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Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez TEMA 37. COAGULOPATÍAS CONGÉNITAS...

Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero, Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez TEMA 37. COAGULOPATÍAS CONGÉNITAS Prof: GROISS 1. CONCEPTO. El término coagulopatías hace referencia a la dificultad en la formación de la malla de fibrina, esdecir, trastornos que afectan a la coagulación plasmática. Hay tantas coagulopatías como factores de la coagulación y factores frenadores, pero en este tema nos vamos a centrar en las más importantes que son: la HEMOFILIA y LA ENFERMEDAD DE WILLEBRAND. 2. HEMOFILIA. 2.1. INTRODUCCIÓN: HISTORIA. Fue una enfermedad transmitida a partir de la Reina Victoria de Inglaterra a las diferentes casas reales europeas, incluso a la española. Si no hubiera afectado a estas casas reales esta enfermedad no se habría estudiado. Es unaenfermedad antiquísima, ya sehablaba sobre ella en el Talmud de los israelitas, en los casos de sangrado masivo familiar tras la circuncisión. Cuando ocurría esto los demás varones de la familia estaban exentos de hacérsela. Sin embargo, hasta el siglo XX no se estudió como tal, casi se puede considerar sinónimo del vampirismo porque la palabra hemofilia significa amante de la sangre. 2.2. CONCEPTO. Es una enfermedad hereditaria frecuente y muy grave que cursa con trastornos de la coagulación plasmática. Legalmente es una enfermedad rara. Hay dos tipos (realmente tres) pero destacan dos: Hemofilia A por falta del factor VIII y Hemofilia B (Enfermedad de Christmas, nombre del niño que la tuvo por primera vez)), por faltadel factor IX. Afectan únicamente a la vía intrínseca. Se prolonga el TTPA pues sólo se afecta la vía intrínseca. Por ejemplo, TTPA prolongada en niño hay que pensar en hemofilia. o La vía extrínseca se supone que funciona normalmente y el tiempo de protrombina (TP) será normal. Página 1 de 7 TEMA 37: Coagulopatías congénitas  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez 2.3. EPIDEMIOLOGÍA. Es una enfermedad considerada rara, aunque no tanto pues 1 de cada 25.000 personas la padecerá. La hemofilia A es diez veces más frecuente que la B. La herencia es recesiva ligada al sexo (ligada al X), la transmiten las mujeres, pero la padecen los hombres. Existen, a su vez, varios grados de severidad, según el grado de déficit que haya. Se considerará muy grave si fabrican menos del 5% del factor. Si la actividad se sitúa en torno a un 10% no habrá problemas serios de coagulación. Una mujer portadora tendrá un 50% de factor lo cual la convierte en asintomática. Menos del 1% ya es situación prácticamente prácticamente mortal en caso de traumatismo craneal, incluso muy leve. 2.4. CLÍNICA. A pesar de que es una enfermedad congénita, no se manifiesta hasta que el niño comienza a andar (salvo que el niño sufra algún traumatismo previamente, el niño empieza a andar y a jugar y se golpea). Cuando el niño empieza a andar con mínimo o ningún traumatismo se produce una extravasación de sangre creando: Hematomas musculares. Hemorragias articulares. Hemorragias en SNC. Sangrado diferido: consiste en un sangrado retardado 2 o 3 horas posteriormente a la agresión, debido a la falta de estabilización del tapón plaquetario porque falla la malla de fibrina. Por tanto, las plaquetas están bien, se forma el tapón plaquetario, pero no se forma la malla de fibrina. Estos tipos de hemorragias son distintos a las hemorragias de tipo plaquetaria que suelen ser en mucosas: en la piel, la boca, etc. o Por ejemplo: tras una extracción dentaria el niño no sangra inmediatamente después, sino que lo hará a las 2 o 3 horas. En estos enfermos no hay púrpuras, petequias, equimosis... que son las formas de sangrado plaquetario. Al cicatrizar todas estas hemorragias pueden crear sinartrosis que les incapacitan para toda la vida, sobre todo en grandes articulaciones como tobillos y rodilla. En menor medida también puede verse afectada la cadera. Página 2 de 7 TEMA 37: Coagulopatías congénitas  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez Esto se debe a la acumulación de sangre y a la cicatrización fibrótica que acabará con rigidez en esas articulaciones, hasta prácticamente su desaparición. 2.5. LABORATORIO. Tiempo de Hemorragia normal (porque las plaquetas sí funcionan bien): la formación del tapón plaquetario es inferior a 9 minutos. Tiempo de Protrombina normal: la vía extrínseca no se encontrará afectada. Acordarse del esquema de los besucones  TTPA muy alargado (corrige en prueba de mezclas porque lo que existe es un déficit). Cuantificación de factor VIII y el factor IX: uno u otro se encontrarán MUY DISMINUIDOS. Previamente habremos hecho una prueba de mezcla, que consiste en mezclar la sangre con plasma normal, y así vemos que la anomalía se corrige. o Por ello hay que prestar atención a las coagulaciones en recién nacidos. 2.6. TRATAMIENTO. El principal tratamiento profiláctico es evitar los traumatismos, por eso se les aconseja un casco (que el niño no haga barbaridades, que no se suba por las ventanas, a los árboles, que no sea un salvaje, vaya). El futuro de esta enfermedad será la terapia génica, pero no en estos momentos. Hemofilia A: FACTOR VIII SINTÉTICO RECOMBINANTE, aunque también lo hay del plasma de donantes pero que apenas se utiliza. o Vida media muy corta, de menos de 12 horas. Hay que ponerlo más veces al día. Hemofilia B: FACTOR IX SINTÉTICO RECOMBINANTE. Antiguamente a igual que el otro también se usaba el de donantes. o Vida media ligeramente más larga, pudiendo ser aplicado una sola vez al día. o Antifibrinolíticos (Ácido épsilon amino caproico/tranexámico) en casos leves (como una hemorragia en la boca), es decir, en los que se forma algo de malla de fibrina es más interesante impedir que se destruya que ir poniéndole factor. Por tanto, inhibimos la plasmina  ese pequeño coágulo que se va formando por la malla  se destruye y sí existe cierto grado de beneficio. Los factores VIII o IX PEGILADOS, es decir, cuando se pegila una molécula, se prolonga su vida media y así Página 3 de 7 TEMA 37: Coagulopatías congénitas  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez evitamos la destrucción precoz de los factores  se prolonga hasta 14 días y sería muy adecuados para tratamientos preventivos. Por ejemplo: deportista profesional que hemofílico  se tendrá que poner un factor VIII pegilado para evitar el día de la competición y en los entrenamientos, los hematomas. INHIBIDORES de TFPI (actual pero todavía no ha sido aprobado por ninguna de las agencias reguladoras): es la tapa del cubo de basura donde vive triki, el TPFI los cubre a triki y al factor VII les impide que funcionen. Si tenemos anticuerpos inhibidores frente al factor inhibidor del factor tisular  no funcionará. Por tanto el freno de la vía extrínseca no existe, es decir, la vía extrínseca funcionando sin frenos  puede evitar el déficit en la vía intrínseca. Este tipo de opciones terapéuticas tienen como efecto riesgos de trombosis y además de alto costo.  TERAPIA GÉNICA: coges un virus que infecte el hígado con genes del factor que falten, ese virus infecta al hepatocito y así adquiere el gen del que carecía  produce factor. Los resultados son de momento regulares, pero es una vía prometedora. A modo de profilaxis domiciliaria, estas personas cuando sangran o van a sangrar tienen una sensación que les permite notarlo, aunque no son capaces de describirla con exactitud. Muchas veces es errónea pero otrasmuchas veces resulta acertada y cuando ocurre los padres de ponen el FACTOR (intravenoso) al niño, con esto el gasto de factores es alto pero la ganancia en salud es muy buena. Se previene la hemorragia en la articulación y la artrosis de esta. Para la profilaxis hospitalaria hay otras situaciones en las que si el paciente va a soportar una situación de esfuerzo físico se le pone en factor con antelación. Por ejemplo, si un niño hemofílico tiene un partido de futbol y sabe que puede darse algún golpe, se le pone el factor en el hospital y así no corre peligro. 2.7. EFECTOS ADVERSOS. Actualmente escasos: antiguamente eran muchos debido a que se obtenían los factores de las donaciones de sangre. VHC, VIH: se utilizaba para el factor VIII y IX un pool de donantes en EEUU, donde estaba permitida la donación por dinero. Muchos de esos donantes que aportaban al pool solían pertenecer a una cierta población de riesgo de padecer estas enfermedades, así que los factores venían contaminados de VHC y VIH, lo cual causó grandes cifras de muertes. Introducción de anticuerpos inhibidores: el único peligro que siguen teniendo en la actualidad porque, aunque sean recombinantes sintéticos no son exactamente iguales a los propios de forma que se inducen anticuerpos inhibidores porque llega un momento que no se les puede poner factor porque directamente serán inhibidos. Al ser sustancias sintéticas ajenas al organismo pueden crear Ac inhibidores volviendo a crear un grave problema hemorrágico. 2.8. RECUERDO A LOS PIONEROS DE LA HEMOFILIA. Profesor R. Macfarlane (1907-1987). Profesora R.M. Biggs (1912-2001). Stephen Christmas (1947-1993): murió de SIDA por el factor IX contaminado. Fue un gran luchador en todos los foros sociales para que los hemofílicos pudieran conseguir factor VIII sintético. Página 4 de 7 TEMA 37: Coagulopatías congénitas  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez 3. ENFERMEDAD DE WILLEBRAND. Willebrand fue un médico de familia finlandés que vivía en una pequeña isla en el Mar Báltico. Observó que sus habitantes sufrían una enfermedad hereditaria con tendencia a la hemorragia y que padecían tanto los hombres como las mujeres. Es una enfermedad hereditaria la padecen tanto los hombres como las muejres. Es más frecuente que la hemofilia. Primera hipótesis: HEMORRAGIA PLAQUETARIA. o Las hemorragias eran de “tipo plaquetario”:  De las mucosas: Púrpuras, hematomas, petequias, equimosis, gingivorragias, epistaxis, bullas bucales…Ni musculares ni articulares.  En la hemofilia son problemas musculares por falta de malla de fibrina. o Tenía tiempo de hemorragia alargado. Por todo esto se pensó que era un problema de plaquetas. Pero posteriormente se vio que los pacientes poseían una cifra normal de plaquetas, por tanto, NO ES UNA TROMBOPENIA SINO UNA TROMBOPATÍA. Segunda hipótesis: disfunción plaquetaria de cifra plaquetaria normal. o Mucho tiempo después se diseña el TTPE. Se ve que el TTPA está alargado y se cree que hay falta de factor VIII. o Se corregía con trasfusión de plasma de donantes normales. o Pero además se corrige con plasma de hemofílicos. 3.1. FISIOPATOLOGÍA: HIPÓTESIS DEFINITIVA. Finalmente, se llegó a la conclusión de que ocurre es lo siguiente: 1. En el endotelio encontraremos la metaloproteasa (ADAMTS-13) que romperá y separará los multímetros de un factor que hace de intermediario junto a la glicoproteína I de la plaqueta para favorecer su adhesión, el factor de Willebrand. La bola verde se llama factor VIII de Willebrand que se forma en el endotelio y el “jinete” es el factor VIII coagulante que solo funciona si se monta encima e interviene en la circulación plasmática. o El factor VIII Willebrand participa en la adhesión plaquetaria. o El factor VIII coagulante en la coagulación sanguínea. 2. Saldrán uno a uno a la superficie del endotelio dañado. 3. Se unirá con la GP-I de la plaqueta para su adhesión. 4. Se une el factor VIII (W) a ese factor de Willebrand, para favorecer posteriormente la formación de la malla de fibrina. Página 5 de 7 TEMA 37: Coagulopatías congénitas  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez "El factor VIII coagulante es el jinete de la bola, el factor de Willebrand". En la enfermedad de Willebrand no se sintetizan bien los multímetros y/o no se segregan correctamente fuera del endotelio. Se fabrica poca cantidad de factor VIII Willebrand y además le cuesta trabajo salir del endotelio, por lo que fuera no hay nada. Cuando estas personas fabrican el VIII coagulante su cantidad es perfectamente normal, pero como no tienen donde subirse (recordemos que el factor VIII coagulante es el jinete del factor VIII Willebrand) por lo que desaparece enseguida porque no tiene medio para transportarse. Hemofilia: defecto en factor VIII coagulante. Willebrand: defecto en el factor VIII Willebrand. En estos errores del factor de Willebrand, la plaqueta no se podrá adherir al endotelio. Debido a ello parece una enfermedad plaquetaria, a pesar de que los niveles y función de las plaquetas es normal. Si los transfundimos, ponemos factor VIII Willebrand, que se ha pegado al endotelio, y cuando aparece el factor VIII coagulante se sube al ocho Willebrand y se pueden adherir las plaquetas, por eso con el plasma de personas normales se corrige la enfermedad y con la sangre de hemofílicos también, porque en la hemofilia A lo que no se corrige es el factor VIII coagulante y lo que falta en la enfermedad de Willebrand es el VIII Willebrand por lo que el defecto también se corrige. El plasma del hemofílico le vendrá genial porque lleva el factor Willebrand. Sí se necesita el factor VIII para posteriormente dar lugar a la malla de fibrina, pero no en sí para la adhesión de las plaquetas. 3.2. CONCEPTO. El factor VIII tiene dos componentes: Factor VIII Willebrand: de herencia autosómica (la padecen tanto hombres como mujeres) y de síntesis endotelial. Encargado del transporte del factor VIII coagulante. Factor VIII Coagulante (coagulación): se localiza en el cromosoma X y se sintetiza en las células de Kupffer (hígado). El Factor VIII Willebrand es el intermediario responsable de la adhesión plaquetaria y el transporte del FactorVIII Coagulante. En esta enfermedad el Factor VIII Willebrand no se sintetiza o no se segrega a la luz vascular. 3.3. CLÍNICA. La clínica “plaquetaria” con gravedad variable según el tipo de enfermedad de Willebrand, cuanto más avanzado es el número peor es la enfermedad. Se manifiesta con petequias, equimosis, púrpura, hematomas, metrorragias… La sintomatología variará en función del tipo I, II, III, IV, V… cuanto más avanzado en número peor es, y el número depende de la cantidad de factor que se produce. No encontraremos hematomas musculares ni hemartros porque siempre hay un poquito de factor VIII de Willebrand, es decir, circula unos minutos o unas horas hasta que se consume. Para que funcione la vía intrínseca basta con unas pequeñas cantidades de factor VIII. Página 6 de 7 TEMA 37: Coagulopatías congénitas  Elena Bonilla, Renata Da Costa, Laura Guerrero Hematología María Izquierdo, Marta Ramos, Paloma Vázquez Sin unirse al Factor VIII Willebrand, la vida del factor VIII es extraordinariamente corta. Sin embargo, algo de función tiene. Podemos detectar actividades de entre el 5 y 10% de Factor VIII Willebrand que están buscando el Factor VIII C, que será suficiente para que el comportamiento de esta enfermedad no sea como la hemofilia A. La falta de Willebrand entonces no es absoluta. 3.4. LABORATORIO. Tiempo de hemorragia alargado, adhesividad plaquetaria anulada. TP normal. TTPA alargado porque no se transporta factor VIII coagulante. Si hacemos una prueba de mezcla todo esto sí se corrige y el tiempo de hemorragia también corregirá. No va a dar clínica, pero nos da TTPA alargado como en la hemofilia. Cuantificación del Factor VIII C disminuida. Cuantificación del Factor VIII Willebrand disminuida también. 3.5. TRATAMIENTO. Podemos afirmar que, por suerte, ha ido mejorando a lo largo de los años. Transfusiones Plasma, es posible que haya que trasfundir tanto plasma que se llegue a una sobrecarga. Se utilizaba más antes, ahora ha caído empicado. La dosis es 10 ml/Kg, se puede poner más, pero supone un riesgo cardiovascular. Crioprecipitados: podemos ponérselo al paciente son riesgo de sobrecarga. o Ya no se utiliza, pero era el procedimiento que se realizaba antes. o Recoges plasma, lo congelas y lo descongelas en una máquina especial que hace la descongelación a un ritmo de 1 ºC por minuto. o El plasma vuelve a ser líquido, pero con puntitos blancos de precipitado, muy ricos en antitrombina III, en Willebrand y en fibrinógeno. Concentrados comerciales de factor Willebrand (Hemate-P®). Ahora se lleva más a cabo esto. Los casos leves, por defecto de secreción del factor de Willebrand a la superficie vascular, se puede tratar con vasopresina: o Produce que se segreguen sustancias, entre ellas el factor Willebrand en el endotelio. Página 7 de 7 TEMA 37: Coagulopatías congénitas