أكسدة الأجزاء العطرية

نظام أوكسيديز الوظيفة المختلطة الكبدي CYP

• يرتبط الإنزيم بأول أكسيد الكربون لتشكيل مركب ذو امتصاص طيفي مميز عند 450 نانومتر.
• القدرة على استقلاب عدد غير محدود تقريبًا من الركائز المتنوعة عن طريق التحولات التأكسدية المختلفة.
• يعتقد أن هذا التنوع ناتج عن عدم اختصاص الركيزة لـ CYP بالإضافة إلى وجود أشكال متعددة من الإنزيم.
• يمكن لبعض إنزيمات P450 هذه أن تحفز بشكل انتقائي بواسطة مواد كيميائية مختلفة.

تفاعل الأكسدة في المرحلة الأولى

1. أكسدة الأجزاء العطرية

• تشير الهيدروكسيل العطري إلى أكسدة الوظيفة المختلطة للمركبات العطرية (الأرينات) إلى مستقلباتها الفينولية المقابلة (الأرينولات).
• يعتقد أن جميع تفاعلات الهيدروكسيل العطري تحدث في البداية من خلال وسيط الإيبوكسيد يسمى "أكسيد الأرين"، والذي يعيد ترتيبه بسرعة وتلقائية إلى منتج الأرينول في معظم الحالات.
• معظم المركبات الغريبة التي تحتوي على أجزاء عطرية تكون عرضة للأكسدة العطرية.
• الهيدروكسيل العطري هو طريق رئيسي للاستقلاب للعديد من الأدوية التي تحتوي على مجموعات الفينيل.
• تخضع العوامل العلاجية الهامة مثل بروبرانولول وفينوباربيتال وفينيتوين وأتورفاستاتين لأكسدة عطرية واسعة النطاق.
• في معظم هذه الأدوية، تحدث الهيدروكسيل في الموضع пара.

العوامل المؤثرة على الأكسدة العطرية:

• يمكن للمستبدلات المرتبطة بالحلقة العطرية أن تؤثر على سهولة الهيدروكسيل.
• تصنف أنواع الاستبدال إلى:
  • المجموعة المنشطة: مثل الهيدروكسيل والأمين والألكيل وما إلى ذلك (مجموعة مانحة للإلكترون).
  • مجموعة التعطيل: مثل الهالوجينات، NO2، أيون الأمونيوم، COOH، SO2NHR، إلخ. (مجموعة ساحبة للإلكترون) تكون عموما بطيئة أو مقاومة للهيدروكسيل.

أمثلة:

• ديازيبام، مركبات ذات حلقتين عطريتين، يحدث الهيدروكسيل بشكل تفضيلي في الحلقة الأكثر ثراءً بالإلكترونات.
• مجموعات التعطيل (Cl، -N+H=C) الموجودة في الكلوريدين الخافض لضغط الدم قد تفسر لماذا يخضع هذا الدواء لقليل من الهيدروكسيل العطري في البشر.
• تتشكل وسائط أكسيد الأرين عندما يرتبط رابطة مزدوجة في تركيب عطرية.
• تعتبر أكاسيد الأرين ذات أهمية سمية كبيرة لأن هذه الوسائط محبة للإلكترونات وتفاعلية كيميائياً.

يتم إزالة سمية أكاسيد الأرين بشكل رئيسي عن طريق مسارات التفاعل المحتملة التالية:

• أهم تفاعل لإزالة السمية لأكاسيد الأرين هو إعادة الترتيب التلقائي إلى الأرينولات المقابلة.
• غالبًا ما يصاحب هذا الترتيب انتقال هيدريد داخل الجزيء رواية يسمى "تحول NIH".
• الترطيب الأنزيمي إلى trans-dihydrodiols (أي الهجوم المحب للنيوكليوفيل للماء على الإيبوكسيد).
• قد يخضع Transdiol لأكسدة أخرى لإعطاء مشتق الكاتيكول.
• يتم تحفيز هذا التفاعل بواسطة الإنزيمات الميكروسومية التي تسمى إيبوكسيد هيدراز.
• الاقتران الإنزيمي مع (GSH) في وجود إنزيم glutathione S-trnsferase لإعطاء مشتقات الجلوتاثيون، والتي تخضع لمزيد من الاستقلاب لإعطاء مشتق ميركابتوريك.
• إذا لم تتم إزالة السمية بشكل فعال عن طريق المسارات الثلاثة الأولى، فسوف ترتبط أكاسيد الأرين بشكل تساهمي مع مجموعات محبة للنيوكليوفيل موجودة على البروتينات و (DNA) و (RNA)، مما يؤدي إلى تلف خطير في الخلايا.
• يساعد هذا جزئيًا في تفسير سبب كون البنزين شديد السمية للأنظمة الثديية.

2. أكسدة الأوليفين

• تؤدي الأكسدة الأيضية للروابط المزدوجة الكربونية الأوليفينية إلى الإيبوكسيد المقابل (أو الأوكسيران).
• الإيبوكسيدات عرضة للترطيب الأنزيمي بواسطة هيدراز الإيبوكسيد لتشكيل trans-dihydrodiols.
• بالإضافة إلى ذلك، تخضع العديد من الإيبوكسيدات لاقتران GSH.
• أدوية مثل كاربامازيبين (تجريتول) وألكوفيناك تخضع لهذه العملية.
• تخضع المركبات الأوليفينية الأخرى، مثل كلوريد الفينيل وستيلبين، لأكسدة الإيبوكسيد.

مستقلبات الإيبوكسيد المقابلة قد تكون الأنواع التفاعلية المسؤولة عن السمية الخلوية التي تظهر مع هذه المركبات.

بعض المركبات التي تحتوي على الأوليفين تسبب تدمير CYP.

• هذه المركبات هي secobarbital والعامل المخدر المتطاير fluroxene.
• يعتقد أن الجزء الأوليفيني الموجود في هذه المركبات يتم تنشيطه بتمثيل غذائي بواسطة CYP لتشكيل وسيط تفاعلي للغاية يرتبط تساهميًا بجزء الهيم من CYP.
• من المتوقع أن يؤدي الإعطاء طويل الأمد للعامل المذكور أعلاه إلى تثبيط استقلاب الأدوية التأكسدي، والتفاعلات الدوائية المحتملة، والتأثيرات الدوائية المطولة.

3. الأكسدة في ذرات الكربون البنزيلية

• ذرات الكربون المرتبطة بالحلقات العطرية (موضع البنزيل) تكون عرضة للأكسدة، مما يؤدي إلى تكوين المستقلب الكحولي (أو كاربينول) المقابل.
• غالبًا ما تتأكسد مستقلبات الكحول الأولية إلى الألدهيدات والأحماض الكربوكسيلية (-CH2OH → -CHO → -COOH)، وتتحول الكحوليات الثانوية إلى الكيتونات بواسطة الكحول القابل للذوبان ودي هيدروجيناز الألدهيد.
• بدلاً من ذلك، قد يتم إقران الكحول مباشرة بحمض الجلوكورونيك.
• يتم أكسدة ذرة الكربون البنزيلية الموجودة في عامل نقص السكر في الدم الفموي تولبوتاميد على نطاق واسع إلى الكحول المقابل وحمض الكربوكسيل.
• تم عزل كلا المستقلبات من بول الإنسان.

4. الاكسدة في ذرات الكربون الأليلي

• غالبًا ما يتم ملاحظة الهيدروكسيل الميكروسومي في ذرات الكربون الأليلية في استقلاب الدواء.
• تتضمن أمثلة أكسدة الأليل هيكسوباربيتال المنوم المهدئ.
• المستقلب 3 ′ -hydroxylated المتكون من هيكسوباربيتال عرضة لاقتران الجلوكورونيد بالإضافة إلى مزيد من التأكسد إلى المركب 3′-oxo.

5. الأكسدة في ذرات الكربون α إلى الكربون والـ Imine

• يقوم نظام أوكسيديز الوظيفة المختلطة أيضًا بأكسدة ذرات الكربون المجاورة (أي α) لوظائف الكربون والإيمين.
• فئة مهمة من الأدوية التي تخضع لهذا النوع من الأكسدة هي البنزوديازيبينات.
• مثال ديازيبام (فاليوم).

6. أكسدة ذرة الكربون الدهنية والطبيعية

• تخضع المركبات التي تحتوي على سلسلة مستقيمة أو متفرعة لنوعين من الأكسدة:
  • تحدث الأكسدة في مجموعة الميثيل الطرفية (Ѡ-الأكسدة).
  • تحدث الأكسدة في ذرة الكربون قبل الكربون الأخير (Ѡ-1أكسدة).
• المستقلبات الكحولية الأولية المتكونة من هذه العمليات الأنزيمية ω و ω-1 عرضة لمزيد من الأكسدة لإنتاج الألدهيد أو الكيتونات أو الأحماض الكربوكسيلية.
• بدلاً من ذلك، قد تخضع مستقلبات الكحول لاقتران الجلوكورونيد.
• يخضع العامل المضاد للصرع حمض الفالبرويك (ديباكين) لكل من الأكسدة o و 1-ω إلى المستقلبات 5-هيدروكسي و 4-هيدروكسي، على التوالي.
• ينتج عن مزيد من أكسدة المستقلب 5-هيدروكسي حمض 2-ن-بروبيلغلوتاريك.
• توجد مجموعة حلقي الهكسيل عادة في العديد من العوامل الطبية، وهي أيضًا عرضة للأكسدة ذات الوظيفة المختلطة (الهيدروكسيل الحلقي).
• إدخال إنزيمي لمجموعة هيدروكسيل في حلقة سيكلوهكسان أحادية الاستبدال بشكل عام.

7. الأكسدة التي تتضمن أنظمة الكربون غير المتجانسة

• توجد وظائف النيتروجين والأكسجين بشكل شائع في معظم الأدوية والمركبات الغريبة؛ تحدث وظائف الكبريت فقط في بعض الأحيان.
• تتضمن الأكسدة الأيضية لأنظمة الكربون والنيتروجين والكربون والأكسجين والكربون والكبريت بشكل أساسي نوعين أساسيين من عمليات التحويل الحيوي:
  • الهيدروكسيل لذرة الكربون المرتبطة مباشرة بالذرة غير المتجانسة (N، O، S).
  • غالبًا ما يكون الوسيط الناتج غير مستقر ويتحلل مع انقسام الرابطة الكربونية غير المتجانسة.
  • يندرج كل من N- و O - و S-dealkylation المؤكسدة بالإضافة إلى تفاعلات إزالة الأمين التأكسدية تحت هذا المسار الميكانيكي.
  • الهيدروكسيل أو الأكسدة للذرة غير المتجانسة (N، S فقط، على سبيل المثال، N-hydroxylation، وتكوين N-oxide، والسلفوكسيد، وتكوين السلفون).

أ. الأكسدة التي تتضمن أنظمة الكربون والنيتروجين

• استقلاب وظائف النيتروجين (مثل الأمينات والأميدات) مهم لأن هذه المجموعات الوظيفية توجد في العديد من المنتجات الطبيعية.
• توجد هذه المجموعات الوظيفية أيضًا في العديد من الأدوية المهمة.
• تنقسم المركبات المحتوية على النيتروجين إلى ثلاث فئات أساسية:
  • الأليفاتية (أولية وثانوية وثالثية) والأمينات الحلقية (ثانوية وثالثية).
  • المركبات النيتروجينية العطرية والحلقية غير المتجانسة.
  • الأميدات.

الأمينات الأليفاتية والحلقية الثالثية

أ. N -dealkylation المؤكسدة

• يتم عن طريق إزالة تأكسدية لمجموعات الألكيل (خاصة مجموعات الميثيل) من الأمينات الأليفاتية والحلقية الثالثية.
• تحمل إنزيمات الأوكسيديز ذات الوظيفة المختلطة الكبدية CYP.
• تتضمن الخطوة الأولية α-carbon hydroxylation لتشكيل وسيط كاربينولامين، وهو غير مستقر ويخضع لانقسام heterolytic التلقائي لرابطة C-N لإعطاء أمين ثانوي وجزء كربونيل (الألدهيد أو الكيتون).
• بشكل عام، تتم إزالة مجموعات الألكيل الصغيرة، مثل الميثيل والإيثيل والأيزوبروبيل، بسرعة.
• لا يمكن إجراء N-dealkylation لمجموعة t-butyl عن طريق مسار carbinolamine لأن α-carbon hydroxylation لا يمكن أن تحدث.
• تظل مجموعة N-t-butyl الموجودة في العديد من مضادات β-adrenergic، مثل تيربوتالين وسالبوتامول، سليمة ولا يبدو أنها تخضع لأي استقلاب كبير.
• تتم إزالة مجموعة الألكيل الأولى من الأمين الثالثي بشكل أسرع من مجموعة الألكيل الثانية.
• في بعض الحالات، يحدث إزالة الألكيل المزدوج للأمين الأليفاتي الثالثي إلى الأمين الأليفاتي الأولي المقابل ببطء شديد.
• أمثلة على ذلك إيميبرامين (توفرانيل®) وليدوكائين.
• الأمينات الحلقية الثالثية، مثل نظرائهم الأليفاتيين، عرضة لتفاعلات N-dealkylation المؤكسدة.
• على سبيل المثال، دواء الميبريدين المسكن.

ب. تكوين مستقلبات اللاكتام

• غالبًا ما تولد الأمينات الثالثية الحلقية الأليفاتية مستقلبات اللاكتام من خلال تفاعلات α-carbon hydroxylation في ذرة الكربون الحلقية α إلى النيتروجين والتي تتأكسد أيضًا إلى مستقلبات اللاكتام.
• على سبيل المثال، يخضع النيكوتين لهذا التفاعل.

ج. N -الأكسدة

• قد تخضع الأمينات الثالثية لـ N-oxidation مما يؤدي إلى تكوين المستقلب N-oxide النشط.
• على سبيل المثال تيمبرامين مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات.

2. الأمينات الثانوية والأولية

أ.الأمينات الثانوية (إما مركبات أو مستقلبات أصلية) عرضة لـ:

• N-dealkylation المؤكسدة،
• إزالة الأمين التأكسدي، و
• تفاعلات N-oxidation.
• كما هو الحال في الأمينات الثالثية، فإن N-dealkylation للأمينات الثانوية يتقدم عن طريق مسار الكاربينولامين.
• يعطي dealkylation للأمينات الثانوية المستقلب الأميني الأولي المقابل.
• على سبيل المثال، يمنع بيتا الأدرينالي يمنع البروبرانولول.
• المستقلبات الأمينية الأولية المتكونة من N-dealkylation المؤكسدة تكون عرضة للإزالة المؤكسدة للأمين.
• هذه العملية مماثلة لـ N-dealkylation، من حيث أنها تنطوي على تفاعل α-carbon hydroxylation أولي لتشكيل وسيط كاربينولامين، والذي يخضع بعد ذلك للانقسام الكربون - النيتروجين اللاحق للمركب الكربوهيليل والأمونيا.
• تم أيضًا حدوث إزالة أمين مباشر للأمين الثانوي (على سبيل المثال، بروبرانولول).
• بالإضافة إلى الخضوع لإزالة الأمين بعد N-dealkylation المؤكسدة، يمكن أن يخضع بروبرانولول لتفاعل إزالة أمين مؤكسد مباشر (أيضًا عن طريق β-carbon hydroxylation) لإنتاج مستقلب الألدهيد والأكيل أمين (أيزوبروبيل أمين).
• تخضع بعض الأمينات الحلقية الثانوية، مثل نظائرها الأمينية الثالثية، للاستقلاب إلى مشتقات اللاكتام المقابلة لها.
• على سبيل المثال، العامل الكابت فينميترازين.
• يوؤ N-oxidation الأيضي للأمينات الأليفاتية والحلقية الثانوية إلى العديد من المنتجات المؤكسجة بالنيتروجين.
• يؤدي N-hydroxylation للأمينات الثانوية إلى تكوين مستقلبات N-hydroxylamine المقابلة.
• هذه المنتجات الهيدروكسيل أمينية عرضة لمزيد من الأكسدة (إما بشكل عفوي أو أنزيمي) إلى مشتقات النيتريين المقابلة.
• على سبيل المثال N-benzylamphetamine و phenmetrazine.

ب. تحويل الأمينات الأليفاتية الأولية (سواء الأدوية أو المستقلبات الأصلية) عن طريق:

• إزالة أمين مؤكسد (من خلال مسار كاربينولامين) بواسطة CYP مما يؤدي إلى تكوين مستقلبات كربونيل والأمونيا.
• يؤدي N-oxidation إلى تكوين مستقلبات N-hydroxyl amine المعرضة لمزيد من الأكسدة لإنتاج منتجات N-oxygenated الأخرى مثل nitroso (N = O) والنيترو (النيتروجين dioxidedioxide).

3. الأمينات العطرية الثالثية

• يمكن للأمينات العطرية الثالثية (مثل N، N-dimethylaniline) والأمينات العطرية الثانوية أن تخضع لـ N-dealkylation المؤكسدة بالإضافة إلى تكوين N-oxide.
• مزيد من أكسدة N-hydroxylamine يؤدي إلى منتجات نيترون، والتي بدورها يمكن أن تتحلل إلى هيدروكسيلامين أولي.

4. الأميدات

• وظائف الأميد عرضة لـ oxidative carbon-nitrogen bond cleavage (عن طريق -carbon hydroxylation) وتفاعلات N-hydroxylation.
• يتضمن dealkylation المؤكسد كاربينولاميدًا متكونًا في البداية، وهو غير مستقر ويتحلل لتكوين المنتج N-dealkylated.
• على سبيل المثال تخضع ديازيبام لـ N-demethylation المكثف إلى desmethyldiazepam المستقلب النشط دوائياً.
• في الأميدات أو اللاكتامات الحلقية، يؤدي الهيدروكسيل من الكربون الأليسيلي إلى ذرة النيتروجين أيضًا إلى كاربينولاميدات.
• مثال على هذا المسار هو تحويل الكوتينين إلى 5-هيدروكسيكوتينين.

ب. الأكسدة التي تتضمن الكربون-الأكسجين (الإيثرات)

• يتضمن التحويل الحيوي للأثيرات α-carbon hydroxylation أوليًا لتشكيل إما الهيميسيتال أو الهيميكيتال، والذي يخضع لانقسام تلقائي لرابطة الكربون والأكسجين لإنتاج أنواع الأكسجين منزوعة الألكيل (الفينول أو الكحول) وجزء الكربونيل (الألدهيد أو الكيتون).

ج. الأكسدة التي تتضمن الكربون والكبريت

• العديد من الأدوية التي تحتوي على مجموعة وظيفية كربون-الكبريت عرضة لـ:
• S-dealkylation: مشابه لـ N- و O-dealkylation ويتضمن انقسام رابطة كربون-الكبريت التأكسدي.
• Desulfuration: التحويل التأكسدي للروابط المزدوجة كربون-الكبريت (C = S) (ثيونو) إلى الرابطة المزدوجة كربون-أكسجين المقابلة (C = O) يسمى desulfuration.
• S-oxidation: ينتج S-oxidation مشتقات السلفكسيد المقابلة.
• يمكن أن تتأكسد أدوية / مستقلبات السلفكسيد أيضًا إلى سلفونات (-SO2).

8. أكسدة الكحولات والألدهيدات

• تولد العديد من العمليات التأكسدية (مثل البنزيليك أو الأليلية أو الحلقية أو الهيدروكسيل الأليفاتي) مستقلبات كحول أو كاربينول كمنتجات وسيطة.
• إذا لم تقترن، فإن منتجات الكحول هذه تتأكسد أيضًا إلى الألدهيدات (إذا كانت كحولات أولية) أو إلى الكيتونات (إذا كانت كحولات ثانوية).
• تتولد مستقلبات الألدهيد الناتجة عن أكسدة الكحولات الأولية أو عن إزالة الأمين التأكسدي للأمينات الأليفاتية الأولية غالبًا أكسدة لتوليد مشتقات الأحماض الكربوكسيلية القطبية.
• يتم تحفيز التحويل الحيوي للكحول إلى الألدهيدات والكيتونات بواسطة dehydrogenase الكحول القابل للذوبان الموجود في الكبد والأنسجة الأخرى.
• أكسدة الكحول الثانوي إلى الكيتونات ليست مهمة غالبًا لأنها تقلل من الكحول الثانوي مرة أخرى.
• مجموعة الكحول الثانوي كونها أكثر قطبية ووظيفية، فمن المرجح أن تقترن من جزء الكيتون.

مسارات التحويل الحيوي التأكسدي الأخرى

• تفاعلات الأرمتة التأكسدية على سبيل المثال، مشتق البروجسترون نورجيستريل.
• تفاعلات إزالة الهلجنة المؤكسدة على سبيل المثال، عامل التخدير المتطاير هالوثان.

ردود الفعل

• تلعب العملية الاختزالية دورًا مهمًا في استقلاب العديد من المركبات التي تحتوي على مجموعات الكربونيل والنيترو والأزو.
• يولد الاختزال الحيوي لمركبات الكربونيل مشتقات كحول، في حين أن عمليات تقليل النيترو والأزو تؤدي إلى مشتقات الأمينية.
• تعتبر أجزاء هيدروكسيل وأمينية من المستقلبات أكثر عرضة للاقتران من المجموعات الوظيفية للمركبات الأصلية.
• لذلك، فإن العمليات الاختزالية، على هذا النحو، تسهل القضاء على الدواء.

اختزال الألدهيدات والكيتونات

• الألدهيدات المختزلة إلى الكحولات الأولية.
• الكيتونات المختزلة إلى الكحولات الثانوية.
• التفاعلات بوساطة إنزيمات اختزال الألدهيد-كيتو.
• غالبًا ما يؤدي الاختزال الحيوي للكيتونات إلى إنشاء مركز غير متماثل وبالتالي ينتج كحولين ممكنين stereoisomeric.