2회차 수업_병리학_Cellular Responses to Stress and Toxic Insults (2)_조은애

세포 스트레스 반응 및 독성 자극: 적응, 손상 및 사망

• 병리학 수업 커리큘럼은 작년과 변동되었으므로 학습 시 참고해야 합니다.
• 이번 단원에서는 세포 사멸 메커니즘과 세포 손상 메커니즘의 순서가 변경되었습니다.

세포 스트레스 및 독성 자극에 대한 세포 반응

• 세포 손상 정도, 지속 시간, 강도, 세포 유형, 상태, 적응 능력 등에 따라 다르게 나타납니다.
• 다양한 원인이 개별적으로 작용하지 않고 서로 연결되어 나타납니다.

ATP 고갈

• 허혈은 산소 공급이 차단되어 호흡을 통한 에너지 생성이 불가능한 상태를 유발합니다.
• 미토콘드리아 자체 손상이나 독성 물질 등으로 ATP가 고갈될 수 있습니다.
• 허혈은 산소 공급 저하를 초래하고, 이는 산화적 인산화 억제 및 ATP 생성을 감소시킵니다.

Na+ 펌프 저하

• ATP 의존적인 Na+ 펌프 기능 저하는 세포 내 Na+ 축적 및 K+ 고갈을 유발합니다.
• 이로 인해 물이 세포 내로 유입되어 세포와 소기관이 붓는 Cellular Swelling, ER Swelling이 발생합니다.
• 칼슘 펌프의 기능 저하로 세포 내 칼슘이 증가하여 세포 손상 메커니즘이 활성화됩니다.
• 혐기성 해당 작용이 증가하지만 ATP 효율은 떨어집니다.
• 허혈로 인해 포도당이 부족하여 축적된 글리코겐이 고갈됩니다.
• 젖산 축적은 세포 내 산성 환경을 조성하여 핵 내 염색질이 뭉치게 됩니다.
• 리보솜이 ER에서 분리되면서 단백질 합성이 감소합니다.

미토콘드리아 손상

• 미토콘드리아 손상은 괴사 또는 세포 사멸을 유발할 수 있습니다.
• 산소 부족, 독성 물질, 방사능 등으로 인해 미토콘드리아에 문제가 발생합니다.
• ATP 생성 기능 저하 및 활성산소(ROS) 중화 능력 상실은 괴사를 유발합니다.
• 생존 신호 감소, DNA 손상, 단백질 손상은 세포 사멸을 유도하는 단백질을 증가시키고 억제 단백질을 감소시킵니다.
• 미토콘드리아 막 손상으로 세포질 내로 세포 사멸 유도 단백질이 유출되어 관련 경로를 활성화시킵니다.

세포 내 칼슘 유입 및 항상성 상실

• 세포질 내 칼슘 농도 증가는 phospholipase, protease, endonuclease, ATPase와 같은 효소를 활성화시킵니다.
• 세포막 손상은 세포 사멸 유도 물질의 통과를 용이하게 하여 세포 사멸을 유도합니다.

산소 유래 자유 라디칼 축적 (산화 스트레스)

• 산화적 인산화 과정에서 생성되는 활성산소(ROS)는 정상적인 단백질, 탄수화물, 지질 등의 구조를 변형시킵니다.
• 과도한 ROS 생성 또는 제거 과정 억제는 산화 스트레스를 유발합니다.
• 백혈구는 ROS를 사용하여 세균을 공격하는 과정에서 정상 세포도 손상시킬 수 있습니다. ROS 증가는 막 손상, 단백질 분해, 단백질 misfolding, DNA 손상 및 돌연변이를 유발할 수 있습니다.

막 투과성 결함

• 인지질 생성 감소, 파괴 증가, 세포골격 이상은 막 투과성에 문제를 일으킵니다.
• 플라스마 막 손상은 삼투압 유지를 방해하여 액체와 이온 유입을 초래합니다.
• 미토콘드리아 막 손상은 세포 사멸 유도 단백질 유출 및 ATP 생성 문제를 야기합니다.
• 리소좀 막 손상은 효소 유출을 통해 세포 손상을 일으킵니다.

DNA 및 단백질 손상

• 방사선, 약물 등으로 인한 DNA 손상은 세포 사멸을 유도하며, P53 경로를 활성화시킵니다.
• 단백질 손상은 ER 스트레스를 유발하고, Unfolded protein response를 통해 세포 사멸로 이어집니다.
• 변이된 단백질 축적은 기능 상실 또는 단백질 분해를 초래합니다.

허혈성 및 저산소성 손상

• 허혈성 저산소증은 산소와 혈류가 모두 부족한 상태를 의미합니다.
• 비허혈성 저산소증은 산소 부족 상태에서 혈류는 존재하거나 존재하지 않을 수 있습니다.
• 허혈성 손상은 더 빠르고 심각한 조직 손상을 유발합니다.
• 허혈성 손상 시 호기성 해당 작용이 억제되고 혈류 공급이 차단되어 혐기성 해당 작용도 어렵습니다.
• 저산소성 손상은 혐기성 해당 작용을 통해 발생할 수 있습니다.

가역적 vs 비가역적 손상

• 미토콘드리아 기능 장애가 회복 불가능하거나 세포막 유지가 불가능할 때 비가역적 손상으로 진행됩니다.

세포 성장 및 분화 적응

비대 (Hypertrophy)

• 세포 크기 증가로 인해 장기 또는 조직 크기가 증가하는 현상
• 세포 수는 변동이 없을 수도 있습니다.
• 항상 병리적인 것은 아니며, 생리적인 경우도 있고 병리적인 경우도 있습니다.
• 분열할 수 없는 세포, ex, 심장근육, 뼈대근육 등에서 주로 일어나는 적응입니다.
• 임상에서 장기가 커지는 경우에도 비대라고 하지만, 이는 세포가 커지는 세포 크기에 의한 비대와는 의미가 다릅니다.

생리적 비대

• 증가된 작업 부하
• 뼈대근육, 근력운동으로 팔, 다리 등의 뼈대근육 크기가 증가
• 심장근육, 심폐 기능을 많이 사용하면 심근이 튼튼해짐
• 임신 시 자궁근 비대와 함께 세포 수 증가도 동반됩니다.

병리적 비대

• 만성적인 혈류역학 과적 (Chronic Hemodynamic overload), ex, 심부전, 고혈압
• 심장에서 이를 견디기 위해 비대가 발생하여 심장이 두꺼워집니다.

과형성

• 세포 수 증가로 장기나 조직이 커지는 현상
• 세포 숫자를 늘릴 수 있는 상피세포, 평활근 세포에서 잘 일어납니다.
• 성장인자로 인한 성숙한 세포의 분열이나, 간세포에서 새로운 세포가 많이 발생하면서 생겨납니다.

생리적 과형성

호르몬 과형성, ex, 사춘기나 임신 시 유방의 선세포 수가 증가

보상 과형성

• 결손이 생겼을 때 정상적인 기능을 회복하기 위한 과형성입니다.
• 간과 신장 같은 일부 기관에서만 가능합니다.
• 한쪽 신장이 기능하지 못할 때 남은 신장의 크기가 커지면서 기능을 보상합니다.

병리적 과형성

• 호르몬이나 성장인자에 민감한 장기에서 많이 발생합니다.
• 자궁 내막 과형성, 정상적인 상황에서는 에스트로겐이 증가하면 자궁내막이 두꺼워지는데, 병리적 상황에서는 폐경 이후에도 에스트로겐이 과다 분비되어 자궁내막이 계속 두꺼워져 하혈이 계속됩니다.
• 양성 전립선 과형성, 남성의 경우 안드로겐이 과다 분비되면 전립선이 커져 요도를 막습니다. 바이러스 감염에 의한 과형성, HPV 바이러스는 구강 안의 유두종이나 사마귀, 암을 유발합니다. 모든 종류의 과형성이 암으로 이어지는 것은 아닙니다. ex, 뺨을 씹을 때 볼 안쪽이 하얗게 되는 현상은 과형성이지만 암으로 이어지지 않습니다 자궁내막 과형성은 자궁내막암 발생 위험을 높입니다. 유두종 바이러스는 상피 위주로 감염되어 과형성을 유발하며 hpv6이나 18은 자궁경부암을 발생시킵니다.

위축

• 세포의 크기와 숫자가 감소하여 전체적인 조직이나 장기의 크기가 함께 줄어드는 현상

생리적 위축

• 정상적인 발생 과정에서 발생하는 정상적인 위축은, ex, 척삭, 갑상설관
• 출산 후 자궁이 줄어드는 현상

병리적 위축

• 감소한 작업 부하 (미사용성 위축)
• 신경 자극의 손실 (신경 탈락성 위축), ex, 보툴리눔 독소는 신경 전달을 막아서 근육 위축을 유발합니다.
• 혈액 공급 감소, 심장 또는 뇌의 동맥경화는 노인성 위축을 일으킵니다.
• 영양 결핍, 심한 다이어트 또는 기아 상태는 소모증을 유발합니다.
• 내분비 자극 감소, 폐경 후 에스트로겐 감소는 자궁 내막, 질 상피, 가슴 위축을 유발합니다.
• 압력, 종양이 근육 안쪽이나 뇌 안에 위치하면 정상 조직에 위축을 일으킬 수 있습니다.

위축 메커니즘

• 단백질 합성 저하 및 분해 과정

화생

• 한 종류의 분화된 세포가 다른 종류의 세포로 대체되는 현상 Metaplasia가 무조건 암이 되는 것은 아닙니다. 화생은 세포가 계속 생겨나 죽는 과정에서 다른 종류의 세포가 생겨나는 것입니다. 기저층에서 다른 종류의 세포가 생겨나 기존 세포는 점차 다른 종류의 세포로 대체된다. 흡연과 같이 암을 유발할 수 있는 자극이면 암으로 변하는 성질transformation을 가집니다.

원주 상피에서 편평 상피로의 화생

• 흡연자의 기관, 기관지
• 침샘, 이자, 담관의 결석
• 비타민 A 결핍
• 위턱굴의 만성적 염증
• 감염 위험성 증가로 인한 암 발생 가능성이 커집니다.

편평 상피에서 원주 상피로의 화생

• 바레트 식도, Squamous에서 columnar으로 바뀌는 경우 분비의 기능이 필요할 경우

결합 조직 화생

연골, 뼈, 지방세포 등이 원래 없어야 하는 자리의 조직에 생겨나는 현상

세포의 내·외 축적

지질 축적

지방 변화

지방 대사가 많은 간, 심장, 골격근, 신장 등에 많이 쌓입니다. 너무 많이 먹지 않아도 알코올 중독, 독소, 단백질 섭취 문제, 당뇨, 비만, 음주 등의 경우 축적될 수 있습니다.

콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르

콜레스테롤 형태로 축적될 수 있습니다. ex, 동맥경화 잔토마, 피부 상피 바로 아래 콜레스테롤 축적

단백질 축적

아밀로이드증, 알츠하이머에 관련된 비정상적인 단백질인 아밀로이드가 쌓여 비이커처럼 보입니다. 세포질 내에 둥글고, 호산성의 방울처럼 보입니다.

초자질 변화

특정 성분의 축적이 아니라 눈으로 관찰되는 소견

글리코겐 축적

글리코겐은 슬라이드에서 염색이 되지 않아 투명한 구멍이 난 것처럼 관찰됩니다. 글루코스, 글리코겐 대사에 문제가 있는 환자에게서 관찰됩니다.

색소 축적

• 외인성 색소, Anthracosis, 인위적인 시술을 하지 않아도 공기 오염을 통해 폐에 축적될 수 있습니다.
• 내인성 색소, 지방갈색소, 세포 상해 주변에 생기며, 멜라닌 Melanin: melanocyte에서 생성되는 갈색에서 검은색 색소, 헤모시데린 Hemosiderin, 적혈구가 iron 성분을 전달하는데 적혈구가 파괴되면 조직 사이로 유출되어 hemosiderin complex로 보관됩니다.

병적 석회화(Pathologic Calcification)

지방산에 손상이 있으면 주변에 calcium salt가 축적되어 calcification이 동반될 수 있습니다.

• 이영양성 석회화, 괴사, 지방산물이 축적되는 부분, injury 있는 부분에 칼슘이 축적되어 석회화됩니다.
• 전이성 석회화(Metastatic Calcification), 조직은 정상인데, 칼슘 농도가 높은 Hypercalcemia 때문에 정상조직에서 calcification 발생합니다.

세포 노화

세포가 더 이상 증식을 활발하게 할 수 없게 될 때 aging을 했다고 말합니다. DNA 손상이 축적되는 경우 결함 단백질 항상성, 잘못된 단백질이 축적되는 경우 Telomere attrition: telomere가 짧아지면서 결국 cell cycle arrest 생태가 됩니다.

세포 손상 정도, 지속 시간, 강도, 세포 유형, 상태, 적응 능력 등에 따라 세포 반응이 달라집니다. 다양한 원인이 개별적으로 작용하지 않고 서로 연결되어 나타납니다. ATP 고갈, Na+ 펌프 저하 시 세포 손상이 발생합니다. 허혈은 산소 공급 차단으로 이어집니다.