TEMA 33 GAMMAPATÍAS MONOCLONALES. PDF

Profesor José Manuel Vagace Valero Concepto. Generalidades sobre las Gammapatías Monoclonales. Gammapatía Monoclonal de significado incierto: o Gammapatía Monoclonal Esencial o Enferm...

Profesor José Manuel Vagace Valero Concepto. Generalidades sobre las Gammapatías Monoclonales. Gammapatía Monoclonal de significado incierto: o Gammapatía Monoclonal Esencial o Enfermedades asociadas a GPM Otras enfermedades asociadas a gammapatía monoclonal Mieloma Múltiple Amiloidosis AL Enfermedad de cadenas pesadas Otras enfermedades asociadas a gammapatía monoclonal Estrella amarilla: albúmina; estrella azul: pico monoclonal o componente N, todas estas enfermedades lo presentan. La electroforesis permite detectar un 10% de las gammpatías. Las gammapatías monoclonales son neoplasias derivadas de la expansión clonal de linfocitos B maduros (células plasmáticas) y sus precursores productores de inmunoglobulinas (paraproteina o componente M). Su gravedad oscila desde enfermedades estables sin anomalías funcionales (gammapatía monoclonal de significado incierto) hasta neoplasias muy agresivas como el Mieloma múltiple caracterizada por el compromiso de órganos.  ORIGEN DE LAS NEOPLASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS Cuando el linfocito B (IgMs IgDs) abandona la MO, puede reaccionar sin haber sufrido una mutación somática al entrar en contacto con el antígeno, transformándose en un linfocito B memoria o célula plasmática con una vida media‐corta y baja afinidad. Los linfocitos B memoria se desplazan desde la zona extrafolicular hasta los folículos primarios en caso de localizar de nuevo al antígeno, forman los folículos secundarios (con centro germinal) donde se producen los cambios (hipermutaciones somáticas y cambio de cadenas pesadas), los centrocitos se diferencian en células B memoria o plasmablastos que migran a la MO donde se diferencian en células plasmáticas. La mayoría de las Inmunoglobulinas circulantes se producen en la MO (vida media: 3 sem). TRANSICIÓN DESDE GAMMAPATÍA MONOCLONAL A MIELOMA MÚLTIPLE Sabemos que una inmunoglobulina tiene una cadena pesada (μ si es IgM, α si es IgA, γ si es IgG, delta si es IgD y épsilon si es IgE) y una cadena ligera (k o α). Nota importante: en el estado MGUS NO es un tumor. Hay una secuencia natural por la cual una persona sana desarrolla un pequeño clon de células plasmáticas precursoras de un componente M, y su crecimiento depende del medio donde se encuentra (estroma medular, una vez que migra hacia allá). Esta va adquiriendo mutaciones secundarias que le hacen cada vez más independientes del medio porque se van liberando sustancias que contribuyen para su propio mantenimiento y para su crecimiento autónomo, otorgándoles un predominio proliferativo y protección frente a los mecanismos de defensa inmune. De esta forma, adquiere características malignas y desencadena en un mieloma. El mieloma empieza por ser asintomático y finalmente empieza a dar síntomas que definen esta enfermedad. Asimismo, la gammapatía monoclonal de significado incierto precede en casi todos los casos al Mieloma o la Macroglobulinemia de Waldeström. El 80% de los MM son precedidos de una GMSI y el 20% restante tienen una gammapatía monoclonal de cadenas ligeras. MÉTODOS DE ESTUDIO EN LAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES 1. Electroforesis sérica (EFS) 2. Inmunofijación (IF) 3. Cadenas libres en suero o en orina La IF y las cadenas libres en suero o en orina son las pruebas más sensibles 4. Análisis de la M Ósea NORMAL: a. En CN < 5% CP b. Normales: CD19+ CD56‐ 5. Datos complementarios: o Hemograma o Función renal, Calcio IF o B2 Microglobulina o LDH Electroforesis e Inmunofijación Normal se vean todas las bandas y se ve tanto k como l ambda. 6. Estudios radiológicos (esto en la diapositiva viene dentro de los datos complementarios, pero en el tocho viene separado, supongo que será porque se explica como un punto aparte) 1. ELECTROFORESIS SÉRICA (EFS) El test de Screening más común para detectar una proteína M es la electroforesis sérica (ES), se puede realizar en la orina o en el suero. Constituye el método clásico; es la prueba más barata, más sencillo pero también la menos sensible. Se basa en la siembra de una muestra del suero del paciente sobre un agar, posteriormente se somete a una diferencia de potencial en un campo eléctrico de forma que las proteínas migran y precipitan allá donde coincida su punto isoeléctrico. Así, obtenemos una serie de bandas que, traducidas en una gráfica, nos dan una idea de la cantidad de inmunoglobulinas que tenemos: albúmina (es el pico inicial),α1‐ globulinas, α2‐globulinas, β‐globulinas y γ‐ globulinas. Todo esto lo vamos a poner de manifiesto en una hoja de gel, que va a hacernos ver la migración de las proteínas, lo cual se conoce como proteinograma. Si tenemos una gammapatía policlonal, el aumento de las k‐globulinas es en forma de “montaña”, porque se aumentan todas. La mayoría de las gammapatías monoclonales aparecen como un pico en la región gamma, pero IgA y algunos IgG tienen pico en beta por las características isoeléctricas. 2. INMUNOFIJACIÓN La inmunofijación se utiliza para determinar el tipo de inmunoglobulina IgG, IgA e IgM mediante la precipitación del complejo Ag‐Ac en su punto isoeléctrico. Además, sirve para confirmar si hay monoclonalidad (una sola cadena ligera). Lo haremos cuando veamos un pico monoclonal. Consiste en hacer migrar las proteínas del suero de un paciente en un campo eléctrico, igual que la electroforesis, pero con agares empapados de anticuerpos. Se prueba cuáles son los que reaccionan con el suero del paciente para saber que Ig y cadenas ligeras tiene ese suero. A continuación, vemos algunos ejemplos de gammapatía monoclonal: Gammapatía monoclonal IgG Kappa Mieloma de cadenas ligeras (Bence Jones) DUDA DE CLASE: ¿QUE SIGNIFICA LOS PICOS? Los picos significan que toda las gammaglobulinas son idénticas (mismo tamaño, misma punto isoeléctrico). Cuanto más inmaduro y agresivo es un mieloma, mayor es la desproporción entre las cadenas pesadas y ligeras (a favor de las últimas). Llevado al extremo, hay mielomas que solo producen cadenas ligeras – mieloma de Bence Jones (Mieloma de Cadenas ligeras). Este mieloma se caracteriza por no haber pico monoclonal en el proteinograma del suero. Sin embargo, en la orina aparece un pico correspondiente a la cadena ligera. MUY IMPORTANTE: estos mielomas son muy agresivos al no tener una Gammapatía e hiperproteinemia en suero, y no tiene muchas manifestaciones de los mielomas. Sin embargo, tienen un mayor riesgo de insuficiencia renal (principalmente si la cadena ligera es Lambda que son mas nefrotóxicas). ¿Si pusiéramos una tira en orina detectaríamos esa proteinuria? NO porque la tira de orina detecta albúmina. Así que, cuando se sospecha de un mieloma de cadenas ligeras hay que pedir un PROTEINOGRAMA Y INMUNOFIJACIÓN EN ORINA. ¡¡OJO!!:  Si apareciera proteinuria en la tira de orina en un paciente con Mieloma hemos de sospechar una AMILOIDOSIS que genera un daño glomerular y albuminuria.  Si se detecta pico en la electroforesis, pero no en la inmunofijación hemos de sospechar que se trate de un mieloma IgE o IgD porque estos anticuerpos no están presentes en la IF (esto es extraordinariamente raro). Muy raro. 3. CADENAS LIGERAS LIBRES EN SUERO Determinación de cadenas ligeras libres en suero FLC (FREELITE assay): La célula mielomatosa produce entre 10 y 100 veces menos IgS que la célula normal. Como hemos dicho, cuanto más agresivo es el MM, su producción es menor y mayor el disbalance entre cadenas pesadas y ligeras, a favor de las últimas. El exceso de cadenas ligeras pasa por el glomérulo y es eliminado por la orina mucho más rápido. Vida media IgG (21 días), de las cadenas Kappa (2‐4 h) y de las cadenas Lambda (3‐6 h). La cantidad de cadenas ligeras libres en suero en condiciones normales es varios logaritmos inferiores a las que están formando parte de las IgS. Hoy disponemos de un test muy sensible capaz de medir solo las cadenas ligeras que no están formando parte de la IgS. En la imagen se observa una zona roja de la cadena ligera que normalmente queda oculta a los anticuerpos porque está unida a la cadena pesada para formar la IgS completa. Si disponemos de Ac frente a esa región podremos cuantificar la cadena ligera libre. Esta cuantificación se expresa como ratio ente cadena Kappa y Lambda.   En condiciones normales la ratio está entre 1 y 2. o Si la ratio K/λ es mayor de 2 o menor 0.5, esmonoclonal.  En las hipergammaglobulinemias policlonales este ratio es normal.  En la insuficiencia renal la ratio puede elevarsediscretamente porque se elimina más Lambda, ratio 2‐4. La ratio K/L es un factor pronóstico independiente, mejora la estratificación del MM y también es un índice precoz de recaída. Recientemente este valor se ha incorporado para el diagnóstico de mieloma, de forma que en un Mieloma Quiescente: o Si la ratio K/L supera los 100, es una GM kappa. o Si la ratio es menor de 0.01, es una GM lambda. Ambas pautas se consideran un criterio para iniciar tratamiento: MUY IMPORTANTE. 3.1 Análisis de proteínas en orina (ES o IF) Desde que disponemos del análisis de cadenas ligeras libres en suero, algunos expertos piensan que ya no es necesario determinar la eliminación de paraproteína en orina de 24h como método de screening de MM (sólo un 0.5% de los casos se perderían si no se estudia la orina). Sin embargo, debe hacerse en todos los casos para diagnosticar los MM BJ (Bence Jones), en estos casos también es un parámetro necesario para el seguimiento. El Mieloma de cadenas ligeras Bence Jones: se caracteriza por la producción de una gammapatía monoclonal incompleta, donde solamente se producen cadenas ligeras. Vemos en orina un pico que corresponde con la cadena ligera, ya que se excreta mucho por el riñón y rápidamente. Electroforesis sérica: no existe pico monoclonal porque no hay IgS completas en suero. Electroforesis en ORINA: sí existe un pico monoclonal correspondiente a la cadena λ (las cadenas κ son más frecuentes en los mielomas de cadenas ligeras porque el reordenamiento clonal comienza por las cadenas pesadas (μ > ligera K > ligera lambda) , pero las cadenas λ son más dañinas para el riñón, nefrotóxicas).  4. ANÁLISIS DE LA MO En condiciones normales hay menos del 5% de células plasmáticas (kappa y Lambda) en la MO. Pueden verse más en casos de MO reactivas o hipocelulares. La presencia de agregados lejos de los vasos debe alertar sobre la presencia de una neoplasia de células plasmáticas. El inmunofenotipo puede confirmar que se trata de una proliferación clonal. Sin embargo, el porcentaje de CP por citometría siempre es menor que el que observamos por morfología. o La mejor combinación para detectar una célula plasmática mielomatosa es CD38, CD138, CD45 y CADENAS LIGERAS, CD19+ y CD56‐ (no viene en el tocho, pero si en la diapo, y es así). o CD56 es positiva y CD19 negativa en > 10 % de células plasmáticas del MM (al contrario de CP normal), sea sintomático o no. En todos los casos debe hacerse una citogenética y una FISH, pero en la mayoría de los casos el cariotipo es normal (porque depende del tejido hematopoyético normal), a diferencia de este la CP del MM depende del estroma para su crecimiento y no se divide fuera de la MO. A. Células de aspecto prácticamente normal. B. Células que recuerdan a linfoplasmocitos de la macroglobulinemia de Waldeström. C. Células inmaduras con nucleolos que se observan también en la biopsia (H). D. Células anaplásicas con núcleos irregulares (I). E. Células blásticas muy semejantes a una leucemia. F. Es muy raro que en sangre periférica aparezcan células plasmáticas, pero cuando lo haces el pronóstico es infausto; es la Leucemia de células plasmáticas, las cuales tiene muy mal pronóstico al presentar la clínica CRAB + Pancitopenia. Es peor que ver al Barsa en Champions  G. Algunos mielomas dan imágenes osteoescleróticas en la MO. El aspecto de la MO en el mieloma es muy heterogéneo, cuando más agresivo es el MM más displásicas son las células plasmáticas y presentan más aberraciones morfológicas. Puesto que la infiltración medular puede ser parcheada, es conveniente siempre hacer además de un aspirado, una biopsia de Médula Ósea cuando se sospeche un Mieloma Múltiple. En la biopsia, las técnicas inmunohistoquímicas permiten demostrar que se trata de células plasmáticas clonales, como puede observarse en esta imagen de un Mieloma Kappa. 5. DATOS COMPLEMENTARIOS Calcio (se debe a la liberación de citoquinas por parte del MM, aumentando la actividad de los osteoclastos). Función Renal, principalmente por el depósito de la paraproteína Anemia con rouleaux (apilamiento en forma de moneda debida a que la Ig circulante disminuye el potencial Z de los hematíes) y VSG aumentada B2 Microglobulina aumentada LDH aumentada Enfermedad Osea (B) Orina y sedimento ¿Sintomas CRAB? IMP En esta enfermedad se genera una viscosidad que altera las propiedades eléctricas de los hematíes. Todos los hematíes tienen en su superficie cargas negativas que se repelen entre sí. Cuando hay una disproteinemia, esto se altera, los hematíes se apelotonan y aumenta la velocidad de sedimentación porque se forma estas pillas en moneda que se observan en el frotis de sangre. El nivel de B2 microglobulina y LDH, son factores pronósticos muy importantes; además de los síntomas CRAB, los de mayor morbilidad son la IR y enfermedad ósea. 6. ESTUDIOS DE IMAGEN. ❖ RADIOGRAFÍA SIMPLE (casi ya no se usa) Clásicamente, la enfermedad ósea de un mieloma la vamos a poder identificar por medio de imágenes osteolíticas en la radiografía. Las lesiones son sacabocados, como consecuencia de un aumento de la actividad de los osteoclastos inducidas por las células plasmáticas y ausencia de renovación de las lesiones. Asimismo, la fosfatasa alcalina estará NORMAL (D/D AMILOIDOSIS DONDE ELEVADA). Aparecen mucho a nivel de la calota craneal y en huesos largos, pudiendo provocar en estos una fractura patológica. En la RX convencional entre 50 y 75% de los MM presentan lesiones líticas. Estas lesiones rara vez curan por tanto esta técnica no es adecuada para evaluar la respuesta al tratamiento, al igual que no debemos hacer una gammagrafía ósea, pues va ser negativa. Para eso usamos la resonancia magnética nuclear. MUY IMP ESTE APARTADO, LAS PREGUNTAS DE ESTA PARTE VAN A SER DE ESTE ESTILO. ❖ RMN La RMN debe hacerse de todo el esqueleto axial (la mitad de los pacientes que tienen una RX normal presentan lesiones en la RMN). Esta técnica debe emplearse siempre para el diagnóstico y seguimiento de aquellos pacientes tratados con intención curativa. Debemos hacer una RMN del esqueleto axial, donde solemos observar una afectación difusa de algunas vértebras, especialmente lesiones apolilladas, que permiten el diagnóstico. Esto podemos detectarlo levemente en una radiografía simple o ver un patrón que se asemeje a la osteoporosis. No solo vamos a ver estas lesiones en el esqueleto axial, sino también en huesos largos. Pero además, se ha demostrado que las personas con mieloma quiescente y sin lesiones óseas tardan de 1 a 8 años en progresar a mieloma múltiple, mientras que los que tienen dos, tres o más lesiones en la RMN tardan 1‐2 años en progresar inevitablemente, por lo que hoy en día se realiza siempre a todo Mieloma Quiescente una RMN y en el caso de que presente 2 o más lesiones se considera indicación de tratamiento (como ocurría con la ratio de cadenas ligeras) aunque el paciente se encuentre asintomático. ← MUY IMPORTANTE. Radiografía simple en el MM Radiología en el MM (RMN) PET‐TAC en el MM  ❖ PET‐TAC El PET/TAC es también informativo (aquellos pacientes con más de 3 lesiones tienen peor pronóstico); es la prueba mas adecuada porque identifica lesiones óseas y extraóseas, además de valorar la respuesta al tratamiento. La RC se detecta antes por esta técnica que mediante RMN o que la remisión clínica. *RC supongo que será remisión clínica. La combinación de PET/TAC y RMN tiene una especificidad y un valor predictivo positivo del 100%, se han de realizar a todos los pacientes que presentan sospecha de MM. Muchas veces, el estudio exhaustivo de una enfermedad ósea depende de la edad del paciente y de las expectativas del tratamiento que sigamos. Por ejemplo, si el paciente es joven y presenta un mieloma, nos planteamos un tratamiento curativo (y por lo tanto más agresivo), por lo que debemos hacer un estudio muy detallado buscando enfermedad ósea mediante RMN e incluso PET. Si el paciente es mayor de 80 años y tiene un pequeño pico monoclonal en la electroforesis, sin anemia ni síntomas renales, no nos plantearemos un tratamiento siquiera porque estaremos hablando de una gammapatía monoclonal de significado incierto. En este caso, el estudio de la enfermedad no tendría por qué hacerse. UN MIELOMA QUIESCENTE NO SE TRATA, MIENTRAS QUE LOS SINTOMÁTICOS SI SE TRATAN PERO VARIA SEGÚN LA EDAD Y LAS CONDICIONES DE LOS PACIENTES CONCEPTO El Síndrome de GMSI o gammapatía monoclonal esencial tiene dos características importantes: 1. Presencia de paraproteína (IgS o cadena ligera) producida por una población clonal de linfocitos B o CP. 2. Ausencia de una neoplasia linfoide que la produzca (linfoma, mieloma, MG o amiloidosis.) Puede considerarse como una neoplasia benigna (tal como un adenoma). Sabemos que un 25% de los casos evolucionan hasta una de las neoplasias de células B mencionadas anteriormente. Es un trastorno clonal sin ventaja proliferativa: o MO 70 años. Si hiciésemos una IF, los pacientes > 70 años, tendrían un picomonoclonal o 10% en mayores de 80 años. Raza negra, al tener con mayor frecuencia el Ag PARATARG 7 Hiperfosforilado, siendo enocasiones la diana de estas paraproteinas. Predisposición familiar y obesa, porque el adipocito es una fuente de interleukina 6, que es un combustible usado por el mieloma potenciando la actividad de las células plasmáticas. CURSO Y PRONÓSTICO DE LA GMSI La GMSI puede cursar de forma aislada o asociada a otra patologia. No existe un test capaz de predecir la transformación de una GMSI. En un seguimiento de 25 a 30 años: o 25% de pacientes que NO progresan. o 50% fallece de una causa no relacionada durante ese periodo. o 25% progresa a MM, MW, Amiloidosis o LLC. El riesgo global de transformación es de 0.5 a 1% cada decada(algo mayor en casos de GMSI IgM oIgA). ¿Cuándo aumenta el riesgo de progresión? Factores asociados a riesgo de progresión: o Mayor paraproteína, paraproteina > 1,5 gr/dl o Mayor ratio cadenas ligeras libres, ratio > 100. o Mayores porcentajes de CP en MO, > 5% o Presencia de CP clonales circulantes por CMF o Proteinuria de B jones La GMSI NO precisa tratamiento salvo que la paraproteína produzca síntomas renales o neuropatía, solo requiere seguimiento. ENFERMEDADES ASOCIADAS A GMPSI Neoplasias o Neoplasias linfoproliferativas y mieloproliferativas o Carcinomas de colon, pulmón, próstata, etc Enfermedades infecciosas o Endocarditis, TBC, CMV, VEB… hepatopatías enfermedad de Gaucher (10%) Durante la recuperación de un TMO Enfermedad Autoinmune: o Enfermedad intestinal, AR, S. Sjogren Son pacientes en recuperación, durante la cual se identifica un pico monoclonal TRASTORNOS FUNCIONALES ASOCIADOS A LA GAMMAPATÍA MONOCLONAL Actividad de Autoanticuerpo (la paraproteina presenta actividad Ac) o Ac frio: Enfermedad por Crioaglutininas. o Crioglobulinemia (tipo1 y 2) o Alteraciones en la coagulación: Enfermedad de Von Willebrand adquirido, SAF Disfibrinogenemia o Neuropatías (10%) Polineuropatía Dismielinizante (anti‐MAC) Polineuropatía Axonal (depósito de IgS) Enfermedad renal o GMSR (ha mencionado también síndrome de hiperviscosidad y amiloidosis, de la segunda viene ahora un apartado) GMSI donde las características de la paraproteina provocan daño a nivel renal al precipitar en el glomérulo; en otras ocasiones, la paraproteina presenta una alteración que impide ser degrada por el TCP, precipitando en él. También pueden depositarse a nivel de la MBG causando una Enfermedad por depósitos de cadenas libres, activan la fracción Z causando una GMN, cristalizan causando una nefropatía o activan el complemento causando una MAT. o Trastorno glomerular o Trastorno tubular (S. Fanconi) Situaciones que alertan sobre un MM:  ‐ Paciente en edad avanzada. ‐ Anemia con aumento de la VSG. ‐ Dolor lumbar con fracturas patológicas, atribuidas a osteoporosis 32.5. AMILOIDOSIS PRIMARIA AL (NUEVO) DEFINICIÓN El amiloide es el resultado del acúmulo de proteínas mal plegadas que forman fibrinas extracelulares insolubles que resultan citotóxicas para los tejidos. En la amiloidosis que vamos a estudiar, o amiloidosis primaria, las fibrinas son cadenas ligeras de Inmunoglobnulinas o fragmentos de las mismas, por lo que es considerada como una de las patologías de las células plasmáticas. En la mayoría de los laboratorios, la única forma de demostrar la amiloidosis es mediante el depósito extracelular de proteínas teñidas con la tinción de rojo congo. TIPOS DE AMILOIDOSIS  Amiloidosis de cadenas ligeras de IgS ó Primaria (AL). Es la que vamos a desarrollar en este tema.  Amiloidosis Secundaria (AA). La sustancia A del amiloide, es un reactante de fase aguda que aumenta mucho en enfermos con procesos inflamatorios crónicos (grandes infecciones, procesos reumáticos…). Este tipo de amiloidosis se ve cada vez menos, y cuando aparece suele ser en pacientes con procesos reumáticos.  Amiloidosis hereditaria. Se debe a una serie de mutaciones heredadas que hacen que las proteínas se plieguen de forma anómala.  Neuropática (Transtirrelina mutada). Son la mayoría de los casos de amiloidosis hereditaria.  Renal.  Otras formas: cadenas α del fibrinógeno gelsolina o lisozima.  Otras formas de amiloidosis:  Asociada a diálisis (se acumula B2‐Microglobulina)  Senil.  Cerebral: (Prot Beta en el Alzheimer ó α sinucleína en el Párkinson).  Por inyecciones de insulina en diabéticos. Siempre que encontremos una amiloidosis, si no hay componente monoclonal, principalmente hay que pensar en dos cosas:  Amiloidosis secundaria (AA).  Amiloidosis hereditaria.  CLÍNICA Esto es lo más importante de este apartado.  Es una enfermedad rara que aparece en personas mayores.  Los síntomas son vagos, pero los signos son característicos.  Los síntomas más comunes al inicio son: cansancio, disnea, edemas, parestesias y pérdida de peso.  Los signos más comunes simulan otras enfermedades: o Hipotensión ortostática que puede ocasionar síncope. o Ensanchamiento del tabique interventricular (cardiopatía hipertensiva). o La púrpura periorbitaria es muy característica. o Hay hepatoesplenomegalia en el 25% de los casos (hipoesplenismo típico). o La macroglosia es rara pero muy específica de Amiloidosis AL. o Puede haber un síndrome que simula a un Síndrome de Sjogren. o Claudicación de MMII por infiltración vascular o en la mandíbula simulando una Polimialgia Reumática. o Hematuria simulando un Carcinoma vesical. o Pseudohipertrofias musculares (Hombro de Jugador de Rugby) SÍNDROMES ASOCIADOS A LA AMILOIDOSIS  En el riñón se dan las manifestaciones más frecuentes de la enfermedad. Proteinuria y síndrome nefrótico (67%).  En el corazón, la cardiomiopatía infiltrativa (47%), es el principal factor pronóstico desfavorable, la principal causa de muerte de estos pacientes y la principal causa de que no sean candidatos al autotrasplante.  En el hígado y bazo: hepatoesplenomegalia (12%). No se suelen alterar las enzimas hepáticas y cuando es masiva se acompaña de caquexia.  Neuropatía periférica:  o Síndrome del túnel carpiano 12%. o Neuropatía simétrica axonal o desmielinizante 12%. o Neuropatía autonómica 4%. Afecta al sistema parasimpático, y es la que explica la hipotensión ortostática que tienen estos pacientes.  Macroglosia 9%.  Otras 5%: o Malabsorción o pseudo obstrucción intestinal. o Púrpura vascular o coagulopatía. o Pseudohipertrofia muscular. DATOS COMPLEMENTARIOS DE LA AMILOIDOSIS HEMOGRAMA  No suele haber anemia (