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Genética parcial 1

• La genética es el estudio de los genes y la herencia, y cómo ciertas cualidades o rasgos se transmiten debido a cambios en la secuencia del ADN.
• Un gen es un segmento de ADN con instrucciones para crear una o más moléculas funcionales.

Abordaje histórico

• La genética se originó a principios del siglo XX, cuatro décadas después del trabajo de Mendel en 1865.
• La genética médica es una subespecialidad médica que contribuye al diagnóstico y tratamiento de enfermedades genéticas.
• El Proyecto Genoma Humano, completado en 2003, impulsó la genética médica como parte integral de la medicina genómica para el análisis genético humano a gran escala.
• La genética médica se enfoca en el individuo afectado y en todos los miembros de la familia, siendo el historial familiar clave para comprender la evolución, el pronóstico o la herencia de la enfermedad.

Genética Humana

• Incluye el diagnóstico, tratamiento, prevención e investigación de enfermedades hereditarias y el manejo integral de condiciones y discapacidades relacionadas.

Genética Médica

• Estudia las alteraciones que causan enfermedades genéticas desde el nacimiento.
• El objetivo es aplicar avances en diagnóstico y tratamiento en la práctica clínica, incluyendo el asesoramiento genético como proceso asistencial y preventivo.

Genética Clínica

• Es la aplicación clínica de la observación para buscar respuestas a la etiología de las enfermedades genéticas, incluso cuando no se dispone de tecnologías avanzadas para confirmar la sospecha clínica.

Aspectos históricos que construyen la Genética como Ciencia

• Gregorio Mendel publicó su trabajo sobre cruces de guisantes en 1865, que sentó las bases de las Leyes de Mendel.
• Hugo de Vries, Carl Correns y Erich von Seysenegg redescubrieron el trabajo de Mendel 31 años después.
• William Bateson, biólogo británico, acuñó el término "genética".

Enfermedades recesivas y cromosomas (1902, 1910)

• Sir Archibald Edward Garrod describió la alcaptonuria como una enfermedad genética recesiva en 1902.
• Thomas Hunt Morgan demostró en 1910 que los genes se encuentran en los cromosomas.

La Era del DNA

• Oswald Theodore Avery, Colin McLeod y Maclyn McCarty demostraron en 1944 que el ADN es el material genético.
• James Watson, Rosalind Franklin y Francis Crick descubrieron la estructura helicoidal del ADN en 1952.

Cromosomas y ADN semiconservativo

• Joe Hin Tjio y Albert Levan establecieron en 1956 que el número de cromosomas en la especie humana es 46.
• Matthew Meselson y Franklin Stahl demostraron en 1958 que la replicación del ADN es semiconservativa.

La Era de la Genómica

• Walter Fiers y cols. lograron obtener por primera vez la secuencia de un gen completo en 1972.
• El mismo equipo secuenció el ADN de todo el genoma del bacteriófago MS2 en 1976.

Secuenciación y PCR

• Frederick Sanger desarrolló en 1975 el "método de Sanger" para secuenciar, que utiliza didesoxinucleótidos.
• Kary Mullis desarrolló la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en 1983.

Proyecto del Genoma Humano

• El Proyecto Genoma Humano se inició para conocer la secuencia del ADN humano y resolver sus misterios.
• En 1993, el equipo de la genetista Nancy Wexler identificó el gen responsable de la Enfermedad de Huntington.

Nacimiento de la oveja Dolly

• Roslin de Edimburgo clonó un mamífero por primera vez a partir de una célula adulta en 1996.
• La oveja Dolly, el primer mamífero clonado, nació después de 7 meses en 1997.

Fin del Proyecto del Genoma Humano (Siglo XXI)

• Los resultados finales del proyecto se publicaron en abril de 2003, recopilando información de aproximadamente 3000 millones de pares de bases y 3 millones de SNPs.
• Las primeras tecnologías de Secuenciación de Nueva Generación (NGS) comenzaron a comercializarse entre 2004 y 2005.

Proyecto Atlas Genoma del Cáncer

• El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) iniciaron la investigación en 2006, involucrando a más de 11,000 pacientes oncológicos con 33 tipos de tumores diferentes.

Edición génica, sistema CRISPR/Cas9

• El sistema CRISPR-Cas9 fue descrito por primera vez en 1987 por el grupo de Yoshizumi Ishino y en 1993 por el de Francis Mójica.
• Las doctoras Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier lo aplicaron por primera vez en plantas en 2012.

Terapia génica

• Se comercializó una terapia génica por primera vez en Estados Unidos en 2017
• Esta alteración es capaz de modificar los glóbulos blancos del paciente para tratar la leucemia.

Vacunas de RNA

• La Agencia Europea del Medicamento y la FDA aprobaron las primeras vacunas de ARN para combatir la pandemia de COVID-19 para finales de 2020.

Estructura del material Genético

• El genoma humano está constituido por una secuencia de 3.2x10^9 bases o nucleótidos.
• Se encuentra organizado y compactado en 23 pares de cromosomas (22 autosomas y 2 sexuales).
• Dentro del genoma humano se encuentran 23,000 genes, o regiones codificantes de proteínas, formadas por exones e intrones.

Tipos de regiones

• Transposones
• Regiones intergénicas
• Pseudogenes
• Repeticiones cortas y largas
• Repeticiones en tándem
• El ADN humano tiene regiones no repetitivas con genes que codifican proteínas y diferentes tipos de ARN funcionales.
• Solo el 1% del genoma humano son regiones exónicas, mientras que el 24% son intrónicas.

Propiedades inherentes del material hereditario

• El ADN contiene la información necesaria para la síntesis de moléculas y la replicación del material genético.
• El ADN está organizado en forma de cromosomas en el núcleo en casi todos los organismos.
• Está formado por desoxirribonucleótidos y tiene dos cadenas antiparalelas (5'-3' y 3'-5') unidas por puentes de hidrógeno entre las bases nitrogenadas.

Propiedades de ácidos nucleicos DNA y RNA

• Son ácidos con cargas negativas debido a su grupo fosfato.
• Forman dobles cadenas a través de puentes de hidrógeno entre sus bases nitrogenadas.
• Se pueden desnaturalizar y volver a hibridarse con la misma cadena o con una diferente.
• Su punto de absorción de luz UV es de 260 nm.
• Son solubles en agua.
• Poseen alta viscosidad.

Gen: estructura y función

• Un gen es una secuencia de ADN que especifica la elaboración de un producto funcional, ya sea un polipéptido o ARN funcional.
• Un gen incluye secuencias codificantes y secuencias adyacentes necesarias para su expresión.
• Los genes contienen exones e intrones; los exones llevan el mensaje para la formación de proteínas.
• En la transcripción, el gen forma un pre-mRNA, y luego se separan los intrones, quedando como mRNA en un proceso llamado splicing.
• Los genes presentan una región promotora que es una secuencia de inicio de transcripción.
• Cuentan con elementos reguladores como los potenciadores, aisladores y regiones de control de locus.
• Presentan un sitio de "paro" seguido de un sitio poliA, una secuencia de residuos de adenosina que indica el ARN maduro.

Conceptos generales

• Locus: Posición de un gen dentro de un genoma.

• Alelo: Variantes alternativas de un gen que ocupan un locus.

• Genotipo: Combinación única de genes en el genoma o material genético de un individuo.

• Fenotipo: Expresión observable del genotipo (rasgo morfológico, bioquímico o molecular).

• Haplotipo: Agrupación física de variantes genómicas que tienden a heredarse juntas.

• Polimorfismo: Presencia de dos o más formas variantes de una secuencia específica de ADN, que puede variar entre individuos o poblaciones.

• Mutación: Cambio en la secuencia de ADN que puede surgir por errores en la replicación, exposición a mutágenos o infecciones virales.

Genoma: instrucciones del DNA

• Un genoma contiene toda la información necesaria para que un individuo se desarrolle y funcione.

Secuencias codificantes

• También conocidas como CDS (Coding Sequence), son exones que codifican proteínas.
• Un gen comienza con un codón de inicio en el extremo 5' y termina con un codón de terminación en el extremo 3'.
• La región que codifica un mRNA está flanqueada por la región no codificante 5' prima (5'-UTR) y la región no traducida 3' prima (3'-UTR).

Familias de genes

• Son grupos de genes funcionalmente relacionados que provienen de un gen duplicado.
• Pueden encontrarse en el mismo cromosoma o dispersos en varios.
• Ejemplos: genes de globinas (cromosomas 11 y 16), histonas y RNA ribosómicos.

Pseudogenes

• Secuencias de ADN similares a genes conocidos pero sin función.
• Pueden ser procesados (formados por transposones) o no procesados (remanentes de genes desactivados por evolución).

Secuencias repetitivas

• Secuencias de ADN o ARN que se producen en múltiples copias.
• Repetitivas esparcidas: copias de elementos transponibles dispersos en el genoma.
• Repetidas terminales: flanquean ambos extremos de una secuencia como las repeticiones terminales largas (LTRs).
• Repetidas en tándem: copias adyacentes entre sí, directas o invertidas.

Transcriptoma, metaboloma y proteoma

• El genoma humano tiene entre 20,000 y 25,000 genes transcritos al ARN para su interpretación.
• El transcriptoma es una "colección" de lecturas o transcritos de genes en una célula.
• La comparación de transcriptomas ayuda a entender el funcionamiento específico y los cambios que causan enfermedades.
• El metaboloma es el conjunto de metabolitos (intermediarios metabólicos, hormonas y moléculas de señalización) en una muestra biológica u organismo.
• El proteoma es el conjunto completo de proteínas expresadas según el genoma y factores externos durante la vida de una célula.
• La proteómica se centra en las interacciones entre proteínas para entender el funcionamiento de los organismos vivos.

Variabilidad Génica

• La variabilidad genética es la capacidad de los genotipos de una población a diferenciarse.
• Puede manifestarse como diferencias en la organización del genoma, cambios nucleotídicos, variación del número de copias de segmentos de ADN o modificaciones en la estructura y cantidad de proteínas en diversos tejidos.
• Los casos más evidentes de variabilidad genética son las especies domesticadas, donde la variabilidad se utiliza para crear razas y variedades.
• A mayor variabilidad genética, mayor tasa de supervivencia en una especie.

Origen de la variabilidad génica

• Gran parte de la variación proviene de genes, pero también de mutaciones, recombinación de genes y alteraciones en los cromosomas.
• La selección natural y la deriva genética dirigen o eliminan la variabilidad genética.

Efecto de la modificación del material genético

• Permite la evolución de las especies transmitiendo rasgos particulares a la progenie.
• La mayoría de las variaciones genéticas son reparadas por el cuerpo y no tienen efecto en la salud.
• Algunas mutaciones son beneficiosas, como aquellas que protegen contra enfermedades cardíacas o fortalecen los huesos.

Pruebas citogenéticas

• La citogenética estudia los cromosomas para identificar anomalías estructurales.
• Los métodos de tinción permiten identificar los cromosomas individualmente.
• Los patrones de bandas en cada cromosoma permiten analizar las estructuras cromosómicas.
• La hibridación fluorescente in situ (FISH) utiliza moléculas fluorescentes para identificar anomalías cromosómicas específicas, como deleciones asociadas a síndromes pediátricos o cáncer.

Pruebas bioquímicas

• Analizan las proteínas o enzimas.
• Las enfermedades genéticas bioquímicas son "anomalías congénitas del metabolismo" que afectan procesos metabólicos clave al nacer.
• Se mide la actividad de proteasas, el nivel de metabolitos o la cantidad de proteína en una muestra de tejido (sangre, orina, líquido amniótico o cefalorraquídeo).

Pruebas moleculares

• El análisis directo de ADN se realiza cuando se conoce la secuencia del gen para buscar mutaciones.
• Se puede realizar en cualquier muestra de tejido mediante ensayos de PCR, hibridación genómica comparativa (CGH) o el análisis de microarreglos cromosómicos (CMA).

Marcadores moleculares

• Son biomoléculas relacionadas con un rasgo genético específico.
• Pueden ser proteínas (antígenos e isoenzimas) o ADN (genes conocidos o fragmentos de función desconocida).
• Son observables independientemente del estado de desarrollo del individuo o del tejido analizado.
• Se utilizan para diferenciar individuos, análisis filogenéticos, mapeo de genomas y cuantificación de variabilidad génica.
• Permiten describir patrones genéticos en poblaciones naturales y detectar infecciones o resistencia a enfermedades.

Variación genética en las poblaciones

• Las mutaciones pueden tener efectos dañinos, beneficiosos o neutros, afectando la evolución de las especies.
• La variabilidad genética corresponde al menor nivel de diversidad biológica, incluyendo la variación genética dentro de una especie y entre poblaciones separadas geográficamente.

Clasificación de variantes según su impacto clínico

• El Colegio Americano de Genética Médica y Genómica (ACMG) clasifica las variantes genéticas en cinco categorías..
• Benignas: no causan enfermedades.
• Probablemente benignas: probablemente no causan enfermedades.
• De significado incierto: efecto desconocido hasta ahora.
• Probablemente patogénica: probablemente causan enfermedades.
• Patogénicas: causan enfermedades.
• Las variantes contribuyen a la diversidad genética, sin causar enfermedades. Se estima que aparecen entre 100 y 200 nuevas variantes en cada individuo. Las personas con sospechas de enfermedades genéticas pueden someterse a pruebas diagnósticas.

Herencia Mendeliana

• Todos los rasgos mendelianos son monogénicos
• Se refiere a patrones específicos sobre cómo los rasgos se heredan de padres a hijos.
• Gregorio Mendel descubrió cómo se transmiten los rasgos, estableciendo los conceptos de herencia dominante y recesiva.
• La primera generación de un cruzamiento se conoce como la primera generación filial, o F1.

Primera Ley de Mendel

• Ley de la uniformidad: Cuando se cruzan dos razas puras, sus descendientes son idénticos en genotipo y fenotipo.

Segunda Ley de Mendel

• Ley de la segregación: los dos alelos que codifican para un mismo carácter se separan en la formación de los gametos.