TEMA 35.2 HEMATO.pdf

TEMA 35.2. FISIOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN Prof: JORGE GROISS BUIZA ([email protected]) Tiene lugar sobre el propio endotelio vascular dañado (representado de amarillo). 1) En el endotelio vascular (tejido conectivo, grasa…) se encuentra el factor tisular =...

TEMA 35.2. FISIOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN Prof: JORGE GROISS BUIZA ([email protected]) Tiene lugar sobre el propio endotelio vascular dañado (representado de amarillo). 1) En el endotelio vascular (tejido conectivo, grasa…) se encuentra el factor tisular = tromboplastina tisular = factor III (en azul), un fosfolípido especial. 2) El factor VII (serpiente con un elegante traje de cuadritos) se une mediante el carboxilo (puesto por la vitamina K) y el Ca2+ a la colchoneta (factor tisular) de abajo. A este le surge un amigote por detrás (el monstruo de las galletas) con la boca abierta: es una prolongación del propio factor tisular, que con su centro activador lo muerde y lo activa, dando lugar al factor VII activado (factor VIIa). 3) Acude el factor X enganchado a la colchoneta igual, por el carboxilo y el calcio, y es activado por el factor VIIa. 4) El factor V (que también lo veíamos en la vía intrínseca, vía común) entra en acción: Uno de los brazos se une al factor Xa. El otro brazo se une al factor II (PROTROMBINA) unido a la colchoneta y lo activa, dando lugar al factor II activado. 5) El factor IIa (TROMBINA) con la zona hidrolizable expuesta y sin cola, realiza su acción. 6) El factor I (fibrinógeno) unido a la trombina escinde su parte de abajo y se activa dando lugar al factor I activado (factor Ia = FIBRINA). 7) Todos los factores Ia (FIBRINA), se irán acoplando unas a otras dando lugar a una malla que recubrirá toda la estructura (tanto los factores como las plaquetas). 8) La malla de fibrina será estabilizada por otro factor de coagulación, el factor XIII. Si faltasen el carboxilo o el calcio, nada de esto tendría lugar.  FRENADORES DE LA VÍA EXTRÍNSECA Proteína C no nos interesa aquí porque esta vía tiene inhibidor propio. Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). Es uno de los inhibidores más importantes de la coagulación, inhibe a los factores III (pero no directamente a él sino a la prolongación) y VII al mismo tiempo. Este TFPI es una de las sustancias que está anclada al PIGA y que en la HPN no se presenta anclada, predisponiendo a la trombosis. Es el único frenador específico, si se carece de él hay una tendencia exagerada a la trombosis de repetición o generalizada. Es como la tapadera de un cubo de basura. Hasta el momento ya hemos visto 3 frenadores: antitrombina, proteína C y TFPI PREGUNTA DE EXAMEN (año pasado): ¿En qué enfermedad puede faltar el TFPI, tendiendo a la trombosis? En la coagulación intravascular diseminada. EXPLORACIÓN DE LA VÍA EXTRÍNSECA (IMPORTANTE) TIEMPO DE PROTROMBINA (s) o ACTIVIDAD DE PROTROMBINA (%). Normal ≤ 12 segundos o 100%. Si dura más, probablemente falte algún factor de coagulación. Es, junto con el hemograma, la analítica que más se pide. 1) Tubo con anticoagulante (citrato u oxalato). El citrato quela el Ca2 +. 2) Añadimos sangre. 3) Centrifugación de la sangre líquida. a. Elementos formes (hematíes, leucocitos y plaquetas) forman el sedimento. b. Plasma forma el sobrenadante. 4) Cogemos el sobrenadante (plasma). 5) Añadimos al plasma: tromboplastina tisular o factor III (imitador de la colchoneta y desencadenante)1 y calcio. 6) Se mide el tiempo que tarda en aparecer el coágulo. Si tarda 12 s en coagular, sería un 100% de actividad de protrombina, lo normal. A veces puede tardar 14 s, pero no pasa nada, porque depende del componente de la tromboplastina. Ese tiempo puede variar dependiendo de la marca que usemos. Si tarda 24 s, la actividad de protrombina sería de un 50%2. Si tarda 9 s, 120% de actividad, por ejemplo. Si no se coagulase nunca, diríamos que hay un 0% de actividad de coagulación. Cuando más tarda, menos actividad de protrombina tiene. Como el componente de la tromboplastina es variable, hay una manera de expresar el tiempo de coagulación a nivel mundial y es el INR, el cual se calcula multiplicando los segundos que salen en el TP por el coeficiente que viene en la caja3. El INR está para que no haya oscilaciones en el control de sintrom independientemente del país en el que estés, unifica el TP a nivel mundial. Solo sirve para el tema del control anticoagulante (sintrom), no sirve para expresar cualquier coagulación. 1 La tromboplastina tisular comercial lleva sustancias como placentas de humana, sesos de mono… 2 No es exactamente así, pero para que nos hagamos una idea. 3 De tromboplastina supongo, o de todos los productos que se usen para calcular el TP.  La vía extrínseca e intrínseca sólo se diferencian en el comienzo, ambas confluyen en los factores V y X, a partir de ahí empieza la llamada VÍA COMÚN. Ante un paciente con sangrado, debemos realizarle la medición de TP y TTPA. Cuando alguno de los tiempos es prolongado, es necesario hacer la PRUEBA DE MEZCLA, que consiste en mezclar en un tubo de ensayo plasma del paciente con plasma normal (de donante o artificial, que lleva todos los factores) a partes iguales (50% plasma del paciente y 50% plasma normal). Al realizar esta prueba, podremos saber si el trastorno en la coagulación es debido al déficit de algún factor de la coagulación o a la presencia de alguna sustancia anticoagulante en el plasma del paciente. Si al hacer la prueba de la mezcla los tiempos se normalizan (normalización), significa que algún factor de la coagulación faltaba y se ha corregido cuando hemos añadido el plasma normal. El plasma normal ha compensado la falta de algún factor, por lo que hará falta cuantificar los factores que sospechamos. No se cuantifican todos los factores desde el principio porque es un proceso que tarda bastante en realizarse. Si al hacer la prueba de la mezcla los tiempos continúan patológicos (prolongados), significa que el plasma normal no ha compensado, por lo que no es debido a la falta de un factor de coagulación, sino que se presupone que existe algún tipo de anticoagulante en el tubo: Anticoagulante lúpico. Es el más frecuente y actúa frente al factor plaquetario 3 o factor tisular 3. Puede estar presente hasta en un 6% de personas sanas. En otras ocasiones, aparece en el seno del lupus o en el seno del síndrome antifosfolípido. Anticoagulante específico (Ac específicos frente a uno o varios de los factores). Son Ac antifosfolípido o antilipoproteína que se pegan a los factores o a la superficie plaquetaria o al factor tisular 3 y los inutilizan. Comentario del esquema (EXAMEN )  Cuando tenemos a un paciente sangrando y sabemos que tiene un TP normal y un TTPA prolongado, lo siguiente que tenemos que hacer es una prueba de mezcla: Si al hacer la prueba de mezcla, el TTPA se normaliza, enfocamos nuestras sospechas a un déficit de algún factor de la vía intrínseca (déficit del XII, XI, IX, VIII), que los tendremos que cuantificar con el aparataje correspondiente. Si al hacer la prueba de mezcla el TTPA continúa prolongado, es porque en la sangre del paciente hay algún tipo de anticoagulante (lúpico o específico). TP prolongado y TTPA normal. Hacemos prueba de mezcla, si: TP se normaliza, el único factor que podría estar deficitario es el factor VII. Lo cuantificamos. TP no se normaliza, tenemos que pensar que hay presente algún anticoagulante. TP prolongado y TTPA prolongado, hacemos prueba de mezcla: Si se normalizan, tenemos que pensar en una carencia en la vía común, pensaremos, por tanto,en un déficit de X, V, II o I. O en un déficit múltiple de alguno de estos factores. Si persisten prolongados, pensaremos en un anticoagulante lúpico o específico. PREGUNTA DE CLASE: ¿Déficit de vitamina K? Produce un déficit de los factores dependientes que son IX, VII, X, II. Se haría una prueba de mezcla y al añadirle plasma normal se normalizan los tiempos Si ambos tiempos están normales y el paciente sangra de forma anormal, no se procede a hacer la prueba de mezcla porque no sospechamos que haya carencia de ningún factor en concreto ni que haya anticoagulante. En este caso tenemos que pensar en: Trombopatías congénitas o familiares: las plaquetas no funcionan correctamente. Trombopenias: falta de plaquetas, pero ya se habría visto en el hemograma. Paraproteínas, en el mieloma múltiple. Las paraproteinas recubren a las plaquetas funcionales haciendo que no puedan expresar sus glicoproteínas hacia el exterior y provocando que no funciones bien. Lo mismo pasa con los hematíes en rouleaux. Disfibrinógeno: fibrinógeno que no funciona correctamente, no se polimeriza, por ejemplo, el que se produce en la cirrosis hepática. También hay disfibrogenemias congénitas (muy raras). Déficit de factor XIII: el tapón plaquetario formado in vivo no se mantiene ya que la malla no se estabiliza. No se ve casi nunca. PDX +++: son productos de degradación de la fibrina y del fibrinógeno. Como son muy parecidos al fibrinógeno bloquean el centro activo de la trombina por inhibición competitiva haciendo que no funcione.Por tanto, cuando en plasma hay PDX+++ la coagulación puede verse interrumpida sin necesidad de que haya un déficit factorial. Esto lo vamos a ver después. Puede indicar CID producida por sepsis meningocócica: son muy pocas, pero si el niño muere te buscas un buen lío… Es el cuarto paso de la coagulación, que consiste precisamente en la descoagulación. Es la lisis de la fibrina. Eliminar la malla de fibrina cuando ya no es necesaria  1) Sobre la malla de fibrina se dispone el plasminógeno (molécula inactiva). Es una nueva serpiente (negra) con bozal y con patas para agarrarse (comentario del profe: todas las serpientes tienen patas, lo que pasa es que se han atrofiado. Esto lo podéis aprender en los documentales de la 2). 2) Para que el plasminógeno se active a plasmina necesita tres elementos que le quiten el bozal: Factor XIIa o factor de Hageman4. Tiene dos funciones: Iniciar la vía intrínseca de la coagulación plasmática → trombo. Destrucción del coágulo mediante activación del plasminógeno, lo cual determina que desde el primer momento el trombo ya está destinado a lisarse → lisis. Un déficit de factor XIIa determina trombosis, no hemorragia, lo que quiere decir que predomina más la función de activación de plasminógeno que la de formación del trombo, es decir, es más anticoagulante. Proteína C. Dependiente de vitamina K. Tiene, por tanto, dos funciones: Destrucción de los factores V y VIII para determinar el frenado de las vías de la coagulación. Destrucción del coágulo mediante activación del plasminógeno. Por tanto, un déficit de PC determina trombosis diseminada grave porque su función no es solo evitar la formación del trombo, sino lisarlo lo antes posible, y hará que los trombos persistan. Déficit congénito de PC da trombofilia. Cuando se da Sintrom, a veces se trombosa porque falta la colocación del radical carboxilo y afecta a la vía de la vitamina K (proteína C incluida). En ese caso, habría que cambiar de anticoagulante. Activador Tisular. Tiene una única función: Activar el plasminógeno. Es el activador específico, que transformará el plasminógeno a su forma activa. De hecho, es utilizado en gran medida para la lisis de trombos en embolismos, cardiopatías isquémicas, desobstruir catéteres de silicona en hematología… Una vez que los tres factores han hecho su acción, el plasminógeno se activa y da lugar a PLASMINA. 4 Hageman fue el primer enfermo en el que se evidenció la falta de unfactor hasta entonces desconocido, que resultó ser el factor XII, murió de una diátesis trombótica.  3) La plasmina activada comienza a fragmentar la malla de fibrina en trozos de distinta longitud que quedan flotando en el vaso, estos son los llamados: Productos de degradación del fibrinógeno (PDF). Productos de degradación de la fibrina (PDX D-D), que reciben el nombre de PDX o dímero D. Los PDX pueden actuar como anticoagulantes porque se trata de productos incompletos que, si hay un intento de formación de nueva malla de fibrina, se introducen entre las moléculas de fibrina normales e impiden que se agreguen en formación de malla. Bloquean el centro activo de la trombina y no se forma el coágulo. El dímero D, junto al hemograma y la coagulación son las analíticas que más se hacen, debido a su tremenda importancia. El paciente puede tener diátesis hemorrágica solo por la presencia de PDF y PDX 4) Además, la plasmina degrada los factores V y VIII (los factores del compadreo, los que daban abracitos) que son termolábiles. Sabiendo todo esto, podemos decir que un exceso de plasmina es una situación muy grave que causa una descoagulación completa, porque: Elimina todos los factores V y VIII (del compadreo). Los productos de degradación actúan como anticoagulantes. El exceso de plasmina circulante (desencadenada) es el principal problema de las coagulopatías deconsumo como el CID, por lo que es muy importante mantener los niveles óptimos de plasmina. Para ello, existen frenadores de la fibrinólisis OJO: Un niño con múltiples hematomas, pensar en sepsis meningocócica y en posible CID. FRENADORES DE LA FIBRINOLISIS/ INHIBIDORES DE LA PLASMINA Fisiológico: α2-Anti-plasmina: una macromolécula con abertura a través de la cual engloba una molécula de plasmina dejándola totalmente inservible. De manera que, si hay un agotamiento de antiplasmina, quedará plasmina libre. Farmacológicos, evitan la adhesión de la plasmina sobre la malla. Se ponen en las patas de la plasmina para que no se adhiera a la malla de fibrina (los guantes de la serpiente). Ácido transhexámico. Ácido ε-amino-caproico. Se usan desde tiempos inmemoriales. Cuantificación de fibrinógeno cuando sospechemos fibrinólisis. Por debajo de 100 es peligroso. Cuantificación de factores VIII y V, que estarán bajos o a 0. Cuantificación de PDF y PDX (dímero D), que estarán aumentados Si hay poco fibrinógeno, poco VIII y poco V, habrá una hiperfibrinolisis.  Un ↑dímero D alto significa que se está produciendo fibrinólisis tras un evento trombótico, pero hay que hacer DD entre la embolia pulmonar y la trombosis venosa profunda. El dímero D hoy en día es la analítica clave para la sospecha de la embolia pulmonar. A toda persona con dolor torácico o disnea súbita que llegue a urgencias tenemos que hacerle un dímero D. Un dímero D normal excluye embolia de pulmón (VPNegativo), un dímero D alto indica TAC helicoidal. Hay otras causas por la que aumenta el dímero D pero no tanto como la embolia: trombosis venosa profunda, CID, virus del covid… Ahora ha leído unos esquemas sobre embolia pulmonar que dice en el campus que no hay que sabérselos. Quien quiera echarles un vistazo, ya sabe lo que tiene que hacer. 1. ¿QUÉ OCURRIRÍA EN EL CASO DE DÉFICIT DE FACTOR X? Por ejemplo, si se trata de un hemofílico o tiene un inhibidor específico como un anticoagulante oral. No se produciría coagulación. Diátesis hemorrágica. 2. ¿QUÉ OCURRIRÍA EN EL DÉFICIT DE FACTOR V? No se produciría coagulación. Diátesis hemorrágica. Basta con que falte un factor para que la coagulación no corra. 3. ¿QUÉ OCURRIRÍA EN EL DÉFICIT DE FACTOR VIII? No habría coagulación, da hemofilia, aunque no es lógico porque teóricamente la vía extrínseca funciona. Pero parece ser que la vía extrínseca no suple el fallo de la vía intrínseca y no se conoce el porqué. Es posible que para que las dos vías funcionen correctamente, necesitan del factor VIII o es posible que estén relacionadas entre sí. Un enfermo hemofílico que no tiene factor VIII, el TP normal, el TTPA anormal debería de no sangrar, pero sangra. 4. ¿QUÉ OCURRIRÍA EN EL DÉFICIT DE PROTEÍNA C? Existiría una trombosis grave. ¿Pero por qué ante el déficit de PC se produce trombofilia si teóricamente la anti- trombina sigue funcionando? Vuelve a ser otro proceso ilógico porque lo que ocurre realmente es que, si hay un déficit de proteína C, la anti-trombina no suple esta falta. Lo que a lo mejor veremos también es un TEP, situación de trombofilia. Hay personas que al darle el sintrom desarrollan una trombosis paradójica y esto ocurre porque tienen la proteína C muy sensible. 5. ¿QUÉ OCURRIRÍA EN EL DÉFICIT DE ANTI-TROMBINA? Existiría una trombofilia (trombosis grave), ya que habría más trombina circulante y más factor X activado. El déficit de antitrombina es frecuente, no solamente congénito sino también adquirido con determinados fármacos como los anticonceptivos orales. En un déficit de anti-trombina, si quisiéramos prevenir la formación de trombo y usáramos heparina de bajo peso molecular, estamos haciendo una tontería que no sirve para nada, porque la HBPM actúa sobre la anti- trombina precisamente. Las causas más frecuentes de trombosis son las socio-alimentarias: tabaco e hiperlipemias; y después, el déficit de anti-trombina. 6. ¿QUÉ OCURRIRÍA EN EL DÉFICIT DE ANTI-PLASMINA? No se produciría el freno de la fibrinólisis y se provocaría anticoagulación completa porque, además, la plasmina se mantiene destruyendo los factores V y VIII. Podríamos emplear frenadores farmacológicos como el ácido transhexámico y el ácido amino-caproico, pero su eficacia no sería total. Diátesis hemorrágica muy severa.  7. ¿QUÉ OCURRIRÍA SI FALTA LA TROMBINA? Diátesis hemorrágica. RESUMEN - ¿Qué DÉFICIT producen trombosis?: déficit de XIIa, proteína C y activador tisular (ya que no se le podría quitar el bozal al plasminógeno), plasmina y anti-trombina ya que la trombina no se inhibiría y estaría contínuamente activa - ¿Qúe DÉFICIT producen hemorragias?: falta de cualquier factor de coagulación (EXCEPTO XIIa), trombina y anti-plasmina ya que no se frenaría la fibrinolisis y esta estaría contínuamente activada PREGUNTAS DE CLASE: ¿Puede faltar el factor III o factor tisular? No, el factor III nunca puede faltar porque es propio del endotelio tisular. Realmente no es un factor como tal porque no lo produce una célula concreta, sino que es una mezcla de los elementos que forman el endotelio como glicoproteínas, colágeno... Si no hubiese se daría una diátesis hemorrágica. ¿Por qué los factores de coagulación utilizan números? Los números de los factores de coagulación se pusieron por el orden en el que se descubrieron, por eso el fibrinógeno es el factor I. Además, como curiosidad, los factores que sí que tienen nombre se llaman así se por los niños que presentaban carencias en esos factores concretos y no por el investigador que las descubrió.