Aplasia Midollare PDF

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” SCUOLA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA APLASIA MIDOLLARE Alessandro Broccoli DEFINIZIONE Per aplasia midollar...

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” SCUOLA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA APLASIA MIDOLLARE Alessandro Broccoli DEFINIZIONE Per aplasia midollare si intende una condizione caratterizzata dalla marcata riduzione, fino alla completa assenza, di tessuto emopoietico midollare, in assenza di infiltrazione neoplastica o sostituzione della normale emopoiesi da parte di cellule leucemiche. Il meccanismo patogenetico comune, indipendentemente dall’eziologia, è correlato ad un danno che si realizza a carico del comparto delle cellule staminali ematopoietiche. Il quadro clinico di presentazione è quello dell’insufficienza midollare, che si manifesta con pancitopenia: anemia, piastrinopenia con possibile sindrome emorragica, neutropenia con aumentato rischio infettivo. È importante stabilire un’adeguata diagnosi differenziale con le sindromi mieloproliferative o linfoproliferative con pancitopenia. MORFOLOGIA – Mieloaspirato MORFOLOGIA – Biopsia osteomidollare INQUADRAMENTO DEL PROBLEMA Young NS. Ann Intern Med, 2002; 136: 534-546 CLASSIFICAZIONE Forme congenite APLASIA MIDOLLARE Forme acquisite Forme idiopatiche (acquisite): evidenza di danno immuno-mediato (T- cellulare) con induzione apoptotica a carico dei precursori ematopoietici. Luzzatto L. Br J Haematol, 2018; 182: 758-776 PATOGENESI (1) Farmaci Radiazioni Immunità Citochine (flogosi) Epigenetica Controllo genico Luzzatto L. Br J Haematol, 2018; 182: 758-776 PATOGENESI (2) Indipendentemente dalla causa scatenante, nell’aplasia midollare si verifica un danno (distruzione) a carico delle cellule staminali emato- poietiche (progenitori e precursori commissionati). Di conseguenza, il numero di cellule CD34+ (cellule staminali ematopoietiche) è severamente ridotto. La crescita in vitro di progenitori mielopoietici è inoltre severamente ridotta. Le cellule stromali e i fattori di crescita sono per lo più normali. DANNO IMMUNOMEDIATO Iperincrezione di TNF-a e IFN-g da parte di linfociti T attivati ed aumentata espressione dei rispettivi recettori sulle cellule staminali ematopoietiche. Espansione policlonale (IL-2 mediata) di popolazioni linfoidi T, con ulteriore aumentata produzione di citochine (risposta Th1) ed incremento dei recettori per Fas-ligando (aumentata apoptosi cellulare). Attivazione di meccanismi effettori endocellulari interferone-mediati (IRF-1). Young NS. N Engl J Med, 1997; 336: 1365-1372 EVOLUTIVITÀ TEMPORALE È documentata la trasformazione di un’aplasia midollare in una patologia clonale dell’emopoiesi. La coesistenza di patologie clonali emopoietiche (sindromi mielodi- splastiche, emoglobinuria parossi- stica notturna) con presentazione ipo-aplastica può essere individuata fin dalla diagnosi. Creazione di un substrato biologico favorente la trasforma- zione clonale (vantaggio prolifera- tivo cellulare dettato da certe mutazioni; aumentata fragilità genomica delle cellule staminali). Flogosi + immunità: second hit che determina la selezione di un clone che ha il sopravvento sugli altri. Luzzatto L. Br J Haematol, 2018; 182: 758-776 FORME CONGENITE: ANEMIA DI FANCONI La più frequente forma costituzionale, pur essendo una patologia rara (1:22.000 neonati vivi), trasmessa con modalità autosomica recessiva. Eziopatogenesi: aumentata fragilità cromosomica secondaria ad un’alterazione dei meccanismi del riparo del DNA e ad un’aumentata suscettibilità al danno genotossico determinato dai radicali liberi dell’ossigeno. I geni coinvolti (FANC-A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N, O, P, Q) codificano per proteine coinvolte nel riconoscimento e nella riparazione dei danni del DNA e nel controllo dell’attività del TNF-a. Fisiopatologia: è documentata la ridotta proliferazione dei precursori della granulo-monocitopoiesi e dell’eritropoiesi per accumulo delle cellule ciclanti nella fase G2 del ciclo cellulare (ritardo di transizione G2 M per via dell’accumulo di danno genotossico, che la cellula tuttavia non riesce a riparare). ANEMIA DI FANCONI – Genetica Garaycoechea JI. Blood, 2014; 123: 26-34 ANEMIA DI FANCONI – Diagnosi Messa in evidenza della fragilità cromosomica mediante studio citogenetico sui linfociti del sangue periferico esposti ad agenti clastogenici (diepossibutano, mitomicina). ANEMIA DI FANCONI – Clinica (1) Alterazioni (congenite) a carico di organi e apparati: – ipo-agenesia renale, rene a ferro di cavallo; – alterazioni del radio e del metacarpo; – microcefalia; – strabismo; – ritardo di crescita staturale; – iperpigmentazione cutanea; – ipogenitalismo. Alterazioni emato- logiche (età e modalità d’esordio) ANEMIA DI FANCONI – Clinica (2) Età di esordio: prima decade di vita (età mediana alla diagnosi 6,5 anni); spesso la diagnosi viene fatta nel paziente giovane adulto (30 anni) e anziano (> 65 aa). Una quota compresa tra il 50% e il 90% dei pazienti inizia a manifestare pancitopenia solo dopo i 40 anni. Esordio clinico ematologico: pancitopenia ingravescente (anemia + piastrinopenia + granulocitopenia) e progressivamente sintomatica. Anemia normo-macrocitica, iporigenerativa; incremento della concentrazione di emoglobina fetale (HbF). Propensione allo sviluppo di neoplasie ematologiche (sindromi mielodisplastiche, leucemie acute) e neoplasie solide (tumori di testa-collo e fegato). FORME ACQUISITE: EZIOLOGIA APLASIA MIDOLLARE SEVERA – Definizione L’aplasia midollare è definita severa (SAA) quando sono soddisfatti almeno 2 dei seguenti parametri: – Conta di neutrofili circolanti < 500/mmc; – Conta piastrinica < 20.000/mmc; – Reticolociti < 20.000/mmc (o conta corretta inferiore a 1%). È necessario sempre dimostrare una cellularità midollare (biopsia osteomidollare) < 25% (in alternativa, è sufficiente una cellularità < 50% purché la percentuale di cellule mieloidi sia < 30%). L’aplasia midollare si definisce molto severa (vSAA) quando la conta dei neutrofili è < 200/mmc. Nei casi in cui i criteri di aplasia midollare severa o molto severa non sono soddisfatti, l’aplasia si definisce non severa. La severità del quadro guida l’atteggiamento terapeutico. APLASIA MIDOLLARE SEVERA – Diagnosi Bacigalupo A. Blood, 2017; 129: 1428-1436 APLASIA MIDOLLARE SEVERA – Clinica L’esordio clinico ematologico può essere acuto o cronico. Acuto: anemia, piastrinopenia e agranulocitosi. Mima i sintomi di una leucemia acuta. Se il sintomo preponderante è un’infezione, talora è difficile stabilire il rapporto causa-effetto tra infezioni ↔ antibiotici ↔ aplasia. Cronico (per lo più negli anziani): diagnosi dopo mesi di astenia, febbri ricorrenti, piccole manifestazioni emorragiche. L’aplasia è in genere meno severa. La presenza di tumefazioni linfoghiandolari o epatosplenomegalia deve sempre far pensare ad un quadro clinico differente (sindrome mieloproliferativa acuta, sindrome linfoproliferativa cronica, infezione). Di importanza fondamentale la valutazione anamnestica, specificamente da ricondurre alle possibili esposizioni (specialmente farmaci). TERAPIA (1) I cardini del trattamento sono rappresentati da: – eliminazione del contatto con l’agente eziologico sospettato (farmaco); – terapia di supporto: terapia trasfusionale, fattore di crescita granulocitario; – terapia atta a ripristinare la mielopoiesi. Terapia dell’aplasia midollare non severa: – possibilità di trattamenti poco aggressivi: ciclosporina (agente immunosoppressivo) ± steroidi, androgeni, fattori di crescita; – nei pazienti refrattari si passa alla terapia della forma severa. Terapia dell’aplasia midollare severa e molto severa: – trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche: terapia di prima scelta nel paziente giovane (donatore familiare) e nel paziente non responsivo a terapia immunosoppressiva (donatore familiare o non correlato); – terapia immunosoppressiva: è la prima scelta nel paziente privo di donatore familiare e nel paziente non trapiantabile. TERAPIA (2) Bacigalupo A. Blood, 2017; 129: 1428-1436