Tema 5: Metabolismo de calcio y fosfato PDF

Tema 5: “Metabolismo de calcio y fosfato”. 1. Crecimiento, estructura y remodelado óseo. Para que se produzca un crecimiento óseo adecuado se requieren hormonas y mediadores paracrinos como GH e IGFs para la síntesis proteica y división celular, hormona tiroidea, insulina para el crecimiento tisular...

Tema 5: “Metabolismo de calcio y fosfato”. 1. Crecimiento, estructura y remodelado óseo. Para que se produzca un crecimiento óseo adecuado se requieren hormonas y mediadores paracrinos como GH e IGFs para la síntesis proteica y división celular, hormona tiroidea, insulina para el crecimiento tisular y suficiente calcio y calcitriol de la dieta. En una primera instancia del desarrollo, los huesos largos y la columna vertebral son cartilaginosos y para que se produzca un crecimiento se debe dar una osificación diafisaria con un crecimiento en dirección a la epífisis mediante una elongación de la diáfisis al realizarse un reemplazo del tejido cartilaginoso por matriz ósea, así como existe una renovación celular y de matriz extracelular. En la imagen de arriba tenemos una muestra de tejido en la que se puede ver, en la parte superior, una zona de cartílago de reserva en proceso de destrucción, puesto que se está generando una osificación por parte de la diáfisis. En este esquema se puede ver que conforme van pasando los años, los huesos largos pasan de ser totalmente cartilaginosos a ser totalmente óseos creándose un primer centro de osificación en la zona diafisaria extendiéndose hasta los límites de las epífisis y, finalmente, se generan dos centros de osificación secundarios epifisarios quedando el hueso totalmente óseo, pero con una capa de cartílago externa. Este proceso se completa por los 20 años y suele dejar una sutura, la cual es de utilidad en la medicina legal para determinar la edad de las personas. Hablando de la estructura ósea, tenemos que diferenciar la parte mineral de la parte proteoglicánica. Esta última está compuesta principalmente por colágeno (proteína rica en hidroxiprolina) en forma de triple hélice (microfibras) que se juntan 3 microfibras para dar una fibrilla de colágeno y se alinean 6 fibrillas para dar una fibra de colágeno habiendo 54 cadenas de colágeno en total en esta fibra resultante. Esta proteína aporta mucha fuerza y tenacidad al tejido (por ejemplo, los tendones están hechos de colágeno puro). En cuanto a la parte mineral, es la encargada de aportar rigidez y está entrelazada con las fibras de colágeno; está constituida por sales cálcicas, especialmente fosfato de calcio en forma de hidroxiapatita. En esta imagen observamos el fémur, el hueso largo más largo del cuerpo y se puede observar muy bien su cabeza o epífisis superior, la cual tiene que aguantar la mitad del peso de nuestro cuerpo. También se observan dos zonas: una zona trabecular por la región central del hueso en la que se desarrollan las células sanguíneas gracias a la médula ósea, y una zona compacta más resistente recubriendo las partes externas del hueso. Se puede ver un arco de crecimiento que parte desde la diáfisis y se dirige a la cabeza de la epífisis, esto es debido a que los huesos crecen siguiendo las líneas de fuerza (gravedad y tensión del organismo). Estas fuerzas son tan importantes para el desarrollo óseo que si, por ejemplo, nos encontramos en un ambiente sin gravedad durante mucho tiempo o estamos inmovilizados durante un coma, se producen problemas óseos puesto que el proceso de destrucción/creación de hueso se decanta más por la destrucción ocasionando problemas de pérdida de masa ósea. De aquí se deduce que los huesos crecen en contra de la gravedad y, además, es un factor necesario para su correcto desarrollo. Hablando más a fondo de la estructura ósea, podemos ver cómo en la parte externa encontramos capas de hueso compacto, cuando nos adentramos podemos ver unas estructuras cilíndricas concéntricas denominadas osteonas que alojan osteocitos junto a matriz ósea con un conducto central denominado conducto de Havers en el que se encuentra un capilar sanguíneo ancho. Destacar que los osteocitos se encuentran en una matriz rígida, por lo que usan cómo vía de comunicación celular unos canalículos que van a parar a Havers. Las células encargadas de realizar el remodelado óseo son los osteoblastos y los osteoclastos; los primeros son los encargados de la generación de nuevo hueso y los segundos los encargados de su destrucción (por este motivo y por la necesidad de interleuquinas para el desarrollo de ambos tipos se creía que los osteoclastos eran realmente una especie de macrófagos). Esta destrucción/construcción está en un perfecto equilibrio y desbalance de esto puede dar problemas óseos. Ambas son células mesenquimales con un origen distinto: Los osteoblastos producen matriz extracelular (costura osteoide) y para poder producir todas las proteínas y biomoléculas necesarias para la síntesis de hueso nuevo, estas células tienen un retículo endoplasmático y aparato de Golgi muy desarrollado. También segregan calcio y fosfato a la matriz que es allí donde precipita en forma de fosfato cálcico (destacar que estas células poseen fosfatasa alcalina para obtener fosfato de una manera más rápida). Por otro lado, los osteoclastos son los responsables de la destrucción o reabsorción ósea. Son células multinucleadas que se alojan en la matriz ósea y la invaden generando una laguna que está en contacto con las microvellosidades basales de esta célula. La destrucción ósea es provocada por la secreción de protones disminuyendo el pH de la matriz y solubilizando el fosfato y, por consiguiente, calcio (la laguna provocada por estas células evita que los componentes solubilizados escapen al medio). También segregan proteasas ácidas como catepsinas. Existe un sellado hermético de la laguna gracias a las integrinas y vitronectinas óseas para que no se libere el contenido. El proceso de remodelado óseo ocurre de una manera coordinada por mediadores paracrinos (es un proceso que ocurre de manera adyacente). Si se produce un desequilibrio se pueden dar problemas como la osteoporosis en menopaúsicas que facilita que se produzcan fracturas óseas. La PTH y la vitamina D estimulan los osteoblastos para que produzcan IL-6 y RANKL (inhibida por el denosumab durante la menopausia) que estimulan a los osteoclastos para que realicen su función. De este esquema es destacable ver cómo los osteoclastos no tienen unos receptores de PTH, sino que dependen de los osteoblastos para que se ponga en marcha su diferenciación celular. Por el lado contrario, sí tienen receptores de calcitonina que inhibe su acción. 2. Metabolismo del calcio y del fosfato. 2.1. Niveles de calcio y fosfato en el organismo: fisiopatología. Empezando por el calcio, sus concentraciones en sangre están muy reguladas y varían muy poco en condiciones fisiológicas normales estando la mitad unido a proteínas y la otra mitad libre. Alteraciones de las concentraciones de calcio tanto en sangre como en células puede dar lugar a patologías clínicas. Por otro lado, alteraciones en las concentraciones de fosfato no tienen tanta relevancia clínica. Algunos de los aspectos más relevantes del calcio son: importante molécula mensajera, parte de la unión celular, cofactor de coagulación (se usan quelantes de calcio como anticoagulantes) y afecta a la excitabilidad neuronal y muscular mayoritariamente. Un ejemplo de hipocalcemia iónica la encontramos como resultado de una alcalosis respiratoria por una hiperventilación provocada por un ataque de pánico en el que desciende la presión parcial del dióxido de carbono sanguínea provocando una hiperexcitabilidad muscular sintiendo hormigueo y una contracción muscular constante que dan lugar a una tetania hipocalcémica que puede provocar la muerte por un ataque respiratorio (se varían los niveles de calcio iónico al unirse a proteínas por la alcalosis, que cambia la carga de las proteínas sanguíneas). El efecto contrario es la hipoexcitabilidad que provocada por una hipercalcemia que puede provocar la muerte por un cese de la actividad respiratoria. El motivo por el cual una hipocalcemia provoca una hiperexcitabilidad o la hipercalcemia provoca hipoexcitabilidad es debido a que, de manera normal en el organismo, el calcio en sangre bloquea canales de sodio evitando que entre demasiado sodio a la célula durante el desarrollo del potencial de acción. De esta manera, en un estado hipocalcémico hay poco calcio en sangre por lo que los transportadores de sodio estarán más disponibles que generalmente provocando una entrada abundante de sodio a la célula alargando la despolarización; en un estado hipercalcémico ocurre lo contrario al entrar poco sodio a las células alargando la repolarización celular. A la derecha vemos los niveles de calcio en estado de tetania. A continuación, se presenta un esquema del balance del calcio en el organismo. De este esquema destacar que en el hueso el calcio suele estar de una manera constante, es decir, sin liberarse al resto del organismo o si lo hace son en unas cantidades ínfimas (1% del calcio libre es mineralizable por hormonas, como el cortisol, pero de forma patológica). El calcitriol favorece la absorción de calcio en el sistema digestivo y la PTH es una hormona hipercalcemiante indirecta. 2.2. PTH y calcitonina: el calciostato. Una de las principales hormonas reguladoras del metabolismo del calcio es la hormona paratiroidea (PTH) que se encarga de movilizar el calcio del hueso (hipercalcemiante), aumenta la absorción de calcio intestinal de manera indirecta elevando la síntesis de calcitriol y aumenta la reabsorción renal de calcio y reduce la de fosfato. El descubrimiento de la paratiroides se produjo de manera accidental ya que cuando se realizaba una extracción de la tiroides se veía que los pacientes desarrollaban hipocalcemia. El efecto principal que provoca que se segregue esta hormona es un descenso de las concentraciones de calcio sanguíneo existiendo una retroalimentación negativa cuando aumenta la calcemia. La secreción de la PTH (el segmento verde es el que se une al receptor) es la siguiente: Los únicos receptores de membrana de calcio que se conocen se encuentran en las células principales (las oxifílicas no se sabe que hacen) de la paratiroides (calciostato): Algo relevante de estas células principales es que una subida de la concentración citoplasmática de calcio inhibe la exocitosis y una bajada promueve la exocitosis de PTH en ambos casos (normalmente las subidas de calcio citoplasmático promueven la exocitosis de sustancias). Para inhibir la acción de la PTH se administran agonistas de calcio de uso farmacológico. También se usan calcimiméticos que estimulan o aumentan la sensibilidad al calcio. La hipercalcemia hipocalciúrica familiar es un trastorno genético caracterizado por una hipercalcemia crónica debida a una elevada cantidad de PTH en el organismo por una mutación en el receptor de calcio del tiroides provocando una hipocalciuria (se necesita más calcio para que se empiece a secretar PTH). También se observa en la gráfica de la izquierda cómo una administración de calcio intravenoso reduce los niveles de PTH y cómo una administración de un agente quelante de calcio como es el EDTA aumenta la secreción de esta hormona. A continuación, se presentan los efectos de la PTH y calcitonina en el organismo: De estos esquemas es curioso remarcar que tanto la PTH como CT tienen el mismo efecto sobre el fosfato: promover su excreción urinaria. La problemática viene en el caso de la CT en la que se excreta fosfato y calcio en orina lo que puede provocar que ambos iones cristalicen en los conductos renales formando fosfato cálcico y generando cálculos renales. Destacar que la calcitonina es secretada por las células C tiroideas y es curioso que si, por ejemplo, sufrimos una extirpación del paratiroides sufrimos una hipocalcemia, pero, sin embargo, sufrimos una extirpación del tiroides dejando intacta la paratiroides no pasa nada relevante a nivel de calcemia; esto nos hace pensar que la calcitonina es un resto evolutivo o que puede tener importancia durante el desarrollo temprano del organismo. Destacar que la vitamina D3 inhibe la biosíntesis de PTH (retroalimentación negativa). 2.3. Vitamina D. La vitamina D3 se puede generar en la piel a partir de 7-dehidrocolesterol dando colecalciferol que puede sufrir varias rutas metabólicas: puede ir al hígado y, gracias a la 25-hidroxilasa, da lugar a la 25-OH-D3 que vuelve a la sangre para ir al riñón y, con ayuda de la 1-hidroxilasa dar lugar al calcitriol o 1,25-hidroxi-D3. Esta última enzima es estimulada por la PTH, debido a que la forma calcitriol es la forma activa de la D3 aumentando la absorción de calcio intestinal. De esta manera tenemos que solo en el caso de fallos renales crónicos es necesaria una terapia de suplementación de calcitriol y que, en caso de enfermedad hepática difusa, se necesitaría o bien una suplementación de 25-OH-D3 o de calcitriol (es preferible una suplementación de 25-OH-D3 debido a que el paso final de conversión a 1-OH sigue siendo controlado por la PTH y la calcemia, la suplementación de 25-OH-D3 es más difícil de controlar). En la menopausia se suele realizar una suplementación de calcitriol para aumentar la absorción intestinal de calcio. Por otro lado, también hay que tener en cuenta que un exceso de vitamina D3 puede resultar tóxico induciendo una hipercalcemia y derivar en calcinosis al haber depósitos de calcio almacenados en la grasa subcutánea. Conforme vamos al norte del mundo las personas tienen menos melanina y, por consiguiente, tienen menos defensa a los rayos UV y esto se cree que fue debido por una mutación que resultó beneficiosa, puesto que al tener menos melanina se puede sintetizar mayor cantidad de D3 en la piel. Las acciones del calcitriol y su regulación se representan a continuación: Las acciones intestinales más en detalle son: En el caso del calcio, no se conoce exactamente cuál es el mecanismo. 3. Fisiopatologías. Las acciones representadas anteriormente se conocen como acciones clásicas; hoy en día, con el estudio de la genómica, se sabe que casi todos los tejidos necesitan calcitriol para su correcto funcionamiento del sistema inmune y para el desarrollo muscular. • • • • Hiperparatiroidismo primario puede ser provocado por hiperplasias o adenomas de la tiroides. Hipercalcemia no debida a PTH elevada: puede ser provocada por un exceso de vitamina D hasta niveles tóxicos, desarrollo de cánceres terminales con metástasis óseas en los que se produce una osteólisis dando lugar a una hipercalcemia maligna tumoral, o por una hipersecreción del péptido relacionado con la PTH que posee los mismos efectos en cánceres de pulmón o de mama dando lugar a una hipercalcemia humoral maligna. Hiperparatiroidismo secundario: extraglandular y puede ser provocada por una falta de vitamina D ya sea por poca irradiación UV, fallo renal crónico o fallo hepático crónico. Causa debilidad ósea y el caso más común es el desarrollo de una osteodistrofia renal. El hipoparatiroidismo primario: puede ser provocado por un ataque autoinmune o por un accidente en una operación. Para tratar este caso, se están empezando a desarrollar análogos de PTH, pero están muy regulados ya que un exceso de PTH puede ser igual o más malo que una deficiencia. 3.1. Hiperparatiroidismo primario. En la imagen de la izquierda se puede ver una radiografía de una mano con osteoclastomas provocados por un hiperparatiroidismo primario. En la imagen de la derecha tenemos un corte óseo de un paciente con hiperparatiroidismo primario en el sector izquierdo y un corte de un paciente sano en el derecho. En el paciente con hiperparatiroidismo se puede observar cambios en la corteza del hueso debido a una pérdida de densidad ósea cortical, lo cual puede colaborar a que se produzcan isofracturas patológicas. Los síntomas de esta enfermedad son: elevada calcemia, cólicos nefríticos en uréteres que provocan un fallo renal por obstrucción de nefronas, aplastamiento vertebral, osteoclastomas (agujeros negros en radiografías), espinas óseas en radiografías de dedos u otros huesos y arritmias cardíacas, entre otros muchos síntomas. 3.2. Hipercalcemias. 3.3. Hipoparatiroidismo e hipocalcemias. Los principales síntomas de las hipocalcemias son las contracciones musculares desmedidas (signo de Chvostek en los mofletes, hiperreflexia, espasmos laringales, convulsiones y electrocardiogramas con intervalos Q-T alargados. Una problemática principal de las hipocalcemias es el desarrollo de osteoporosis (esta enfermedad tiene gran importancia en las mujeres menopaúsicas y en hombres andropáusicos, pero en menor medida, y es debido a que con el cese de producción de estrógenos y andrógeno gonadales los huesos se debilitan ya que estas hormonas tienen como función, entre otras, mantener los huesos sanos). De esta manera, con la edad, los huesos se van debilitando y se van produciendo en mayor medida isofracturas patológicas y malformaciones con un aumento desmedido de la osteoclastosis. La terapia de reemplazo hormonal no es una opción puesto que aumenta la incidencia de cánceres, especialmente el de endometrio y el de mama ya que los estrógenos son hormonas proliferativas de estos tejidos. Los signos más destacables de la osteoporosis son una cifosis dosal por un aplastamiento de los discos vertebrales (deformación de la columna vertebral) que puede dar lugar a fracturas de costillas; también son importantes el aumento de la incidencia de fracturas de cuello de fémur (la más frecuente), el húmero proximal o el radio distal. Para evitar esto, algunas medidas son aumentar el consumo de calcitonina (a través de la ingesta de salmón), consumo de fármacos como raloxifeno que es un agonista de estrógenos, PTH episódica que aumenta la masa ósea o el alendronato (el más usado) que es un bifosfonato que se incorpora en la hidroxiapatita y provoca la muerte del osteoclasto. Por último, se presentan las hipocalcemias debidas a la baja ingesta de vitamina D3 que dan lugar a raquitismo en niños y osteomalacia en adultos: Huesos arqueados por baja rigidez en ambos casos.