Resumo Tutorial 1 - Inflamação PDF

RESUMO TUTORIAL 1 – INFLAMAÇÃO 1. Compreender as características gerais do processo inflamatório agudo Alguns desses mediadores atuam sobre os pequenos vasos (reações vasculares e leucocitárias) e crônico (causas, papel dos sanguíneos nas proximidades e promovem o efluxo de plasm...

RESUMO TUTORIAL 1 – INFLAMAÇÃO 1. Compreender as características gerais do processo inflamatório agudo Alguns desses mediadores atuam sobre os pequenos vasos (reações vasculares e leucocitárias) e crônico (causas, papel dos sanguíneos nas proximidades e promovem o efluxo de plasma e o macrófagos e outras células e inflamação granulomatosa). recrutamento de leucócitos circulantes para o local em que o agente Inflamação: resposta dos tecidos vascularizados às infecções e aos danos lesivo está localizado teciduais que recruta células e moléculas do sistema de defesa do REAÇÕES VASCULARES hospedeiro da circulação para os locais onde são necessários, para eliminar os agentes agressores Consistem em alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos vasos, ambos destinados a maximizar o movimento das proteínas Mesmo que pensem que ela é uma reação prejudicial, na verdade é uma plasmáticas e dos leucócitos para fora da circulação em direção ao local da resposta protetora essencial para a sobrevivência. infecção ou lesão. Sua função é livrar o hospedeiro tanto da causa inicial da lesão celular (p. ex., Exsudação: extravasamento de líquidos, proteínas e células sanguíneas do microrganismos, toxinas) como das consequências dessa lesão (p. ex., células e tecidos sistema vascular para tecidos intersticiais ou cavidades corporais necrosados) ↑ concentração de proteína e detritos celulares A reação inflamatória típica desenvolve-se por meio de uma série de etapas Sua presença indica que há aumento na permeabilidade de pequenos vasos sequenciais: sanguíneos, geralmente durante a reação inflamatória Alterações no Fluxo e no Calibre Vascular O agente agressor, localizado nos tecidos extravasculares, é reconhecido pelas células e moléculas do hospedeiro. iniciam-se rapidamente após a lesão e consistem em: Leucócitos e proteínas plasmáticas são recrutados da circulação para o local onde o agente agressor está localizado. Vasodilatação induzida pela ação de vários mediadores, Leucócitos e proteínas são ativados e trabalham em conjunto para principalmente histamina, no músculo liso dos vasos. o É uma das primeiras manifestações da inflamação aguda e pode destruir e eliminar o agente lesivo. ser precedida por vasoconstrição transitória. A reação é controlada e encerrada. o envolve primeiro as arteríolas e, em seguida, leva à abertura de O tecido danificado é reparado. novos leitos capilares na área. Existem dois tipos de inflamação: aguda e crônica o O resultado é o aumento do fluxo sanguíneo, que é a causa do calor e da vermelhidão (eritema) no local da inflamação. AGUDA 230 robbins A vasodilatação é seguida rapidamente pelo aumento da permeabilidade da microvasculatura, com extravasamento de fluido resposta inicial rápida às infecções e aos danos teciduais rico em proteínas (um exsudato) nos tecidos extravasculares. A perda de líquido e o aumento do diâmetro do vaso desencadeiam se desenvolve dentro de minutos ou horas lentidão no fluxo sanguíneo, concentração de hemácias em vasos pequenos e aumento da viscosidade do sangue. é de curta duração, entre algumas horas ou alguns dias o Essas alterações resultam em estase do fluxo sanguíneo, engurgitamento de pequenos vasos cheios de hemácias que se características principais: movem lentamente, características observadas exsudação de líquido e proteínas plasmáticas (edema) histopatologicamente como congestão vascular e, externamente, emigração de leucócitos, predominantemente neutrófilos como vermelhidão localizada (eritema) do tecido envolvido. À medida que a estase se desenvolve, leucócitos sanguíneos, Quando a inflamação aguda atinge o objetivo de eliminar os agentes principalmente neutrófilos, acumulam-se ao longo do endotélio agressores, a reação diminui e a lesão residual é reparada. vascular. o Ao mesmo tempo, as células endoteliais são ativadas por No entanto, se a resposta inicial não conseguir eliminar o estímulo mediadores produzidos nos locais de infecção e de dano tecidual, desencadeador, a reação progride para inflamação crônica. e expressam níveis aumentados de moléculas de adesão. o Os leucócitos então aderem ao endotélio e logo em seguida a inflamação crônica pode seguir a inflamação aguda ou surgir de novo. migram através da parede vascular para o tecido intersticial, em uma sequência descrita mais adiante. É uma reação de maior duração e está associada à maior destruição tecidual, presença de linfócitos e macrófagos, bem como proliferação de Aumento da Permeabilidade Vascular (Extravasamento vascular) vasos e fibrose Vários mecanismos A retração das células endoteliais que resulta na abertura de lacunas interendoteliais é o mecanismo mais comum de extravasamento vascular. o É desencadeada por histamina, bradicinina, leucotrienos e outros 3 componentes principais: mediadores químicos. 1. dilatação de vasos pequenos = ↑ do fluxo sanguíneo o Ocorre rapidamente após a exposição ao mediador (em 15 a 30 2. ↑ da permeabilidade da microvasculatura, permitindo que proteínas minutos) e geralmente é de curta duração; portanto, é plasmáticas e leucócitos deixem a circulação denominada como uma resposta transitória imediata, para 3. emigração dos leucócitos da microcirculação, que se acumulam no foco distingui-la da resposta prolongada tardia após a lesão endotelial, da lesão e são ativados a fim de eliminar o agente agressor descrita a seguir. o Os principais locais deste rápido aumento da permeabilidade Quando um agente prejudicial é encontrado, os fagócitos que residem vascular são as vênulas pós-capilares. em todos os tecidos tentam eliminar esses agentes. Lesão endotelial, resultando em necrose e destacamento de células Ao mesmo tempo, os fagócitos e outras células sentinelas teciduais endoteliais. reconhecem a presença da substância externa ou anormal e reagem o O dano direto ao endotélio é encontrado em lesões graves (p. ex., por meio da liberação de moléculas solúveis que medeiam a nas queimaduras) ou é induzido pela ação de microrganismos e inflamação.  toxinas microbianas que apresentam como alvo as células Após a adesão à superfície endotelial, os leucócitos migram através da endoteliais. parede do vaso, espremendo-se entre as junções intercelulares das o Os neutrófilos que aderem ao endotélio durante a inflamação células. também podem lesar as células endoteliais e assim amplificar a extravasamento de leucócitos – transmigração reação. O movimento adicional dos leucócitos é orientado por quimiocinas o Na maioria dos casos, o extravasamento inicia-se imediatamente produzidas nos tecidos extravasculares, que estimulam a após a lesão e é mantido por várias horas até que os vasos movimentação dos leucócitos em direção a um gradiente químico danificados sejam trombosados ou reparados. Além disso, a molécula de adesão celular endotelial plaquetária-1 Aumento do transporte de líquidos e proteínas, chamada transcitose, (PECAM-1) ( ou CD31), uma molécula de adesão da superfamília de através da célula endotelial. imunoglobulina (Ig) expressa em leucócitos e células endoteliais, o Esse processo, documentado em modelos experimentais, pode medeia os eventos de ligação necessários para que os leucócitos envolver canais intracelulares que se abrem em resposta a certos atravessem o endotélio fatores, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), Após a passagem pelo endotélio, os leucócitos degradam a membrana que promovem extravasamento vascular. basal e entram no tecido extravascular o Ainda não foi esclarecida sua contribuição para a permeabilidade vascular observada na inflamação aguda em seres humanos. 3. movimento das células em direção ao agente agressor Respostas de Vasos Linfáticos e Linfonodos Após o extravasamento da circulação, os leucócitos migram pelos tecidos em direção ao local da lesão por um processo chamado Além dos vasos sanguíneos, os vasos linfáticos também participam de quimiotaxia (locomoção a favor de um gradiente químico) inflamação aguda Tanto substâncias exógenas como substâncias endógenas podem atuar como fatores quimiotáticos para os leucócitos, incluindo o fluxo linfático torna-se aumentado para ajudar a drenar o líquido do o Produtos bacterianos edema que se acumula devido ao aumento da permeabilidade vascular o Citocinas, especialmente quimiocinas. o Componentes do sistema complemento REAÇÕES LEUCOCITÁRIAS o Produtos da via da lipoxigenase do metabolismo do ácido Os leucócitos que são recrutados para locais de inflamação desempenham araquidônico a função-chave de eliminar os agentes ofensivos CRÔNICA 288 robbins Os leucócitos mais importantes nas reações inflamatórias típicas são Resposta de duração prolongada (semanas ou meses), em que inflamação, os neutrófilos e macrófagos, por serem capazes de fagocitose lesão tecidual e tentativas de reparo coexistem em diferentes combinações neutrófilos são produzidos na medula óssea e rapidamente recrutados para locais de inflamação; os macrófagos respondem de forma mais Pode suceder a inflamação aguda, ou pode começar de forma insidiosa, lenta. como um processo latente, progressivo, sem sinais de uma reação aguda Esses leucócitos ingerem e destroem bactérias e outros precedente. microrganismos, bem como tecido necrótico e substâncias estranhas CAUSAS A jornada dos leucócitos do lúmen do vaso para o tecido é um processo que ocorre em múltiplas etapas, sendo mediado e controlado por Infecções persistentes por microrganismos que são difíceis de moléculas de adesão e citocinas erradicar, tais como micobactérias e certos vírus, fungos e parasitas. Doenças de hipersensibilidade. A inflamação crônica desempenha um Os leucócitos geralmente fluem rapidamente no sangue e, na inflamação, papel importante em um grupo de doenças causadas por ativação devem ser interrompidos e depois levados ao agente agressor ou ao local excessiva e inadequada do sistema imune de danos teciduais, fora dos vasos. o Nas doenças autoimunes, os autoantígenos evocam uma reação imune autoperpetuante que resulta em inflamação crônica e Esse processo pode ser dividido em fases danos teciduais 1. adesão de leucócitos ao endotélio no local da inflamação o Nas doenças alérgicas, a inflamação crônica é o resultado de respostas imunes excessivas contra substâncias ambientais As hemácias, sendo menores, tendem a se mover mais rapidamente comuns, como na asma brônquica. do que os leucócitos, que são maiores. Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou Como resultado, as hemácias ficam confinadas à coluna axial central e endógenos. os leucócitos são empurrados para a parede do vaso, mas o fluxo evita o Exógeno – sílica particulada – inalado – doença pulmonar – silicose que as células se liguem ao endotélio. o Endógeno – aterosclerose – produção excessiva e deposição de À medida que o fluxo sanguíneo se torna mais lento no início da colesterol endógeno inflamação (estase), as condições hemodinâmicas mudam (diminuição Algumas formas de inflamação crônica podem ser importantes na do esforço de cisalhamento da parede) e mais leucócitos assumem patogenia de doenças que não são convencionalmente consideradas uma posição periférica ao longo da superfície endotelial. distúrbios inflamatórios. Esse processo de redistribuição dos leucócitos é chamado o Doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer, marginação. síndrome metabólica e diabetes tipo 2 associado, e certos tipos de Ao se aproximar da parede do vaso, os leucócitos são capazes de câncer nos quais as reações inflamatórias promovem o detectar e reagir às alterações do endotélio desenvolvimento tumoral Se as células endoteliais são ativadas por citocinas e outros mediadores produzidos localmente, elas expressam moléculas de Características Morfológicas adesão às quais os leucócitos se prendem frouxamente. Ao contrário da inflamação aguda, que se manifesta por alterações Os leucócitos ligam-se e destacam-se e, assim, começam a rolar na vasculares, edema e infiltração predominantemente neutrofílica, a superfície endotelial, em um processo chamado rolamento. inflamação crônica caracteriza-se por: As células finalmente param em algum ponto em que aderem firmemente Infiltração de células mononucleares, que incluem macrófagos, A ligação dos leucócitos às células endoteliais é mediada por linfócitos e plasmócitos o Selectinas – que medeiam as interações iniciais fracas entre os Destruição tecidual induzida pelo agente ofensivo persistente ou pelas leucócitos e o endotélio células inflamatórias. o Integrinas – que fazem a adesão firme dos leucócitos ao endotélio Tentativas de cura pela troca do tecido danificado por tecido conjuntivo, pela angiogênese (proliferação de pequenos vasos 2. transmigração dos leucócitos através da parede do vaso sanguíneos) e, em particular, pela fibrose. PAPEL DOS MACRÓFAGOS Por causa da capacidade de secretar citocinas, os linfócitos T CD4+ promovem a inflamação e influenciam a natureza da reação inflamatória Células predominantes na maioria das reações inflamatórias crônicas Contribuem para a reação através da secreção de citocinas e fatores Essas células T amplificam a reação inflamatória inicial que é induzida pelo de crescimento que atuam sobre várias células, destruindo invasores e reconhecimento de microrganismos e células mortas como parte da tecidos estranhos e ativando outras células, principalmente os resposta imune inata. linfócitos T Nas reações inflamatórias, as células progenitoras na medula óssea Existem 3 subconjuntos de células T CD4+ que secretam citocinas distintas dão origem aos monócitos, que entram no sangue, migram para vários e provocam diferentes tipos de inflamação. tecidos e se diferenciam em macrófagos. As células TH1 produzem a citocina IFN-γ, que ativa os macrófagos A entrada dos monócitos sanguíneos nos tecidos é coordenada pelos pela via clássica. mesmos fatores que estão envolvidos na emigração dos neutrófilos, As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam e ativam como moléculas de adesão e quimiocinas. eosinófilos e são responsáveis pela via alternativa de ativação de 2 vias principais de ativação de macrófagos macrófagos. As células TH17 secretam IL-17 e outras citocinas, que induzem a A ativação clássica dos macrófagos secreção de quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de o pode ser induzida por produtos microbianos, como uma neutrófilos na reação endotoxina, que envolvem os TLRs e outros sensores, e por sinais provenientes das células T, como a importante citocina IFN-γ nas Outras Células respostas imunes. Eosinófilos o Os macrófagos classicamente ativados (também chamados M1) o abundantes nas reações imunomediadas por IgE e nas infecções produzem NO e ROS e suprarregulam as enzimas lisossômicas, o parasitárias que aumenta sua capacidade de eliminar organismos ingeridos e o seu recrutamento é desencadeado por moléculas de adesão secretar citocinas que estimulam a inflamação. semelhantes às utilizadas pelos neutrófilos e por quimiocinas o Esses macrófagos são importantes na defesa do hospedeiro contra específicas (p. ex., eotaxina) derivadas de leucócitos e células microrganismos e em muitas reações inflamatórias. epiteliais. A ativação dos macrófagos pela via alternativa o possuem grânulos que contêm proteínas básicas principais, uma o induzida por citocinas diferentes do IFN-γ, como a IL-4 e a IL-13, proteína altamente catiônica que é tóxica para parasitas, mas produzidas por linfócitos T e outras células. também provoca dano às células epiteliais do hospedeiro. o Esses macrófagos não são ativamente microbicidas; em vez disso, ▪ Por isso, os eosinófilos são benéficos no controle das a função principal dos macrófagos ativados alternativamente (M2) infecções parasitárias, mas também contribuem para os está no reparo tecidual. danos teciduais nas reações imunes, como nas alergias o Eles secretam fatores de crescimento que promovem a Mastócitos angiogênese, ativam fibroblastos e estimulam a síntese de o expressam na sua superfície o receptor FcɛRI, que se liga à porção colágeno. Fc do anticorpo IgE. o Nas reações de hipersensibilidade imediata, a IgE ligada aos receptores Fc dos mastócitos reconhece especificamente o antígeno e, em resposta, as células degranulam e liberam mediadores, como histamina e prostaglandinas o Esse tipo de resposta ocorre durante reações alérgicas alimentares, venenos de insetos ou fármacos, às vezes com resultados catastróficos (p. ex., choque anafilático). o Os mastócitos também estão presentes nas reações inflamatórias crônicas, e como secretam uma infinidade de citocinas, elas podem promover reações inflamatórias. Neutrófilos o Embora os sejam característicos da inflamação aguda, muitas formas de inflamação crônica, com duração de meses, continuam a exibir um grande número de neutrófilos, induzidos por Os produtos dos macrófagos ativados matam agentes nocivos, como microrganismos persistentes ou por citocinas e outros mediadores microrganismos, e iniciam o processo de reparo, mas também são produzidos por macrófagos ativados e linfócitos T. responsáveis por grande parte da lesão tecidual na inflamação crônica. o Na infecção bacteriana crônica óssea (osteomielite), um exsudato Várias funções dos macrófagos são fundamentais para o desenvolvimento e neutrofílico pode persistir por muitos meses. O a persistência da inflamação crônica e a lesão tecidual que a acompanha. o s neutrófilos também são importantes na lesão crônica pulmonar induzida pelo tabagismo e outros estímulos irritantes Os macrófagos secretam mediadores da inflamação, como citocinas o Esse padrão de inflamação é chamado agudo e crônico. (TNF, IL-1, quimiocinas e outros) e eicosanoides. o Assim, os macrófagos são fundamentais para a iniciação e a INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA propagação das reações inflamatórias. Os macrófagos exibem antígenos para os linfócitos T e respondem uma forma de inflamação crônica caracterizada por coleções de macrófagos aos sinais das células T, criando assim um ciclo de feedback ativados, muitas vezes com linfócitos T, e às vezes associadas à necrose (retroalimentação) que é essencial para a defesa contra muitos central microrganismos nas respostas imunes mediadas por células Os macrófagos ativados desenvolvem um citoplasma abundante e passam a Papel dos Linfócitos se assemelhar a células epiteliais, sendo chamados células epitelioides. Microrganismos e outros antígenos ambientais ativam os linfócitos T e B, Alguns macrófagos ativados podem se fundir, formando células gigantes que amplificam e propagam a inflamação crônica multinucleadas. Embora a principal função desses linfócitos seja como mediadores da A formação de granulomas é uma tentativa celular de conter um agente imunidade adaptativa, essas células estão frequentemente presentes na agressor difícil de erradicar. inflamação crônica e, quando ativadas, a inflamação tende a ser persistente e grave Nesta tentativa, frequentemente há uma forte ativação de linfócitos T que desencadeia ativação dos macrófagos, o que pode causar lesões nos tecidos normais Existem 2 tipos de granulomas, com diferentes patogenias. ocitocinas (TNF e IL-1) estimulam a liberação acelerada de células do conjunto de reserva pós-mitótico da medula óssea, Granulomas imunes aumentando o número de neutrófilos mais imaturos no sangue o causados por vários agentes capazes de induzir resposta imune o A infecção prolongada também induz a proliferação de precursores mediada por células T persistentes. na medula óssea, causada pelo aumento da produção de fatores o Este tipo de resposta imune provoca a formação de granulomas estimuladores de colônias (CSFs) geralmente quando o agente incitador não pode ser facilmente o Assim, se a inflamação for sustentada, a produção de leucócitos eliminado, como um microrganismo persistente ou um antígeno pela medula óssea aumenta próprio. ▪ efeito normalmente superior à compensação pela perda o Em tais respostas, os macrófagos ativam as células T a produzir dessas células na reação inflamatória citocinas, como a IL-2, que ativa outras células T perpetuando a Outras manifestações da resposta da fase aguda incluem resposta, e IFN-γ, que ativa os macrófagos. o aumento da frequência cardíaca e pressão arterial; Granulomas de corpo estranho o diminuição da transpiração, principalmente por causa do o encontrados na resposta a corpos estranhos relativamente inertes, redirecionamento do fluxo sanguíneo para o leito vascular cutâneo na ausência de resposta imunomediada por células T. profundo, para minimizar a perda de calor através da pele; o Em geral, formam-se em torno de materiais como o talco o tremores (calafrios), arrepios (busca pelo calor), anorexia, (associado ao uso abusivo de drogas intravenosas), suturas ou sonolência e mal-estar, provavelmente por causa da ação das outras fibras que são grandes o suficiente para impossibilitar a citocinas nas células cerebrais. fagocitose por um macrófago, mas não são imunogênicos. o As células epitelioides e as células gigantes são direcionadas para a 3. Conhecer as moléculas envolvidas no processo inflamatório (aminas superfície do corpo estranho. vasoativas, derivados do ácido araquidônico, óxido nítrico e citocinas pró o O material estranho geralmente pode ser identificado no centro do e anti-inflamatórias. granuloma, particularmente se observado sob luz polarizada, podendo aparecer refringente. Pag 259 robbins 2. Entender as alterações sistêmicas do processo inflamatório. Principais Mediadores da Inflamação pag 306 robbins São as substâncias que iniciam e regulam as reações inflamatórias A inflamação, mesmo localizada, está associada a reações sistêmicas Os mediadores podem ser produzidos pelas células no local da induzidas por citocinas que são coletivamente chamadas resposta de fase inflamação, ou podem circular no plasma como precursores inativos aguda que são ativados no local da inflamação Os principais tipos de células que produzem mediadores de inflamação As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 são mediadores importantes da reação da fase aguda são os macrófagos teciduais, as células dendríticas e os aguda; outras citocinas, interferons do tipo I, também contribuem para a mastócitos, reação. o mas plaquetas, neutrófilos, células endoteliais e a maioria dos epitélios também podem ser induzidos a elaborar alguns Febre mediadores. o uma das manifestações mais proeminentes da resposta da fase Mediadores ativos são produzidos somente em resposta a várias aguda, especialmente quando a inflamação está associada à moléculas que estimulam a inflamação, incluindo produtos infecção microbianos e substâncias liberadas a partir de células necróticas o As substâncias que induzem febre são chamadas pirogênios A maioria dos mediadores apresenta meia-vida curta o produtos bacterianos, como os LPS lipopolissacarídeo (pirogênio Um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores. exógeno), estimulam os leucócitos a liberar citocinas, como IL-1 e TNF (pirogênios endógenos) que aumentam os níveis de enzimas Aminas Vasoativas: Histamina e Serotonina (cicloxigenases) que convertem o ácido araquidônico em assim denominadas porque executam ações importantes nos vasos prostaglandinas sanguíneos o no hipotálamo, as prostaglandinas estimulam a produção de neurotransmissores que ajustam a temperatura a um nível mais armazenadas como moléculas pré-formadas nas células alto Produção de proteínas de fase aguda estão entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a o proteínas de fase aguda são plasmáticas, sintetizadas inflamação principalmente no fígado, cujas concentrações podem aumentar várias centenas de vezes como parte da resposta aos estímulos HISTAMINA inflamatórios fonte: principalmente mastócitos; basófilos e plaquetas o As 3 proteínas mais conhecidas são a proteína C reativa (PCR), o armazenada em grânulos nos mastócitos e liberada por degranulação em fibrinogênio e a proteína amiloide A sérica (AAS ou SAA). resposta a vários tipos de estímulos o A síntese destas moléculas nos hepatócitos é estimulada pelas citocinas histamina provoca a dilatação das arteríolas e aumenta a permeabilidade o Muitas proteínas de fase aguda, como a PCR e a AAS, se ligam às das vênulas paredes das células microbianas e podem atuar como opsoninas e fixar o complemento. considerada o principal mediador da fase transitória imediata de aumento o O fibrinogênio se liga aos eritrócitos e induz a formação de pilhas da permeabilidade vascular, produzindo lacunas interendoteliais nas (rolos) que sedimentam mais rapidamente sob força da gravidade vênulas pós-capilares do que os eritrócitos individualmente. ▪ Esta é a base para a medida da taxa de sedimentação SEROTONINA eritrocitária como um teste simples para a resposta Fonte: plaquetas inflamatória sistêmica causada por qualquer estímulo Vasoconstritor (VHS!!!) Sua importância na inflamação ainda não está clara Metabólitos do Ácido Araquidônico Leucocitose: o característica comum das reações inflamatórias, especialmente aquelas induzidas pelas infecções bacterianas Os mediadores lipídicos prostaglandinas e leucotrienos são produzidos a proteico e pela supressão do apetite. Caquexia: perda de peso, atrofia partir do ácido araquidônico presente em fosfolipídeos da membrana e muscular e anorexia estimulam reações vasculares e celulares na inflamação aguda Óxido Nítrico (NO) PROSTAGLANDINAS atua durante o processo inflamatório no relaxamento do músculo liso são produzidas por mastócitos, macrófagos, células endoteliais e muitos vascular e na diminuição do recrutamento de leucócitos para os sítios outros tipos celulares, e estão envolvidas nas reações vasculares e inflamatórios sistêmicas da inflamação atua na morte microbiana São geradas pelas ações da COX-1 e COX-2. os radicais livres derivados do nitrogênio, da reação do NO com um A COX-1 é produzida em resposta a estímulos inflamatórios e também é superóxido (O2-), atacam e danificam os lipídeos, as proteínas e ácidos expressa constitutivamente na maioria dos tecidos, onde pode nucleicos de microrganismos e células hospedeiras desempenhar uma função homeostática (p. ex., equilíbrio de líquidos e eletrólitos nos rins, citoproteção no trato gastrointestinal). Além da sua função microbicida, o NO produzido pelas células endoteliais relaxa o músculo liso vascular e promove vasodilatação. A COX-2 é induzida por estímulos inflamatórios e, portanto, gera as PGs que estão envolvidas nas reações inflamatórias, mas apresenta baixa concentração ou está ausente na maioria dos tecidos normais. As prostaglandinas são denominadas de acordo com suas características estruturais codificadas por uma letra (p. ex., PGD, PGE, PGF, PGG e PGH) e um número (p. ex., 1, 2), que indica o número de ligações duplas no composto. As prostaglandinas mais importantes na inflamação são PGE2 , PGD2 , PGF2a , PGI2 (prostaciclina) e TXA2 (tromboxano A2 ), cada uma delas se origina a partir da ação de uma enzima específica em um intermediário na via A PGD2 é a principal prostaglandina produzida por mastócitos; juntamente com a PGE2 (mais amplamente distribuída), causa vasodilatação e aumenta a permeabilidade das vênulas pós-capilares, potencializando assim a exsudação e o edema resultante. LEUCOTRIENOS são produzidos por leucócitos e mastócitos por meio da ação da lipoxigenase e estão envolvidos nas reações vasculares e dos músculos lisos e no recrutamento de leucócitos Aumento da permeabilidade vascular, Quimiotaxia, aderência de leucócitos Citocinas TNF e IL-1 Fonte: Macrófagos, mastócitos, linfócitos T Ação: Ativação endotelial – aumento da expressão de moléculas de adesão endotelial; aumento da produção de vários mediadores, incluindo outras citocinas e quimiocinas, e eicosanoides; e aumento da atividade procoagulante do endotélio. Ativação de leucócitos e outras células – O TNF aumenta a resposta dos neutrófilos a outros estímulos, e estimula a atividade microbicida dos macrófagos. Resposta sistêmica de fase aguda – induzem as respostas sistêmicas de fase aguda associadas à infecção ou lesão, incluindo a febre produção sustentada de TNF contribui para a caquexia – TNF regula o equilíbrio energético por meio da promoção do catabolismo lipídico e