Anemia di Fanconi e Aplasia Midollare

Aplasia Midollare

• L'aplasia midollare è una condizione caratterizzata dalla riduzione o assenza di tessuto emopoietico midollare, senza infiltrazione neoplastica o sostituzione da cellule leucemiche.
• Il meccanismo patogenetico comune è correlato al danno alle cellule staminali ematopoietiche.
• Il quadro clinico si presenta con insufficienza midollare, manifestata con pancitopenia (anemia, piastrinopenia con possibile sindrome emorragica, neutropenia con aumentato rischio infettivo).
• È importante una diagnosi differenziale con sindromi mieloproliferative o linfoproliferative con pancitopenia.

Morfologia

• La morfologia è studiata tramite mieloaspirato e biopsia osteomidollare.
• (Immagini di entrambi i metodi di osservazione sono presenti, ma non sono includbili in questo documento)

Inquadramento del Problema

• L'aplasia midollare è correlata ad altre malattie come agranulocitosi, aplasia delle cellule del sangue puro, grande linfociti granulari, anemia aplastica, mielodisplasia acuta, leucemia mieloide acuta e mielodisplasia ipocellulare.
• La relazione con queste malattie è mostrata in un diagramma.
• (Il diagramma è presente, ma non è includbile in questo documento)

Classificazione

• L'aplasia midollare può essere congenita o acquisita.
• La forma acquisita può essere idiopatica, con evidenza di danno immuno-mediato (cellulare T) e induzione di apoptosi nei precursori ematopoietici.
• Ci sono vari fattori causali, come mutazioni genetiche, radiazioni, processi infiammatori, cellule T auto-reattive.

Patogenesi

• La patogenesi si divide in quattro fasi rappresentate graficamente.
• (Le immagini sono presenti, ma non sono includbili in questo documento)
• La patogenesi è caratterizzata da un danno alle cellule staminali ematopoietiche (HSC), un'inibizione della proliferazione e/o la morte diretta, con conseguente perdita di cellule ematopoietiche mature e/o una diminuzione nell'asincronia nella divisione cellulare.

Patogenesi (continuazione)

• Indipendentemente dalla causa scatenante, si verifica un danno (distruzione) alle cellule staminali ematopoietiche.
• Di conseguenza, il numero di cellule CD34+ (cellule staminali ematopoietiche) è ridotto.
• La crescita in vitro dei progenitori mieloidi è severamente ridotta.
• Le cellule stromali e i fattori di crescita sono di solito normali.

Danno Immunomediato

• L'iperincrezione di TNF-α e IFN-γ da parte di linfociti T attivati e l'aumentata espressione dei loro recettori sulle cellule staminali ematopoietiche.
• Espansione policlonale di linfociti T con ulteriore produzione di citochine (risposta TH1), incremento dei recettori per Fas-ligando (aumenta l'apoptosi cellulare), attivazione di meccanismi effettori endocellulari interferone-mediati.

Evolutività Temporale

• L'aplasia può evolversi in una patologia clonale dell'emopoiesi.
• La coesistenza di patologie clonali emopoietiche (sindromi mielodisplastiche, emoglobinuria parossistica notturna) con presentazione ipo-aplastica può essere diagnosticata fin dall'inizio.
• Si crea un substrato biologico che favorisce la trasformazione clonale (vantaggio proliferativo cellulare, mutazioni aumentate; fragilità genomica delle cellule staminali).
• La risposta infiammatoria e immunitaria determinano la selezione di un clone che si diffonde sugli altri.

Anemia di Fanconi

• La forma più comune di aplasia congenita è l'anemia di Fanconi.
• È una patologia rara, trasmessa con modalità autosomica recessiva.
• È definita da una fragilità cromosomica aumentata dovuta a difetti nei meccanismi di riparazione del DNA.
• È dovuta a mutazioni nei geni coinvolti nella riparazione del DNA.
• La fisiopatologia è caratterizzata da una ridotta proliferazione dei precursori della granulo-monocitopoiesi e dell'eritropoiesi, con accumulo di cellule nella fase G2 del ciclo cellulare.

Anemia di Fanconi - Diagnosi

• Evidenzia la fragilità cromosomica mediante un studio citogenetico sui linfociti del sangue periferico esposti ad agenti clastogeni (es. diepossibutano, mitomicina).

Anemia di Fanconi - Clinica

• Alterazioni congenite negli organi (rene, scheletro, eccetera).
• Alterazioni ematologiche precoci e progressive.
• Predisposizione allo sviluppo di malattie neoplastiche (mielodisplastiche, leucemie acute, neoplasie solide).

Forme Acquisite: Eziologia

• Fattori causali per l'aplasia acquisita includono radiazioni ionizzanti, benzene, sostanze chimiche e medicinali.

Aplasia Midollare Severa - Definizione

• L'aplasia midollare è definita severa quando sono soddisfatti almeno due dei parametri: conta di neutrofili circolanti < 500/mmc, conta piastrinica < 20.000/mmc, reticolociti < 20.000/mmc (o corretta inferiore all'1%).
• È necessaria una cellularità midollare inferiore al 25%.

Aplasia Midollare Severa – Diagnosi

• L'identificazione dell'aplasia midollare severa richiede la diagnosi differenziale con altre malattie del midollo osseo (es. leucemie, MDS, tumori metastatici).
• Diagnosi con esame istologico del midollo osseo, studi citogenetici, esame delle cellule periferiche e di telomeri.
• Identificazione dei donatori compatibili per trapianto.

Aplasia Midollare Severa – Clinica

• L'esordio clinico può essere acuto (rapido) o cronico (progressivo).
• I sintomi acuti possono somigliare a quelli di alcune leucemie acute.
• I sintomi cronici includono astenia, febbre ricorrente e piccole manifestazioni emorragiche.

Terapia (1)

• Il trattamento dell'aplasia midollare si concentra sull'eliminazione della causa scatenante, sul supporto (es. trasfusioni, fattori di crescita), sulla terapia atta a ripristinare la mielopoiesi.
• L'aplasia midollare non severa può essere trattata con farmaci immunosoppressori, come la ciclosporina, steroidi e fattori di crescita.
• L'aplasia midollare severa richiede il trapianto di cellule staminali.

Terapia (2)

• Il trapianto di cellule staminali è la terapia di prima scelta per l'aplasia midollare severa, in particolare nei pazienti più giovani e con donatore familiare compatibile.
• La terapia immunosoppressiva è un'alternativa nel caso di assenza di donatore compatibile o nel paziente non trapiantabile.

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