lepus (lat. für Hase) und ex(itus) (lat. für aus, Tod) - „Ha(a)se tot".

Clozapin: Dosierung, Pflege und Nebenwirkungen

• Die Testdosis beträgt 12,5 mg morgens.
• Die Dosis wird um höchstens 25mg täglich gesteigert.
• Die Erhaltungsdosis beträgt 100 – 400 mg/ Tag, die Maximaldosis 600 mg.
• Täglich Temperaturmessung, Puls und Blutdruck.
• Man soll einmal wöchentlich das Gewicht kontrollieren.
• Es soll auf grippeähnliche Symptome und Atemdepression in Kombination mit Benzodiazepinen geachtet werden.
• Zu den Nebenwirkungen gehören Agranulozytose (max. 6.-14. Behandlungswoche), Speichelfluß, Gewichtszunahme, Sedierung, Tachykardie, Schwindel, Fieber.
• Zugelassen als „Reserve-Neuroleptikum“ mit Wirksamkeitsvorteil gegenüber anderen Antipsychotika.

Atypische Antipsychotika

• Atypische Antipsychotika beinhaltet Zotepin (1990), Risperidon (1994), Olanzapin (1996), Amisulprid (1999), Quetiapin (2000), Ziprasidon (2002), Aripiprazol (2004), Asenapin (2010), Lurasidon (2014), Cariprazin (2017) und Brexpiprazol (2018).

Psychopharmakologische Therapieoptionen

• 1954 Dopamin-Rezeptorsystem Konventionelle orale Neuroleptika beinhaltet Chlorpromazin, Levomepromazin, Haloperidol, Benperidol undThioridazin.
• Konventionelle Depot-Neuroleptika beinhaltet Fluphenazin-Decanoat, Perphenazin-Enanthat, Haloperidol-Decanoat, Flupentixol-Decanoat, Zuclopenthixol-Decanoat.
• Dopamin-Serotonin-Rezeptorsystem beinhaltete moderne orale Antipsychotika wie Clozapin, Riperidon, Olanzapin, Amisulprid, Quetiapin, Ziprasidon und Aripirazol.
• Moderne Depot-Antipsychotika wie Risperidon Microspheres.

Erhoffte Eigenschaften von Atypika

• Wirksamkeit bei Negativsymptomatik
• gute antipsychotische Wirksamkeit
• keine/wenig EPMS
• Wirksamkeit bei Therapieresistenz.

Mechanismen der Atypischen Eigenschaften

• Starke 5-HT2a-Rezeptorblockade (nicht Amisulprid)
• vermehrte Dopaminausschüttung im nigrostrialen System
• mesolimbische Selektivität (v.a. Amisulprid)
• nur kurze Bindung am Dopaminrezeptor
• partieller Dopaminagonismus (Aripiprazol)
• anticholinerge Begleiteffekte (Perazin, Clozapin).

Vergleich Typika - Atypika

• Schwierig, da mehr EPMS bei Typika vorliegen, aber wenig Niedrigdosisstudien vorliegen (meiste Haloperidolstudien über empfohlenem Dosisbereich).
• Problem metabolischer Störungen bei Atypika.
• Atypika ist nicht besser, sondern anders als Typika.
• Atypika am ehesten solche, die unter therapeutischer Dosierung nur wenig EPMS verursachen, wodurch Klinischer Pragmatismus entsteht.

Gewichtszunahme durch Medikamente

• Placebo führt selten zu Gewichtszunahme von 0-0,5 kg.
• Aripiprazol, Ziprasidon, Lurasidon, Cariprazin, Brexpiprazol haben ein geringes Risiko.
• Fluphenazin, Asenapin, Haloperidol, Amisulprid erhöhen leicht das Risiko für Gewichtszunahme (0,5-1,5 kg in 2-3 Monaten).
• Risperidon, Paliperidon, Sertindol, Quetiapin erhöhen das Risiko deutlich (1,5-3,0 kg).
• Clozapin, Zotepin, Olanzapin, Thioridazin haben ein stark erhöhtes Risiko (3,0-3,5 kg).

Applikationsformen

• Es gibt orale und inhalative (Loxapin) Darreichungsformen.
• Intramuskuläre Applikationen sind als Akut- und Depotpräparat möglich.
• Zudem gibt es intravenöse Optionen.

Vor- und Nachteile der Depotmedikation

• Vorteile: konstanter Medikamentenspiegel, gute Kontrolle der Compliance, keine tägliche orale Medikamenteneinnahme.
• Nachteile: schlechte Steuerbarkeit, Injektion und mgl. Komplikationen, Abnahme von Autonomieerleben.

Nicht-biologische Behandlungsmethoden

• Psychotherapie, Psychoedukation, Krankheitsbewältigung, Stressmanagement, metakognitives Training.
• Soziales und emotionales Kompetenztraining.
• Bewegungstherapie/Sport und Ergotherapie.
• Sozialtherapie, Reintegration in Schule/Ausbildung/Beruf, Schaffung angemessener sozialer Rahmenbedingungen.

Stufen der Behandlung

• Prävention
• Akuttherapie
• Erhaltungstherapie und Stabilisierung
• Langzeitbehandlung und Rückfallprävention