الصيدلة الحيوية وحركية الدواء

• الصيدلة الحيوية وحركية الدواء: يتناول هذا المجال دراسة العمليات التي تحدث للدواء داخل الجسم، بدءًا من تناوله وحتى إخراجه.

محتوى المحاضرة الثالثة

• تشمل المحاضرة تعريف حركية الدواء، ومنحنى تركيز الدواء في البلازما بالنسبة للزمن، ومعاملات ورتب حركية الدواء، بالإضافة إلى نماذج الحركية الدوائية.

حركية الدواء (Pharmacokinetics):

• هي دراسة مسار الدواء داخل الكائن الحي، بما في ذلك حركته والتغيرات التي تطرأ عليه مع مرور الوقت.
• تتضمن دراسات حركية الدواء دراسة عملية منهجية لدراسة هذه العمليات.
• تشمل أربع عمليات رئيسية: الامتصاص، التوزيع، الاستقلاب، والإطراح (ADME).
• الدراسات العملية تتضمن طرق أخذ العينات الحيوية، والطرق التحليلية المناسبة لقياس تركيز المادة الدوائية، والكشف عن نواتج الأيض، وجمع البيانات وتحليلها.
• الشق النظري يشمل تطوير النموذج الأفضل لتوقع حركة الدواء وفترة التخلص منه.

منحنى تركيز الدواء في البلازما بالنسبة للزمن (Plasma drug concentration-time curve):

• ينتج عن قياس تركيز الدواء في البلازما على فترات زمنية مختلفة بعد إعطاء الدواء.
• يعبر عن تعرض الجسم للدواء (Drug exposure).

معاملات حركية الدواء:

• التركيز الأعظمي (Cmax): هو أعلى تركيز للدواء في البلازما.
• التركيز السمي الأدنى (MTC): هو أقل تركيز للدواء الذي تبدأ عنده التأثيرات السمية.
• الزمن اللازم للوصول للتركيز الأعظمي (Tmax): هو الوقت الذي يستغرقه الدواء للوصول إلى أعلى تركيز له في البلازما.
• عمر النصف الحيوي (t1/2): هو الزمن الذي تستغرقه المادة الدوائية لكي يقل تركيزها في الدم إلى النصف.
• زمن بدء التأثير (Onset time): هو الزمن اللازم حتى يبلغ الدواء التركيز الأدنى الفعال، والذي تبدأ عنده التأثيرات الدوائية.
• زمن انتهاء التأثير (Offset time): هو الزمن الذي ينخفض عنده تركيز الدواء إلى ما دون التركيز الأدنى الفعال، وتختفي عنده التأثيرات الدوائية.
• المساحة تحت المنحنى (AUC): تعكس كمية الدواء التي يتعرض لها الجسم.
• التركيز الأدنى الفعال (MEC): هو أقل تركيز للدواء يبدأ عنده التأثير الدوائي.
• مدة التأثير (Duration of action): هي المدة الزمنية التي يبقى خلالها تركيز الدواء أعلى من التركيز الأدنى الفعال.
• التركيز الأعلى الآمن (MSC): هو أعلى تركيز للدواء يمكن تحقيقه دون ظهور تأثيرات سمية.
• النافذة العلاجية (Therapeutic Window): هي المجال بين التركيز الأدنى الفعال (MEC) والتركيز الأعلى الآمن (MSC).

رتب حركية الدواء:

• رتبة العملية: هي العلاقة بين سرعة التفاعل أو العملية وكمية أو تركيز المادة الدوائية.
• الرتبة صفر: يتناقص أو يتزايد تركيز المادة الدوائية بسرعة ثابتة خلال الزمن، وتكون كمية الدواء الممتصة أو المطروحة ثابتة.
• الرتبة الأولى: يتناقص أو يتزايد تركيز المادة الدوائية بسرعة متناسبة مع الكمية الموجودة في الجسم، وتكون نسبة الدواء الممتصة أو المطروحة ثابتة.

نماذج الحركية الدوائية:

• تستخدم للتنبؤ بمستويات الدواء في البلازما والأنسجة والبول بعد إعطاء جرعات مختلفة، وحساب نظام الجرعات الأمثل لكل مريض، وتقدير تراكم الأدوية أو المستقلبات المحتمل.
• تستخدم لربط تراكيز الدواء بالفعالية الدوائية أو السمية، وتقييم الاختلافات في معدل أو مدى التوافر بين التركيبات الدوائية، ووصف تأثير التغيرات في وظائف الأعضاء والمرض على امتصاص، أو توزيع، أو إخراج الدواء، وشرح التفاعلات الدوائية.
• تعتمد على افتراضات مبسطة في وصف النظام المعقد وتفترض أن تركيز الدواء في البلازما يعكس تراكيز الدواء بشكل عام داخل الجسم.

أنواع نماذج الحركية الدوائية

• نموذج الحجرات (Compartment Modeling): يصف حركة الدواء في الجسم بتقسيمه إلى حجرة واحدة أو أكثر.
• النموذج الفيزيولوجي (Physiological Modeling): يقسم الجسم إلى سلسلة من الأعضاء ويصف توزيع الدواء والتخلص منه فيها، ويستخدم لتحديد تعرض الأنسجة المختلفة للأدوية.
• نموذج المجتمع (Population Modeling): يدرس التباين في تراكيز الدواء ضمن مجموعة من المرضى الذين يتلقون جرعات مختلفة، ويستخدم في تطوير الدواء وتقدير نظام الجرعات.
• النموذج عديم الحجرات (Noncompartmental Modeling): لا يعتمد على افتراضات نموذج الحجرات، ويعتمد على معادلات جبرية بسيطة لتقدير المعاملات.
• نموذج حركية وديناميكية الدواء (Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling): يصف العلاقة بين الجرعات وتركيز الدواء والاستجابة، ويفيد في اختيار أنظمة جرعات الدواء المناسبة.

نموذج الحجرات (Compartment Modeling)

• الحجرة في علم حركية الدواء هي مساحة افتراضية تضم مجموعة من الأنسجة لها نفس الخصائص الدموية والألفة تجاه الدواء، ولكنها قد لا تكون متصلة بالضرورة.
• يفترض هذا النموذج أن الدواء يتوزع داخل الحجرة بشكل لحظي ومتجانس، ثم يتم طرحه أو تبادله مع حجرات أخرى.
• يقسم هذا النموذج إلى ثلاثة أقسام رئيسية: النموذج أحادي الحجرة، النموذج ثنائي الحجرة، والنموذج متعدد الحجرات.

النموذج أحادي الحجرة(One Compartmental Model )

يصف الجسم بأنه كتلة واحدة تتمتع بحجم توزع معين يبقى ثابتاً، ولكل دواء حجم توزع ظاهري معين.

• في هذا النموذج يتواجد الدواء بشكل فوري في الحجرة بعد إعطائه بالحقن الوريدي أو بالتدريج في حالة الإعطاء عن طريق الفم
• لا يتضمن طريق الحقن الوريدي إلا ثابت واحد هو ثابت سرعة الإطراح لأنه في هذه الحالة لا يحدث امتصاص.
• في حالة الطريق الخارج وعائي فيوجد ثابتان، ثابت سرعة الامتصاص وثابت سرعة الإطراح.

النموذج ثنائي الحجرة (Two Compartmental Model )

• يتكون الجسم هنا من حجرتين: حجرة مركزية تشمل الدم والأنسجة الغنية بالأوعية الدموية والتي يسهل توزع الدواء فيها، وحجرة محيطية تشمل الأنسجة التي يصعب توزع الدواء فيها.
• يوجد أربع ثوابت ثابتي: الامتصاص والاطراح وثابتي التوزع بين الحجرات.

الامتصاص:

• هو عملية انتقال المادة الدوائية من موضع الامتصاص إلى الدورة الدموية.
• يعتبر الامتصاص الركيزة الأساسية في تطوير الأدوية، وذلك لأن الدواء يجب أن يمتص قبل أن يُحدث أي تأثير.
• يعد فهم امتصاص الدواء أمراً ضرورياً لفهم عدة أمور: تحديد وتيرة الجرعات، تقدير مدة التأثير، والتنبؤ بزمن بدء التأثير العلاجي أو السام.

طرق الإعطاء وامتصاص الدواء

• يعتمد على شكل الدواء: صلب، معلق، أو محلول.
• طرق الإعطاء: الفموي، وعائي، وباقي الطرق.

الامتصاص الجهازي والموضعي

• في الامتصاص الجهازي، يستخدم جهاز الدوران لتوزيع جزيئات الدواء في جميع أنحاء الجسم.
• في الامتصاص الموضعي، يتم تطبيق الأدوية على مكان معين في الجسم لعلاج المرض بطريقة موضعية.

آلية الامتصاص

• الأغلبية تُقدم على شكل صيغة فموية ويحدث خلال مسيرة الجرعة في الأنبوب الهضمي، حيث يسير الدواء من التجويف المعوي إلى جدار الأمعاء متخللاً الخلايا الظهارية ليصل أخيراً إلى الشعيرات الدموية ومن ثم إلى الكبد ثم إلى الدورة الدموية.

الغشاء الخلوي

• غشاء نصف نفوذ له نفاذية انتقائية حيث يسمح لبعض المواد بالعبور بسهولة أكبر من غيرها، اذ يتكون من الدهون الفوسفاتية والبروتينات والجزيئات الكبيرة الأخرى.
• توجد فيه مسامات مائية يسمح بمرور الجزيئات الصغيرة القابلة للذوبان في الماء من خلالها.
• معدل الانتشار بشكل أساسي يعتمد على تباين التركيز وطبيعة سطح الغشاء وثخانة الغشاء.
• الحركة الرئيسة المسؤولة عن حركة الجزيئات المنحلة عبر الغشاء النفوذ تجاه معظم المواد الفعالة هي تباين أو تدرج التركيز.

العوامل المؤثرة على الامتصاص:

• الخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء، مثل قابليته للذوبان في الماء، وثابت التأين، ونفوذيته من خلال الحواجز البيولوجية.
• الشكل الصيدالني، طريق الإعطاء، الخصائص التشريحية والفسيولوجية لموقع الامتصاص، وكيفية إعطاء الدواء.

آلية الامتصاص:

• تمر الأدوية عبر الأغشية الحيوية بعدة طرق أهمها: الانتشار البسيط أو المنفعل ,آليات نقل متخصصة وEndocytosis

• الانتشار البسيط أو المنفعل (Passive Diffusion): هي انتشار الدواء من المنطقة مرتفعة التركيز إلى المنطقة منخفضة التركيز، ويوصف بقانون فيك الأول.

• آليات نقل متخصصة :(Specialized Transport) هي انتقال بعض المواد عبر الغشاء بواسطة واحدة من عدة آليات نقل متخصصة

• البلعمة (Endocytosis): هي عملية ابتلاع أو تجرع المواد الصلبة عالية الوزن الجزيئي أو التي تملك ذوبانية منخفضة جدا في الدسم.

الأدوية وتوزعها داخل الجسم:

• غالبية الأدوية هي عبارة عن أحماض أو أسس ضعيفة، ومن الهام معرفة خواص تشردها وانحلالها وذلك لأن امتصاصها يتأثر بشكل كبير بدرجة تشردها لدى تواجدها عند الحواجز الغشائية.

تأثير تركيز أيون الهيدروجين (pH)

• تعتمد درجة تشرد الدواء على pH المحلول المقابل للغشاء الخلوي وعلى ثابت التشرد pka للدواء.
• يُمتص الدواء بشكل أفضل عندما يكون غير متشرد في الوسط الذي يمر به.
• قيمة pka للأمفيتامين تساوي 10 ما هي نسبة الشكل المتشرد الى الشكل الغير متشرد عند وجوده في الأمعاء التي لها 8 = pH?

آلية الامتصاص عبر المسامات الخلوية

• مهمل للامتصاص المركبات ذات الوزن الجزيئي المنخفض والحجم الصغير إن الأدوية ذات الحجم الجزيئي الصغير والذوابة بالماء تعبر عبر قنوات مائية ضيقة أو مسامات في بنية الغشاء

آليات نقل متخصصة

هذه الطريقة تنتقل عبر الغشاء بواسطة واحدة من عدة آليات نقل لبعض المواد التي يوجد العديد منها بشكل طبيعي مثل الأحماض الأمينية والغلوكوز، وهي ضعيفة الانحلال جدا بالدسم لدرجة لا تمكنها من الذوبان في الحواجز، كذلك فهي كبيرة جدا فلا تستطيع المرور عبر المسام.

النقل الفعال Active Transport : :

ينتقل الدواء عبر الغشاء ضد تباين التراكيز، أي من المحلول ذي التركيز الأقل إلى المحلول ذي التركيز الأعلى. و هناك استهلاك للطاقة وهو يصلح لامتصاص المواد الغير ذوابة في الدسم. و هو انتقائي و قابل للإشباع

الانتشار المسهل Facilitated diffusion :

المادة تنتقل مع تباين التركيز، أي من المحلول ذي التركيز الأعلى إلى المحلول ذي التركيز الأقل وهو غير مستهلك للطاقة، و يصلح لامتصاص المواد الذوابة في الماء ( للسكاكر و الحموض الأمينية) و هو انتقائي و قابل للإشباع و الأقل استخداماً.

الإمتصاص الدوائي في الجهاز الهضمي

قد يتم إمتصاص الأدوية عبر الانتشار المنفعل من كل أجزاء القناة الهضمية و هو يتضمن الإمتصاص(تحت اللسان و الفموي و الشرجي. وبالنسبة لمعظم الأدوية فان الموقع النموذجي للإمتصاص بعد الإعطاء الفموي هو الجزء العلوي من الأمعاء الدقيقة أو المنطقة العفجية "الإثني عشر" وذلك بسبب البنية التشريحية الفريدة في العفج تقدم سطحاً كبيراً للإمتصاص بآلية النقل المنفعل. السطح الواسع للمنطقة العفجية يعود إلى تشكيل الزغابات المعوية و التي تشكل حواف تشبه الفرشاة.

العوامل الرئيسية المؤثرة في امتصاص الدواء

• الإنحلالية و النفوذية والذوبانية .

العوامل الثانوية المؤثرة في امتصاص الدواء

-زمن تفريغ المعدة وحركة الأمعاء, تأثير الحالة المرضية . وتروية الجهاز المعدي الميوي و العمر.

تأثير الحالة الصحية علي امتصاص الادوية

• هنالك عدة عوامل يجب أخذها بعين الإعتبار في الأمور المرضية يؤثر على 1- في الجريان الدموي المعوي . 2- الحركية المعدية المعوية . 3- تغيرات في زمن الإفراغ المعدي . 4- الرقم الهيدروجيني (pH) المعدي الذي يؤثر على 5- الرقم الهيدروجيني pH المعوي 6- مدى التشرد 7 - نفاذيّة جدار