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HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY TEMA 27. ENFERMEDAD DE HODGKIN. Prof: VAGACE Vamos a empezar hablando del linfoma de Hodgkin por varias razones, primero por razones...

HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY TEMA 27. ENFERMEDAD DE HODGKIN. Prof: VAGACE Vamos a empezar hablando del linfoma de Hodgkin por varias razones, primero por razones históricas porque fue pionera en avances de hematología, y segundo porque tiene características propias. Los linfomas se pueden definir como un grupo muy heterogéneo de tumores sólidos (neoplasias) que se originan a partir de distintas estructuras y de distintos tipos celulares, procedentes del sistema linfoide ganglionar (más frecuente porque forman parte del sistema inmune) o extraganglionar. La patología de los ganglios es la principal manifestación de esta enfermedad, sin embargo, el sistema linfoide es ubicuo, no sólo lo tenemos en los ganglios, sino que también se encuentra en el hígado, en el bazo, en las mucosas, en el intestino, en la piel, en el pulmón, en el sistema nervioso… por lo que a partir de cualquiera de esos sitios se puede originar un tumor sólido denominado linfoma y los síntomas son muy variados. Por ello, no podemos hablar de metástasis, porque por definición puede afectar a cualquier órgano. El linfoma que se desarrolla en los ganglios linfáticos es el linfoma de Hodgkin. En general, los linfomas son los tumores hematológicos más frecuentes, y la relación entre Hodgkin y no Hodgkin en proporción varían según los autores, pero la diferencia es que la enfermedad de Hodgkin permanece estable en incidencia, y el no Hodgkin ha aumentado considerablemente en los últimos años y esto se debe a la aparición del SIDA u otras enfermedades inmunosupresoras que cada vez son más frecuentes. De alguna manera, los linfomas se parecen a las leucemias en el sentido de que están muy íntimamente imbricados. De hecho, el mismo tipo celular puede dar un fenotipo linfomatoso si predominan las masas sólidas (tumores) o bien leucémico si predomina la infiltración en la médula y en la sangre. En realidad, los linfomas abarcan un grupo de más de 30 entidades distintas. Lo que debemos tener claro es el comportamiento de los linfomas según su grado: Bajo grado: Linfocito de predominio nodular. Alto grado: linfomas de células grandes. Muy alto grado: linfomas linfoblásticos. Son el equivalente sólido de las leucemias linfoblásticas. Desde el punto de vista epidemiológico, el linfoma es el tumor hematológico más común y la cuarta neoplasia más común en la población. En su mayoría, está constituido por el grupo denominado linfomas no Hodgkin, mucho más numeroso que constituyen el 90% de los linfomas por contraposición a la enfermedad de Hodgkin (10%) que fue el primer linfoma que se describió (enfermedad pionera para la hematología y la oncología). En Occidente, el 90% de los linfomas tienen un origen B. Al contrario, ocurre en el Oriente Lejano, como Japón, donde predominan los linfomas de origen T. Los linfomas de Hodgkin, es uno de los principales linfomas en niños. La enfermedad de Hodgkin fue descrita en una serie de personas jóvenes que desarrollaban un crecimiento de los ganglios que no se podía atribuir a ningún factor infeccioso. Por eso se pensó que se trataba de un tumor primario de los ganglios. 1 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY La enfermedad de Hodgkin se puede definir como un trastorno neoplásico caracterizado por la presencia de células de Reed Sternberg que coexisten en un ambiente reactivo constituido por linfocitos, eosinófilos, histiocitos y células plasmáticas que se disponen a menudo formando granulomas. Estos constituyen 1 de cada 10 linfomas. La enfermedad de Hodgkin es, históricamente, el primer linfoma que se describió. En 1832, Thomas Hodgkin describió a un individuo que tenía un crecimiento muy grande de los territorios ganglionares. Hasta entonces, esto solo se veía en enfermedades infecciosas como la TBC (enfermedad con granulomas), pero él sospechó que se trataba de un tumor primario del tejido linfoide. No fue hasta primeros de siglo XX cuando los casos descritos por Hodgkin se reevaluaron y se describieron las células que caracterizan a esta enfermedad: las células de Reed Sternberg (nombre de los patólogos que las describieron: Dorothy Reed y Carl Sternberg). Se puede decir que este fue el primer marcador tumoral de la historia y de las primeras enfermedades que se curaron con QT y RT. Si veíamos las células en un determinado contexto, podíamos decir que se trataba de cáncer. Siempre que aparecía la célula de Reed Sternberg en un determinado contexto histológico, se podía hablar de esta enfermedad. Estas células apenas llegan al 1% del conjunto, de ahí que hace mucho tiempo se dudaba de si esto era una neoplasia o una infección. A mediados de siglo, en Stanford, se describieron las primeras curaciones de la enfermedad localizada por radioterapia. Ellos fueron los primeros en darse cuenta de que la enfermedad de Hodgkin se disemina por vía linfática. También establecieron las primeras clasificaciones en estadios de la enfermedad: localizada o diseminada. Posteriormente, esto se ha aplicado a otros tipos de linfomas. En los años 50, el NCI describió el primer esquema de poliquimioterapia capaz de curar el cáncer. Fue el esquema denominado MOPP por las siglas de los fármacos que incluye (entre ellos, la mostaza nitrogenada, pues se había observado que pacientes con adenopatías al sufrir un ataque con gas mostaza estas revertían). El MOPP era un magnífico tratamiento, pero tenía dos problemas: Producía esterilidad en el 100% de los casos. Producía segundas neoplasias desde el punto de vista hematológico, pues incluye alquilantes que producen leucemia mieloide o síndromes mielodisplásicos. De ahí que se describiera el protocolo ABVD (por el Dr. Bonadonna). Este protocolo es mucho más efectivo, como se demostró en muchos estudios comparativos y, además, tiene mucha menos toxicidad, aunque la toxicidad pulmonar por la bleomicina es importante. ABVD se ha convertido en el tratamiento más utilizado en el adulto para tratar esta enfermedad. 2 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY La célula de Reed Sternberg presenta las siguientes características: Es una célula grande con un citoplasma débilmente basófilo. Habitualmente binucleada y con nucléolos azulófilos (esosinófilos) muyllamativos, rodeadas de un halo pálido, que le dan un aspecto de ojos de búho u ojos de lechuza. Esta célula también puede tener otras apariencias: - Aspecto de huevo frito → células lagunares. - Si hay mucha fibrosis, tienen un aspecto arrugado → células L&H. La célula de Reed-Sternberg tiene una variedad morfológica, pudiendo ser una célula mononuclear de características similares a la descrita (arriba) y que se denomina célula de Hodgkin. Esta célula es el componente neoplásico del linfoma de Hodgkin y el resto es reactivo (MUY IMPORTANTE). Sabemos que es el componente neoplásico porque tiene alteraciones cromosómicas, sobre todo en el cromosoma 9. Esta célula no es suficiente para un diagnóstico de novo (para el diagnóstico de novo de la enfermedad se necesita a la célula de Reed- Sternberg). Sin embargo, un paciente que tenga la enfermedad de Hodgkin y luego de tratarlo le hacemos estudio histológico, podremos detectar una recaída y bastaría con encontrar las células de Hodgkin y no las de Reed- Sternberg para el diagnóstico de recaída. También consta de una serie de marcadores característicos desde el punto de vista inmunofenotípico que son: HLA-DR (típico de células inmunes), CD15 que es un marcador mieloide y CD30 que es un marcador que comparte con otros linfomas. Excepto para una variante de predominio linfocítico nodular en la que la célula de Reed- Sternberg tiene un fenotipo totalmente distinto y expresan CD20. Además expresa PAX5 (un marcador de célula B, factor de transcripción del linfocito B). No expresa: CD45, CD19, CD20, marcadores B, inmunoglobulinas de superficie. Es decir, es un enigma de dónde procede esta célula. No se puede decir que sea una célula B al no expresar inmunoglobulinas de superficie o tenga los marcadores negativos, pero realmente sí lo es porque presenta mutaciones somáticas que son un marcador que indican que su origen está en el centro del folículo. A lo largo de su desarrollo esta célula B ha quedado mutilada siendo incapaz de desarrollar las características propias del inmunocito B que, como ya sabéis, es la capacidad de generar inmunoglobulinas de superficie. 3 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY Se trata de una célula tumoral, sin embargo, constituye menos del 1% del tumor. Por ello, durante mucho tiempo se dudó si esto era realmente un tumor o una infección. Hoy día no hay duda, pues la célula de Reed Sternberg es una célula clonal, tiene alteraciones cromosómicas de tipo clonal. Esto quiere decir que es capaz de reproducir el tumor cuando se inyecta en animales de experimentación, tiene la capacidad de transmitir el tumor y, por tanto, es el componente neoplásico. El ambiente reactivo es necesario para el crecimiento de la célula de Reed-Sternberg. Esto es muy importante porque ese 90% de citoquinas que rodean a la célula de Reed Sternberg no son los que definen la enfermedad, sino que son los responsables de que esa célula de RS se mantenga viva, por eso es imprescindible esa relación entre la célula y en el microambiente, para que una célula mutada que no produce Ig siga viva. Las células normales, como los linfocitos B, al bajar la inmunodepresión pueden tener fallos porque la cadena pesada no se produzca bien y la Ig muere, entonces mueren como mecanismo protector. La célula de RE hoy se sabe que esta célula interacciona con el medio y toda la población reactiva mantiene, a su vez, la viabilidad de la célula de Reed- Sternberg. Además, esta célula produce una serie de sustancias como las interleuquinas y citoquinas que son responsables de las manifestaciones clínicas de la enfermedad: Fiebre → TNF. Anemia de trastorno crónico → IL1. Eosinofilia y Prurito → IL5. Otro aspecto importante es que la célula de Reed Sternberg se relaciona con el virus Epstein-Barr, el cual es capaz de integrarse en el genoma de la célula, activar mecanismos antiapoptóticos y estimular las vías de crecimiento, es decir, la célula no muere. La huella del virus puede permanecer o bien desaparece. La presencia de proteínas del VEB oscila entre: Un 40% en el Hodgkin de los países desarrollados. Un 80-90% de los Hodgkin que se ven en países subdesarrollados. Lo que define a la célula de Reed Sternberg es su fenotipo, el cual se estudia analizando los marcadores celu- lares. Durante mucho tiempo, la célula de Reed Sternberg ha sido un enigma, pues tenía marcadores B, T, de células mieloides e incluso tenía reordenado a veces el receptor T o B, por tanto, su origen era un enigma. Se trata de una célula que se origina en el centro folicular (o centro germinal), es un linfocito B incapaz de producir inmunoglobulinas de superficie. Cualquier linfocito que en su evolución no produzca dichas inmunoglobulinas muere, sin embargo, esta célula debido a la infección del virus de Epstein-Barr puede seguir viva aún no produciendo las inmunoglobulinas, y además mantiene la capacidad para activar e interaccionar con las células de la inmunidad (linfocitos T). Si trasplantamos las células de Reed Sternberg desarrollamos la enfermedad. También interacciona con los linfocitos T, pues tiene un receptor de una molécula denominada PD-L1. El ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) enlaza e inhibe la función de los linfocitos T citotóxicos CD8+ que son los encargados de eliminar por citotoxicidad celular a las células tumorales o infectadas por virus. Cuando interaccionan, el linfocito T se queda como atontado y la respuesta celular contra esa neoplasia queda abolida. La interacción entre esta célula y nuestro ambiente es fundamental en la patogenia de nuestra enfermedad. 4 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY Por otro lado, el marcador CD-30 del que dispone es importante para activar mastocitos, eosinófilos y dar lugar a muchos síntomas de la enfermedad, también puede producir fibrosis al activar fibroblastos. Una célula tumoral normalmente muere por citotoxicidad. Expresa marcadores HLA-clase I, llega al linfocito NK Y este se la carga. La célula de Reed Sternberg expresa marcadores HLA-1 anómalo y, por eso, escapa de células NK Y también escapa de linfocitos T citotóxicos CD8, gracias a la interacción entre TD1 y PDL-1. Esto le dice al linfocito que no le ataque, que es normal. Además, a los linfocitos inductores los engaña con alguna sustanciacomo TAR para que mantenga a raya la citotoxicidad. Esta diapo es muy importante para entender que hacia dónde se dirigen los nuevos fármacos, por ejemplo Ac monoclonales contra CD- 30(solo lo expresa hodgkin, no lo expresan nuestros linfocitos normales), o inhibidores del check point, que se unen a PDL1 y dejan que ese linfocito haga su función. La célula de Reed Sternberg NO ES PATOGNOMÓNICA (EXAMEN), se puede ver en otras situaciones tales como: Infecciones por virus (mononucleosis). Reacciones a drogas. Carcinomas, tumores sólidos. Linfomas de alto grado… Pero en todos estos casos siempre se ven de forma aislada. Cuando la célula de Reed Sternberg se ve en un determinado contexto histológico, hablamos de la enfermedad de Hodgkin. Por lo tanto, para poder hablar de Hodgkin necesitamos 2 cosas: Las células de Reed Sternberg y el ambiente reactivo que es tan importante como la propia célula. Las células de Reed Sternberg no valen por sí solas para diagnosticar la enfermedad, pero sí las recaídas. Una moraleja muy importante de todos los linfomas: cuando un linfoma recae, los de bajo grado se pueden transformar en linfomas más agresivos, y a veces el Hodgkin también se transforma o se infecta al estar inmunodeprimido; por lo tanto, nunca podemos tratar una recaída sin estar seguros de que es tumor; por esto aparte del diagnóstico del tumor que siempre se hace con una biopsia, las recaídas también han de biopsiarse para que no nos equivoquemos. La célula mononuclear sirve para diagnosticar recaída pero no un diagnóstico inicial. VARIANTES MORFOLÓGICAS DE LA CÉLULA DE REED STERNBERG: Célula de Reed Sternberg Célula de Hodgkin: es parecida a la célula de Reed, pero es mononuclear. Célula lacunar: Por ejemplo, en esclerosis nodular. Cuando hacemos una tinción con hematoxilina-eosina, esta célula queda como si fuera un huevo frito muy extendida y da un aspecto distinto. Célula LyH o “en palomita de maíz”: Son células multilobuladas de predominio linfocitico nodular. No son característicamente célula de RS, ya que no expresan ninguno de los marcadores CD-15 o CD-30, y aquí los linfocitos reactivos son B a diferencia del Hodgkin normal, aunque las inmunoglobulinas de superficie siguen sin producirla. En el Hodgkin, además, los linfocitos que lo rodean son T, y aquí son B, es 5 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY decir, el acompañamiento de esta variante es distinto. - CD-30-CD15-CD45+CD20+/- IgS – - Linfocitos reactivos son B La enfermedad de Hodgkin o linfoma de Hodgkin clásico tiene distintas formas histológicas: Predominio linfocítico nodular (5%). Variante rara, descrita más recientemente, en la que la célula de Reed Sternberg no tiene los marcadores del linfoma clásico, sino que expresa CD20+. Se considera una variante de comportamiento muy similar a los linfomas B de bajo grado. Pronóstico muy bueno. Es propia de personas jóvenes (sobre todo varones) y no requiere un tratamiento menos intensivo. A veces evoluciona a linfomas de alto grado rico en linfocitos T. Con mucha frecuencia se puede tratar con RT. Linfoma de Hodgkin clásico: Los marcadores CD30+, CD15+ y PAX5 aparecen en todas las formas clásicas del linfoma de Hodgkin. Se define en base al ambiente celular reactivo. Podemos decir que cuanto más ambiente reactivo hay y menos células de Reed Sternberg, mejor es el pronóstico. Para su diagnóstico, necesitamos ver las células en un determinado contexto histológico. Según se describen las distintas formas a continuación, en orden descendente encontraremos cada vez más células de Reed Sternberg y peor pronóstico y en orden ascendente, más población de linfocitos reactivos: o Rico en linfocitos (5%). Patrón de crecimiento difuso, constituido fundamentalmente por muchos linfocitos y pocas células de Reed Sternberg (algunas se parecen a las palomitas de maíz pero con su fenotipo normal). Variante benigna que sobre todo da adenopatías periféricas y tiene muy buen pronóstico. La célula de Reed Sternberg tiene un aspecto como agrupado, un patrón de palomitas de maíz. Pocas células de Reed Sternberg, con su fenotipo normal, tiene muchos linfocitos T y suele ir bien y ser localizados. o Esclerosis nodular (70%). Es la variante más frecuente. Más típica de mujeres, sobre todo afecta al mediastino (masas mediastínicas en personas jóvenes). Se ven trazas de fibrosis que delimitan NÓDULOS, que pueden ser ricos en linfocitos o tener más linfocitos, eosinófilos, etc. Según sus apuntes: delimitan espacios donde las células de Reed Sternberg, por esa tracción que sufren por la fibrosis, tienen un aspecto de células lagunares, se ven como huevos fritos grandes. o Celularidad mixta (20%). Se ve en ancianos, inmunodeprimidos, pacientes con SIDA… es más grave, da más clínica y con frecuencia por debajo del diafragma (masas debajo del diafragma). Se caracteriza por frecuentes granulomas con centros necróticos (cuantos más centros necróticos peor) (se pueden confundir con TBC). Esta variante se asocia sobre todo con “síntomas B”. Es de mal pronóstico. Se ve en pacientes con SIDA por ejemplo, debuta de forma más extensa afectando por debajo del diafragma y muchas veces tienen necrosis, que se corresponden con los síntomas. A más necrosis, más sudoración, más fiebre, etc. o Depleción linfocítica (1%). Variante muy rara. Se da en ancianos sobre todo. Muchas veces no está correctamente diagnosticada porque se trata de linfomas anaplásicos o incluso carcinomas. Prácticamente el 100% de las células son de Reed Sternberg y la población reactiva es mínima. También se da en inmunodeprimidos, ancianos… y tiene peor pronóstico. Hay mucha fibrosis también. Saber que: Cuanta más linfocitosis reactiva, menos agresiva será la enfermedad. Cuantas más células de Reed Sternberg, más síntomas y peor pronóstico tendrá Es la clínica de un linfoma: predominan las adenopatías. 6 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY Incidencia estable: 2-3 casos/100.000 habitantes. Constituye el 10% de los linfomas. No parece que la incidencia aumente con el tiempo. Los linfomas no Hodgkin van creciendo en los últimos años, seguramente por circunstancias como la inmunosupresión de los trasplantes, la epidemia del VIH… la enfermedad de Hodgkin se ha ido manteniendo más o menos estable. Relación epidemiológica con el virus Epstein-Barr (VEB). Se sabe que aquellas personas que han padecido mononucleosis tienen un riesgo mayor de padecer el Hodgkin en los siguientes 4 años. Cuando la mononucleosis entra en contacto a edad más temprana no es tan dañino como si lo hace de adolescente. o Se sabe también que en los países desarrollados es más frecuente en individuos de clase alta, primogénitos y con pocos hermanos. Normalmente, entramos en contacto con un agente infeccioso en la infancia. Debido a los factores mencionados, se produce un contacto más tardío con dicho agente que hace que se desarrolle la mononucleosis y posteriormente el Hodgkin. o En países subdesarrollados, en los que la mononucleosis es muy poco frecuente, el VEB se detecta integrado en el genoma en el 70-80% de los casos. o Se piensa que en todos los casos el virus se integra en el genoma y en algunos casos se pierde su huella, mientras que en otros casos permanece. Incidencia bimodal. Existe un pico a los 15-30 años y otro a los 50-60 años (más agresivo). Es el más frecuente en jóvenes entre 15-30 años, suele ser de displasia alta, suele ser primogénito y tener antecedentes de mononucleosis infecciosa. Parece ser que, si la mononucleosis infecciosa es además temprana, no es tan dañino como lo hace a una edad mayor como de adolescente. Las manifestaciones clínicas más comunes son, por orden de frecuencia: o Adenopatías: Simétricas. En el siguiente orden: laterocervicales, mediastínicas (típicas de la esclerosis nodular) y axilares. Zonas raras donde es improbable que aparezca el Hodgkin: zona epitroclear del brazo, anillo de Waldeyer. Más común en lado izquierdo. La adenopatía suele ser de consistencia elástica, estar adherida, fluctuar el tamaño en el tiempo (días en los que están más grande y días en los que están más pequeñas) y duelen tras la ingesta de alcohol (esto es muy característico pero poco frecuente). o Visceromegalia: más rara. Aparece después de las adenopatías nunca antes y en estadios muy avanzados porque es el resultado de una diseminación por vía linfática. o Afectación extraganglionar: Hígado, riñón, médula ósea. Suele ocurrir en recaídas contigüidad, cuando afecta a hígado, etc. Indica estado casi terminal ya. Síntomas sistémicos. Tienen un valor pronóstico importante (a diferencia del linfoma no Hodgkin donde los síntomas sistémicos no tienen valor pronóstico). En el Hodgkin la extensión es el factor pronóstico más importante, mucho más que la histología, y lo más extendido que se considera es cuando tiene estos 3 síntomas: fiebre, pérdida de peso >10% o sudoración nocturna profusa: o Fiebre alta. A veces tiene un patrón periódico/oscilante, con periodos de 2 semanas de fiebre seguidos de 2 semanas afebril. Esta es la denominada fiebre de Pel-Ebstein. Normalmente, la fiebre del Hodgkin es una fiebre más bien anárquica, >38ºC para poder hablar de síntomas B. Es una de las principales causas de fiebre de origen desconocido o Sudoración profusa nocturna, empapa la cama. o Pérdida >10% de peso. Mal pronóstico. 7 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY o El prurito no tiene una consideración pronóstica importante, pero también es muy frecuente por las citoquinas que libera la célula de Reed Sternberg. o La anorexia tampoco tiene factor pronóstico. o Muy característico el dolor de las adenopatías tras la ingesta de alcohol. Trastorno de la inmunidad celular. La enfermedad de Hodgkin tiene comprometida la inmunidad celular.La célula de Reed Sternberg bloquea al linfocito T, de tal forma que la respuesta citotóxica está abolida y existe el riesgo de segundas neoplasias o de infecciones víricas. Es decir, el linfocito T está bloqueado por las sustancias que produce el tumor, las células de Reed Sternberg produce las interleuquinas responsables de muchos de los síntomas como la fiebre o la sudoración y a veces el prurito. Las infecciones asociadas a este tumor son sobre todo el herpes simple o herpes zóster que puede aparecer al principio de la enfermedad. Es muy típico que los pacientes del linfoma de Hodgkin debuten con un zóster. o Conforme avanza la enfermedad, son más frecuentes las infecciones por micobacterias. De hecho, antiguamente se decía que la tuberculosis seguían al Hodgkin como su sombra ya que, debido a la enfermedad y al tratamiento, puede haber una inmunodeficiencia que da lugar a la predisposición a esta enfermedad. Suele debutar con adenopatías en el cuello, pero cuando lo diagnosticamos, el 50% ya tiene una masa mediastínica. Esto es la más importante de la clase y lo que diferencia a esta enfermedad de los otros linfomas: - Origen unicéntrico en una cadena ganglionar. - Diseminación linfática y por contigüidad. NO por vía hemática. - No leucemiza ni afecta al SNC, la afectación de la médula es rarísima, de ahí que con este linfoma se puede hacer un autotrasplante de médula, porque la médula rara vez va a estar afectada ya que se disemina vía linfática. No hay células de Reed en sangre. - Trastornos de la inmunidad celular (T). NO la humoral. - La afectación extraganglionar se produce en estadios finales cuando el enfermo esta ya caquéctico. En cambio, el linfoma no Hodgkin aparece al inicio (diagnóstico diferencial). 8 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY EXAMEN: El diagnóstico siempre se realiza mediante BIOPSIA GANGLIONAR. Nunca se hace PAAF!!! Un ganglio hay que biopsiarlo cuando tiene un tamaño o unas características patológicas, así como cierta persistencia en el tiempo. Hay que biopsiar cualquier ganglio >2cm, que persista en el tiempo (>1 mes), que no se pueda atribuir a una infección local ya que no responde al tratamiento antibiótico, que sea duro, esté adherido, que esté en localizaciones sospechosas como supraclaviculares o mediastínicos (suelen ser malignos). Algunos ganglios de por sí son patológicos: Si tenemos una adenopatía supraclavicular, puede ser la primera manifestación de un linfoma o de un tumor de estómago. En cambio, en la ingle los ganglios suelen ser más de origen infeccioso. Si el paciente solamente tiene enfermedad en el mediastino, con cuidado se le hace una biopsia con aguja gruesa y con control de TAC. El motivo por el cual se hace biopsia y no paff es porque tenemos que ver el “contexto” donde se encuentras las células de Reed, es decir, la fibrosis, los granulomas…no nos vale solo con las células. El diagnóstico nos dirá si se trata de un Hodgkin clásico, que se trata de forma distinta al Hodgkin con predominio linfocítico nodular, pues en este último las células de Reed Sternberg no marcan CD30 ni CD15, sino CD20, el cual es un marcador de linfocitos B contra el que tenemos un anticuerpo: el rituximab. Evaluación clínica para poder estadiar la extensión de la enfermedad. En esta enfermedad, la histología es importante, pero el factor pronóstico más importante es su extensión y la presencia o no de síntomas sistémicos. Historia y exploración física. o Hay que hacer hincapié en los síntomas: fiebre, sudoración o pérdida de peso. Esto nos permitirá etiquetarlo como B (mal pronóstico). o Tenemos que explorar todos los territorios ganglionares: retroauriculares, laterocervicales, mediastínicos, epitrocleares… algunas localizaciones, como la epitroclear, retroperitoneal o el anillo de Waldeyer, es muy raro que se presenten en la enfermedad de Hodgkin. Si vemos adenopatías a estos niveles, probablemente se trate de un no Hodgkin. El cuello lo vamos a dividir en dos territorios: Primero: ganglios laterocervicales y supraclaviculares. Segundo: ganglios infraclaviculares. Hemograma y VSG. Suele ser normal, aunque también puede poner de manifiesto en las formas más avanzadas una anemia de trastorno crónico, una leucocitosis, a veces una trombocitosis reactiva y una linfopenia. La linfopenia se considera un factor pronóstico. La VSG elevada es un signo que hay que tener en cuenta a la hora de planificar el tratamiento, tiene factor pronóstico. Bioquímica. Poco significativa. En cualquier linfoma, la LDH indica una rápida progresión o crecimiento y muerte celular. Eneste caso, la LDH suele ser normal, pero si esta alta indica mal pronóstico, agresividad y 9  HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY enfermedad de alto grado. Cuando baja la albúmina es un dato de mal pronóstico. Biopsia de Médula Ósea. Hoy en día ya no es necesario hacerla sistemáticamente, porque la PET nos va a indicar con bastante sensibilidad si la médula está infiltrada por la enfermedad. Estudios radiológicos. La extensión es muy importante, hay que estadiar al paciente de tal forma que, en todos los pacientes, tras explorarlos, tendremos que hacer: o Rx tórax. o Ecografía abdominal. Da datos importantes. o PET-TAC que vaya desde el cuello hasta la ingle. Es una prueba de imagen, pero también funcional. El TAC es insuficiente hoy en día, es necesario la PET-TAC, pues la enfermedad de Hodgkin tiene una alta avidez por el fluorocromo. Esa avidez hace que cualquier órgano infiltrado por el Hodgkin se manifieste en la PET. Un ganglio es afecto cuando capta. Si tuviese la MO infiltrada indicaría mal pronóstico. Inciso importante: el tratamiento es SIEMPRE con QUIMIO Evaluación patológica: Ya no se hace. Solo ha dicho esto pero por si alguien quiere leerlo y viene en sus apuntes, lo dejo: los pacientes que tenían una enfermedad localizada en el cuello eran sometidos a una laparotomía, se les abría la barriga y se le quitaba el bazo, se les protegían los ovarios (a las mujeres), se tomaban biopsias de los ganglios sospechosos y a continuación se trataban con radioterapia regional, consiguiendo bastantes curaciones, se hacía para ver que debajo del abdomen no había enfermedad. Cuando se vio que los fallos de la radioterapia se podían rescatar bien con quimio, dejóde hacerse la evaluación patológica. IMPORTANTE! → suelen preguntar en el examen qué estadio tendría un paciente con una serie de datos que nos dan. Fue definido en la reunión de Cotswold y es aplicable a la mayoría de los linfomas. Es una clasificación que tiene bastante lógica, se basa en la diseminación por vía linfática y divide a los casos en formas localizadas (estadios I y II) o diseminadas (estadios III y IV). Estadio I: Solamente un territorio ganglionar afecto. En la imagen vemos afectado el territorio supra- clavicular y laterocervical de un lado (se considera UNA ZONA), esto se considera como un solo área. Si tuviera afectada también la zona infraclavicular de la misma zona sería un estadio II (serían dos zonas). El 10  cesar 2024-04-08 08:47:36 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY -------------------------------------------- estadio I es la afectación de un solo área ganglionar por encima o por debajo del diafragma, Se podría eliminar laaunque lo con 30 enfermedad normal y frecuente en Hodgkin es la afectación de la zona supraclavicular. G yal ser radiosensible, pero ya no se hace esto Estadio II: Dos o más territorios ganglionares afectados en el mismo lado del diafragma, o por encima o por debajo (mucho más raro). Estadio III: Incluyen territorios ganglionares afectados a ambos lados del diafragma, en general por arriba y abajo. Se les pone el sufijo “s” cuando el bazo está afectado, pues el bazo se considera territorio linfoide (estadio IIIs). No tiene afectados ni hígado, MO ni pulmón. Estadio IV: Afectación del hígado, de la médula ósea o bien afectación difusa y no por contigüidad de cualquier órgano. Por ejemplo, bastantes nódulos en el pulmón es estadio IV porque está afecto de forma difusa. Se trata de un estadio muy avanzado. Lo podremos diagnosticar por medio del PET que nos indicará que hay nódulos captando en el hígado o captación patológica en la médula ósea. Los territorios ganglionares están compuestos por varias agrupaciones de ganglios. Por ejemplo, toda la zona retroauricular y laterocervical se consideran un territorio, mientras que por debajo de la clavícula sería otra región distinta. Del mismo modo, el mediastino en sí es una región única, mientras que las adenopatías en los hilios pulmonares serían otra región distinta. Además, cada uno de estos estadios se clasifica en: A: Si el paciente está asintomático. B: El paciente tiene síntomas B: fiebre, sudoración o pérdida de peso. Los B son de mal pronóstico, los síntomas tienen un significado pronóstico muy parecido al que tiene la extensión. Basta con que tenga 1 solamente. A veces experimentan fiebre a intervalos de 2 semanas con y 2 semanas sin, es la denominada fiebre de Pel Ebstein. También en esta clasificación se describió el sufijo “x”: significa Bulky y se emplea cuando el tumor mide más de 10 cm de diámetro o 200mL de volumen (enfermedad abultada) o, en el caso de que se encuentre en el mediastino, cuando tiene un diámetro de más de 1/3 del diámetro del pulmón entre C5 y C6 (ancho del mediastino). X significa enfermedadabultada. Se define como cualquier ganglio que mida más de 10 cm de diámetro o masa mediastínica cuyo diámetrolateral sea superior a un tercio del diámetro del tórax. Sufijo “e”: significa extraganglionar no diseminada. Se añade cuando la afectación es por contigüidad y no difusa. Tiene mucho mejor pronóstico que tener muchos nódulos en el pulmón. Sufijo “s”: afectación de un órgano linfoide, como el bazo. Si se afecta el bazo no hay diseminación, en cambio el hígado si que la hay. Tanto las enfermedades abultadas (>10cm) como los síntomas B, hacen considerar al paciente en un estadio avanzado desde el punto de vista práctico del tratamiento. Posible pregunta de examen: Mujer con adenopatías en cuello y afectación en el bazo, tiene fiebre, en qué estadio está? Aclaremos todo esto con un ejemplo: Tenemos un paciente con una masa mediastínica: tiene un tumor en un hilio pulmonar y una zona del pulmón adyacente afectado, un segmento de pulmón contiguo, de tal forma que hablamos de un estadio IIe. Si le añadiésemos una adenopatía en la ingle seria estadio IIIs B. Esto no tiene el mismo pronóstico que si tuviera un montón de bolas dispersas y no por contigüidad en todo el parénquima pulmonar, pues en ese caso estaríamos hablando de un estadio IV. Por aquí os dejo una tablita en la que vienen bien explicados los sufijos, enjoy ;) 11 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY El tratamiento con radioterapia tal y como viene representado en las imágenes: radioterapia “mantle” y en “Y invertida” o las dos a la vez RT nodal total, ya no se hace. La radioterapia se va a limitar a la denominada “radioterapia de campo afecto (RTCA)”. Al ser radiosensible, podríamos eliminar la enfermedad con 30 Gy, pero ya no se hace esto. 12 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY Hoy en día se utilizará sobre todo para consolidar el tratamiento de la quimioterapia en algunas zonas de crecimiento tumoral más abultado. Por tanto, la enfermedad de Hodgkin hoy día se trata siempre con quimioterapia, sea el estadio que sea, incluso en los localizados. La radioterapia en la enfermedad de Hodgkin ha ido dando paso a la quimioterapia. Ahora la radio se utiliza a menos dosis y como coadyuvante de la quimioterapia. Disponemos de distintos tipos de quimio: MOPP: Capaz de curar al 80% de los pacientes, pero gran toxicidad porque el 100% quedaban estériles y muchos de ellos desarrollaron tumores. Prácticamente no se utiliza. Causaba infertilidad en el 100% de los casos y producía muchas neoplasias secundarias. o Vincristina. o Procarbacina. o Prednisona. o Mostaza nitrogenada. ABVD: Constituye la mejor alternativa para todos los estadios, es el tratamiento gold estándar. Superar al ABVD es difícil, pues con este protocolo, prácticamente todos los pacientes se curan. o Adriamicina. Es cardiotóxica. o Bleomicina. Fastidia al pulmón, sobre todo en ancianos. o Vimblastina. Es neurotóxica. o DTIC. Es familia de la mostaza nitrogenada aunque un poco menos tóxica. Entre los nuevos protocolos más intensivos para pacientes con más riesgo y enfermedad muy avanzada tenemos dos protocolos diseñados en EEUU que mezclan los dos tratamientos anteriormente vistos y tienen una combinación más letal: BEACOPP: Con este método se consiguen unos resultados más favorables que con el ABVD. Aunque no lo soportan los mayores de 60 años. Hay un beacopp escalado que empieza con los tres primeros y en 13 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY el segundo ciclo duplica la dosis de los asteriscos (esto solo en los más graves y de peor pronóstico). o Adriamicina* o Vincristina. o Bleomicina. o Procarbacina. o Prednisona. o Etopóxido* o Ciclofosfamida* Hay que tener una serie de factores en cuenta antes de planificar cómo vamos a tratar a un enfermo con una enfermedad de Hodgkin: 1: Considerar si la enfermedad está limitada o localizada sin factores de riesgo, los estadios I y II siempre que sean asintomáticos y no tengan enfermedad abultada, es decir, los estadios IA y IIA (sin factores de riesgo). 2: Consideramos un nivel intermedio cuando encontramos en los estadios I y II con factores de riesgo: enfermedad abultada o masa (bulky), EDAD > 50, aumento de la VSG Y nº zonas afectas. Todo esto indica que pertenece al nivel intermedio. 3: Considerar enfermedad avanzada los estadios III o IV y todos los sintomáticos (SÍNTOMAS B) sea cual sea la extensión se consideran enfermedad abultada (masa o “Bulky” (sufijo x) – mayor de 10 cm de diámetro-). o En este grupo para elegir la quimioterapia debemos tener en cuenta una serie de factores pronósticos (IPI) o índices pronósticos: ▪ Edad > 45 años. ▪ Sexo: varón. ▪ Hemoglobina 15000). ▪ Linfopenia (< 600). ▪ Estadio IV. ▪ Albúmina 4 factores pronósticos (IPI), significa que va a ser difícil que lo curemos con ABVD, en este caso usaremos BEACOPP escalado o extendido en pacientes jóvenes con mal pronóstico, En los mayores de 60 habrá que usar el ABVD. Si se tratara de una enfermedad de Hodgkin de predominio linfocítico nodular que expresa CD20+: o Su forma localizada se quita por medio de resección o se irradia. o Las formas avanzadas se asocian: ABVD + rituximab (por expresar CD20+). El PET TAC es el factor pronóstico más importante hoy en día y se hace tras el segundo ciclo. Determina el pronóstico y permite graduar la intensidad del tratamiento. Si hago un PET TAC y no hay enfermedad, me puedo permitir modificar el tratamiento. Por ejemplo, una persona joven con pocos factores de riesgo al que le pongo un BEACOPP extendido y desaparece la enfermedad en el segundo ciclo, en el resto de los ciclos le puedo poner BEACOPP normal. O si he puesto ABVD y el PET tras el 2º ciclo es negativo, en los siguientes ciclos le puedo poner AVD y le quito la bleomicina que tiene mucha toxicidad para el pulmón. En una persona mayor con enfermedad avanzada primero pongo 2 ciclos de ABVD, luego hago el PET: si sale negativoà pongo 4 ciclos más de AVBD, si sale positivoàintento BEACOPP escalado, aunque lo mejor es usar inmunoQT como brentuximab. En una persona joven con enfermedad avanzada empiezo con BEACOPP escalado, hago el PET y si sale negativo le pongo 4 ciclos más, pero de ABVD si es un niño o BEACOPP normal si es un adulto joven y si sale positivo le subo el BEACOPP. El pronóstico de esta enfermedad es muy bueno. En los niños se curan siempre más del 85%, mientras que en los adultos depende de los factores pronósticos. Enfermedad limitada: la mayoría de los pacientes se curan: o Supervivencia 97-100%. o La SLE (supervivencia libre de eventos) está en torno al 94-96%. Enfermedad avanzada: o Depende del estadiaje (tabla). o Con ABVD se curan los pacientes de mejor pronóstico. o Cuando los factores pronósticos son muy desfavorables (>4 ptos), BEACOPP supera a ABVD, es decir, hay que ser más agresivo porque mejora la supervivencia. Cuando recae, el autotrasplante es la solución, pero antes tienes que hacer desaparecer la enfermedad usando ciclos de quimio agresivos. 15 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY Disponemos de fármacos que pueden interaccionar con: la ventaja proliferativa, con la inhibición inmune que generaba la célula de Reed- Sternberg... Podemos: Inhibir el Check point con el nivolumab. Bloquea el PDL-1 Inhibir CD30+ con el brentuximab. Es el que se utiliza en estadios avanzados de pacientes mayores. No se puede dar a la ligera porque te puedes quedar sin armas para atacar. Actúa liberando los inhibidores de la respuesta citotóxica. El bortezomib no se usa, se intentó, pero no dio resultados. La terapia celular tampoco ha funcionado. Se inyectaron linfocitos inmunizados frente al virus de Epstein Barr sin ningún efecto. Otras terapias que se están probando son la utilización de: linfocitos T citoxicos anti VEB, CART anti CD30 y Ac biespecíficos (enganchan las células NK y los linfocitos T con marcador CD16 a las células de Reed). Hay otros fármacos que se están probando pero que no son importantes: Inhibidores de la señal de activación del linfocito B, Everolimus (m TOR), Bortezomid (proteosoma) Panobinostat (Deacetilasa). Tiene una supervivencia global del 40-50%. Se tratan por medio de: TAPH (trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos). Es el tratamiento que se debe utilizar en todas las recaídas si es posible. Vagace lo ha llamado también trasplante autólogo. Antes del trasplante se debe conseguir al menos una remisión parcial de la enfermedad. También tener en cuenta antes: o Si la PET previa al trasplante es negativa, el paciente tiene muchas posibilidades de curarse. o Si la PET antes del trasplante es positiva, las posibilidades de curación bajan. Para conseguir esa remisión parcial se utiliza quimioterapia de rescate pre-TAMO (trasplante autólogo de médula ósea): Brentuximab (anti CD30) + Bendamustina (alquilante inhibidor de la nitrogenasa) son los fármacos más efectivos y útiles. Existen también los protocolos ICE, IGEV y DHAP, los cuales son similares entre ellos. Si el paciente recae tras el trasplante, se usa el Nivolumab o pembrolizumab (anti PDL-1) con un 87% de respuestas con el trasplante. Si es joven y lo soporta: Trasplante alogénico (en pacientes muy seleccionados). Toxicidad inmediata por quimioterapia/radioterapia. Limitan el uso de los tratamientos más agresivos en ancianos porque dan neutropenia, fiebre, eritema, caída del pelo… Toxicidad tardía. La toxicidad tardía es una de las razones para no utilizar tratamientos agresivos en los niños. oHipotiroidismo. 16 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY o Disfunción gonadal. Siempre que se usen mostazas nitrogenadas y alquilantes. o Toxicidad cardiopulmonar por el uso de bleomicina. La adriamicina produce toxicidad cardiaca. o Muchos pacientes que se han curado de Hodgkin con el tiempo desarrollan una enfermedad cardiopulmonar o una enfermedad coronaria. o Alteraciones del crecimiento y tejidos blandos. o Segundas neoplasias cuando se combina QT y RT. 20%.Como por ejemplo el cáncer de mama en mujeres jóvenes irradiadas. Al diagnosticar linfoma de Hodgkin en niños, estos se dividen en tres grupos (TG-1; TG-2; TG-3) según el estadio de la enfermedad y los factores de riesgo. A todos los grupos terapéuticos se le dan dos ciclos de OEPA (TG-1 TG-2 TG- 3) y después se hace un PET: Si es negativa: o Grupo 1. No precisa ni radioterapia ni quimioterapia. o Grupo 2. Se le administran dos ciclos más. o Grupo 3. Se le administra 4 ciclos más. Esto es lo único que ha comentado de este apartado: La PET-TAC permite eliminar la radioterapia en los casos que no sea necesaria. Solo los niños que no presentan respuesta completa tras los 2 primeros ciclos se les administra radioterapia en las lesiones residuales tras completar la quimio; de esta forma la radioterapia se reserva para las respuestas insatisfactorias de QT. A los adultos jóvenes con enfermedad en estadio avanzado se les pone dos ciclos muy intensivos, luego se les hace una PET-TAC: Si es negativa, el resto de 4 ciclos se administra BEACOPP normal. No se usa en niños ABVD porque es más tóxico. Si no se ha llegado a curar con los dos primeros ciclos, entonces le damos BEACOPP escalado (más agresivo) para curar la enfermedad. Cuando la respuesta es buena, en el niño siempre nos interesa evitar si es posible la radioterapia. 17