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TEMA 26: ENFERMEDADES INMUNOPROLIFERATIVAS NO NEOPLÁSICAS. Dr. Vagace INTRODUCCIÓN Las enfermedades inmunoproliferativas no neoplásicas que se tratan en este tema son muy parecidas, pero se diferencian en que son policlonales...

TEMA 26: ENFERMEDADES INMUNOPROLIFERATIVAS NO NEOPLÁSICAS. Dr. Vagace INTRODUCCIÓN Las enfermedades inmunoproliferativas no neoplásicas que se tratan en este tema son muy parecidas, pero se diferencian en que son policlonales. Cuando hay tumores de los linfocitos ya sean leucemias o linfomas son procesos clonales, es decir, que hay una mutación en una célula y todas se copian iguales. Sin embargo, en estas enfermedades no porque son policlonales. La LINFOCITOSIS es una de las manifestaciones de estas enfermedades, las posibles causas son:  Fisiológica en la infancia: todos los niños tienen una discreta linfocitosis porque desarrollan el sistema inmune a medida que van teniendo contacto con los antígenos y por eso desarrollan la linfocitosis. Posteriormente desaparece en la adolescencia. Hay que tener en cuenta que en los ancianos la mayoría de las células linfoides son linfocitos memoria donde ya han tenido contacto antigénico.  Linfocitosis reactiva o neoplásica: son clonales.  Reactiva no neoplásicas: generalmente se deben a VIRUS.  Infecciones agudas (nos vamos a centrar sobre todo aquí) o Virus: mononucleosis infecciosa, rubeola, citomegalovirus, VHI, parotiditis, hepatitis, VHS, VHZ, etc. La mononucleosis infecciosa tiene una consideración a parte porque además de producir linfocitosis se pueden confundir con las leucemias y está implicado en la producción de muchas neoplasias porque se integra en el genoma y lo fastidia todo. o Bacterias: Bordetella Pertusis produce la tosferina, niños pueden llegar hasta 100000 linfocitos.  Infecciones crónicas: predomina la monocitosis, pero pueden dar también linfocitosis o Tuberculosis, toxoplasmosis, brucelosis, leismaniasis, sífilis.  Otras causas: o Reacciones de hipersensiblidad. o Stress (trauma, cirugía, IAM, shock séptico, etc.) o Otras: hipoesplenismo y tirotoxicosis.  Neoplasias linfoides o síndromes linfoproliferativos (SLP):  SLP agudos (LAL)  SLP crónicos (LLC y Linfomas leucemizados) PRINCIPALES CAUSAS DE LINFADENOPATÍAS Otra característica de las enfermedades estas son las ADENOMEGALIAS: son el crecimiento de los ganglios linfáticos. Un ganglio linfático puede crecer por tres motivos.  Puede ser que crezcan los folículos linfoides bien porque sean tumorales o porque sean reactivos a una infección.  También pueden crecer las células presentadoras de antígenos como las dendríticas, los macrófagos que pueden ser también en respuesta a una infección o acumular sustancias como la esfingomielina.  Otra opción es que el ganglio esté infiltrado por una neoplasia son los que llamamos metástasis. SEGÚN EL TAMAÑO, LAS CARACTERÍSTICAS Y LA LOCALIZACIÓN PODREMOS SOSPECHAR UNA ENFERMEDAD GRAVE Y BIOPSIARLO O NO DARLE IMPOTANCIA.  Tamaño mayor de 2cm si queremos biopsiar el ganglio.  Características  Los ganglios neoplásicos NO suelen doler, aunque hay excepciones porque los linfomas que crecen muy deprisa pueden dolor. Sin embargo, si el ganglio está infartado, rojo, caliente y duele a la presión será una infección probablemente.  Consistencia: los niños tienen muchos ganglios sobre todo en el cuello, en el anillo de Waldeyer entran en contacto con muchos antígenos  esos ganglios benignos son elásticos, son móviles, no están adheridos e indican un proceso local. Sin embargo, si el ganglio es doloroso, duro y está adherido y es grande  indica metástasis.  Movilidad  Localización: por ejemplo, una masa mediastínica generalmente es un linfoma.  Localizadas*  Generalizadas o Enf autoinmunes: LED, Sarcoidosis o Neoplasias: Leucemias y linfomas Ca* o Infecciones: Virus, bacterias u hongos o Misceláneo: Enf Castelman, Kikuchi o Rosai- Dorfman  Causas de Adenopatías locales:*  Cervicales: Infecciones ORL  Retroauriculares: Rubeola  Supraclavicular izda: G. Virchow o Neoplasia estómago, ovario, testes..etc  Axilares: En mujeres Ca Mama  Mediastínicas: o Hiliares: TBC Sarcoidosis o Paratraqueal: Linfoma de Hodgkin y Leucemia/linfoma Linfoblástíco T  Inguinales o Enfermedades Venéreas o Infecciones de EEII ÍNDICE La mayoría de la población tiene el virus de Epstein Barr latente en la amígdala y en los ganglios y en el momento en que cae la inmunidad eso se puede desencadenar y dar sintomatología. Además, hay enfermedades linfoproliferativas que se asocian a inmunodeficiencias y esas la mayoría las precipitan el virus de Epstein Barr. También hablaremos de trastornos macrofágicos. Se tratará la linfohistocitosis hemofagocítica porque ha cobrado más importancia con la pandemia de covid, donde el síndrome de liberación de citoquinas se ha hecho muy relevante. Por último, se estudiarán otros síndromes linfoproliferativos no neoplásicos que tiene cierta similitud con los linfomas. 1. PATOGENIA DE LA INFECCIÓN POR VEB El VEB infecta a las células linfoides B y ciertas epitelailes de la orofaringe, es decir, se cuela por un receptor que es CD21. En las primeras 24 horas el linfocito entra en una fase G donde produce RNA y expresa algunos antígenos. A las 72 horas, las células se transforman en unas células plasmocitoides con un crecimiento muy rápido y una multiplicación del DNA viral 500 veces mayor que la de la propia célula. A continuación, pueden pasar dos situaciones:  O que las células se mueran.  O que sufra una mutación y se transforme en un linfoma.  ¿CÓMO SE CONTROLA ESTE PROCESO? Primero los anticuerpos ayudan a frenar la proliferación del virus. Por tanto, el problema no es virus, sino más bien los linfocitos B que se han infectado por el virus. Entonces para eliminar esos linfocitos se necesita la inmunidad celular específica producida por los linfocitos T y NK. Cuando estos dos elementos trabajan juntos se produce lo que llaman “el beso de la muerte” matan a la célula:  Las células NK matan a toda la célula infectada sobre todo que no exprese HLA.  El linfocito T citotóxico lo que hace es coger una célula tuya con tu mismo HLA que esté infectada. En el caso en el que no hubiera una respuesta específica, las Células T reactivas, es decir, citotóxicas predominan y dan lugar a la MONONULEOSIS INFECCIOSA. Esta se produce en realidad no por los linfocitos B infectados, sino por los linfocitos T que están intentando matar a los linfocitos B. Estos linfocitos T a veces proliferan tanto que son más el problema que la defensa. En el caso de que la respuesta si fuera adecuada se puede quedar como una infección latente, que es lo que ocurre en la mayoría de los casos. Sin embargo, en las situaciones de inmunodeficiencia cuando falla esa respuesta aparecerán los linfomas. 2. MONONUCLEOSIS INFECCIOSA La mononucleosis infecciosa también se le conoce como la enfermedad del beso, se trata de una enfermedad típica de adolescentes. Se caracteriza porque es una infección aguda producida por el virus de Epstein Barr que produce fiebre, faringitis, adenopatías, esplenomegalia y la presencia de linfocitos atípicos en sangre periférica. IMP 1 2 3 4 5 6 1. Linfocito normal 2. Probablemente es un linfocito T porque es grande y tiene granulaciones. Los linfocitos característicos de la mononucleosis son los siguientes. El citoplasma va como desdibujando los hematíes que tiene alrededor, haciendo una especie de molde. Algunas veces se parecen a monocitos, linfomonocito (5) y otras veces a las células plasmáticas, linfoplasmocito (6). Todos son linfocitos T atípicos que están respondiendo a la infección.  3. EPIDEMIOLOGÍA DE LA MONONUCLEOSIS INFECCIOSA La mononucleosis infecciosa es una enfermedad muy común con un pico de incidencia entre los 17-25 años. A partir de los 30 años hay que ponerla en duda porque normalmente la clínica corresponde a citomegalovirus. En los países subdesarrollados es menos agresivo y se produce a una edad más temprana. Parece que en niños con un ambiente con higiénico bajo se infectan rápidos por el VEB y apenas tienen sintomatología. Algunos de ellos pueden desarrollar un linfoma de Burkitt. En occidente la mononucleosis nos contagiamos a edades más avanzadas sobre todo los que son primogénitos que no se han infectado de pequeños y esa infección tardía se relaciona con un riesgo aumentado de algunas neoplasias. 4. CLÍNICA DE LA MONONUCLEOSIS INFECCIOSA El periodo de incubación es largo (de 33 a 50 días). Tener cuidado porque se pueden confundir con leucemias y de hecho las leucemias que se curan espontáneamente antiguamente, muchas veces eran mononucleosis. SÍNTOMAS El estreptococo sobreinfecta al virus de Epstein Barr SIGNOS Muchas veces lo sospechamos porque vemos placas porque en las amígdalas se ven placas blanquecinas. Si le das amoxicilina se puede provocar EXANTEMA MORBILIFORME, PATOGNOMÓNICO. A veces el exantema morbiliforme puede estar producido por la ingesta de amoxicilina, es una prueba casi inequívoca de que el paciente presente mononucleosis infecciosa.  5. HALLAZGOS DE LABORATORIO EN LA MONONUCLEOSIS INFECCIOSA  La hipertransaminasemia es muy común.  Las mononucleosis cursan con linfocitosis y leucocitosis, normalmente entre 20000- 30000 leucocitos, de los cuales el 60% son linfocitos. En la adolescencia la fórmula leucocitaria cambia y, por tanto, si observamos en un adolescente estas cifras nos hará sospechar de mononucleosis. EXAMEN 6. COMPLICACIONES DE LA MONONUCLEOSIS INFECCIOSA Normalmente el curso de la enfermedad es muy limitado, suele dar pocas complicaciones.  En la literatura hay descritos 16 casos de rotura esplénica  por eso se recomienda a todos reposo por el posible riesgo que existe de que el bazo al ser tan grande por un traumatismo puede romperse.  Puede haber un fallo hepático en las formas fulminantes.  Enfermedades neurológicas como el Guillen Barré, encefalitis…  Enfermedades hematológicas como ya vimos hay una anemia hemolítica e incluso púrpura trombocitopénica inmune, agranulocitosis y aplasia grave parecida a la que se produce en la hepatitis vírica. Raro que aparezca.  Síndrome hemofagocítico. 7. DIAGNÓSTICO DE LA MONONUCLEOSIS INFECCIOSA El diagnóstico es normalmente clínico, pero durante la fase aguda además de la leucocitosis, aparecen los anticuerpos anticápside (VCA), por lo que se puede confirmar por serología. Primero IgM y luego IgG. El anti EBNA es el que nos deja la inmunidad y cuando este anti EBNA falla ocurre el síndrome de fatiga crónica, que es una de las complicaciones. Los anticuerpos heterófilos (Test de Paul Bunnet) son positivos en el 100% de los casos. Pueden asociarse otros Ac: Anti I, i, ANA, Donath Landsteiner, FR, VDRL, Crioglobulinas.  8. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE MONONUCLEOSIS INFECCIOSA Lo más relevante es hacer el diagnóstico diferencial con la leucemia aguda linfoblástica. También hacerlo con linfomas, citomegalovirus (se da en personas de más edad que el VEB, no tiene tantas adenopatías, sí tiene fiebre y hepatoesplenomegalia), toxoplasmoxis (apenas tiene fiebre, peude dar exantema y puede dar muchas adenpatías), bartonelosis, HIV, hepatitis (primero aparece la fiebre, y después de que se va la fiebre se pone amarillo), y otros virus como rubeola, HHV6, adenovirus… 9. TARTAMIENTO DE LA MONONUCLEOSIS INFECCIOSA La mononucleosis NO tiene tratamiento específico. Como medida general se les dice que hagan reposo durante la fase aguda. En general, pronóstico bueno. No usar el Aciclovir que se toma en el citomegalovirus, aquí NO hay que usarlo porque el problema no está en el virus de Epstein Barr, sino en la respuesta inmune que este genera. A veces esa respuesta inmune es tan exagerada que se producen complicaciones autoinmunes y hay que frenarlas con CORTICCOIDES. También hay ocasiones que la obstrucción de las amígdalas es tan grande que apenas se puede respirar y en estos casos se administran CORTICOIDES. Además, a los pacientes se les hace la recomendación de que durante 2-3 meses no hacer deporte. 10. VEB E INMUNODEFICIENCIAS. No lo ha dado pero viene en sus diapos y apuntes Las inmunodeficiencias predisponen al desarrollo de linfomas en una frecuencia 10-200 veces superior al de la población general. La mayoría de los linfomas son extranodales (TGI y SNC) y relacionados con el VEB. Por cualquiera de los siguientes mecanismos: 1. Ausencia de control de la respuesta T frente al VEB:  a. Ausencia total → MNI fatal (Típica del Sindrome de Duncan o Inmunodeficiencia lig X) b. Ausencia parcial. → Granulomatosis Linfomatoide: Es una linfoproliferación mediada por el VEB con una respuesta T importante que origina lesiones angiocéntricas y angiodestructivas con necrosis en pulmones, piel, cerebro y riñon. Es muy frecuente en el Síndrome de Wiscott Aldrich 2. Mecanismos de reparación del DNA alterados ejemplo Ataxia Telangiectasia. 3. Estimulación antigénica crónica por infecciones de repetición. 4. Inmunodeficiencias T adquiridas (como en el SIDA o los trasplantes de órganos) a. La mayoría de los linfomas que aparecen postransplante son VEB+ b. En el SIDA la mayoría son linfomas B agresivos, los más comunes el linfoma difuso de células grandes (que con frecuencia afecta al SNC) y también el Linfoma de Burkitt. Existen algunos tipos de Linfomas específicos del SIDA como el linfoma primario de las cavidades serosas o el plasmablástico de la cavidad oral. La incidencia de linfomas en el SIDA está aumentada entre 60 y 200 veces aunque la incidencia ha disminuido con la terapia antirretroviral altamente activa. 5. Mutaciones en citotoxicidad→ Síndromes Hemofagociticos ligados o no al VEB 6. Mutaciones en FAS → Originan el Síndrome Linfoprolifera vo Autoinmune o Síndrome de Canale Smith( Cuando el linfocito normal se estimula reacciona y luego entra en apoptosis para evitar una respuesta inmune descontrolada en este síndrome falla la apoptosis y se producen fenómenos autoinmunes y linfomas pero no predisposición a lasinfecciones. 11. FORMAS ATÍPICAS Y GRAVES DE INFECCIÓN POR VEB Formas extraganglionares con fase inicial policlonal que luego dan el linfoma propiamente dicho.  La infección crónica activa (síndrome de fatiga crónica) se confunde muchas veces con la fibromialgia porque son pacientes que siempre están cansados, tienen astenia, anorexia, artralgias, etc. Además, presentan marcadores de infección anticápside, pero anti EBNA negativo.  También existen formas fulminantes como es el caso de los niños que carecen de la respuesta específica como ocurre en el Síndrome de Duncan (ligado a cromosoma X, falla la respuesta al VEB).  Hay algunas otras inmunodeficiencias que da lugar a tumores como es la granulomatosis linfomatoide (S Wiscot Aldrich), que son proliferaciones angiocéntricas que producen necrosis y que afectan mayoritariamente al tracto respiratorio.   En el SIDA se dan unas leucoplaquias orales que aparecen en la lengua y hay que tratarlas con Aciclovir porque hay veces que responden.  Linfohistocitosis hemofagocítica: se hablará en otro momento.  Linfomas asociados a VEB:  Linfoma de Hodking, Ca nasofaríngeo, Linfoma Burkitt: el VEB es el responsable.  Linfomas asociados a SIDA: como el linfoma de las cavidades como el de la cavidad oral, el linfoma linfoplasmocítico…  Enfermedad Linfoproliferativa postransplante: una persona se trasplanta de riñón con inmunosupresores, de pronto le aparecen unas adenopatías primero esas son proliferaciones policlonales y con mucha frecuencia tendrán el VEB (serán linfocitos B infectados). Con el paso del tiempo aparecerá una clona tumoral, una mutación –> entonces será linfoma. En estos casos hay que bajar la inmunosupresión, algunas veces la propia inmunidad del paciente acaba con esas proliferaciones y otras veces lo que hacemos es que utilizamos un anticuerpo monoclonal que se llama rituximab. El anti CD20 lo que hace es que reconoce a los linfocitos B y los mata. Entonces si limpiamos todos los linfocitos B del cuerpo, es decir, nos cargamos a la inmunidad humoral. Como sí podemos vivir sin inmunidad humoral lo que hacemos es poner cada 3 semanas inmunoglobulina intravenosa. Los linfocitos car T, los anticuerpos biespecíficos  se encargan de destruir los tumores que se producen por los linfocitos B. Todos los linfomas asociados a inmunodeficiencias presentan unas características comunes: son agresivos  por lo tanto, son linfomas de alto grado. 12. ENFERMEDADES DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO (SALTADO) Según esta clasificación de la OMS hay un intento en que las células presentadoras de antígenos que son los monocitos, los macrófagos, las células dendríticas se agrupen desde el punto de vista cuál es su origen. Entonces en las neoplasias de células dendríticas se sabe que tienen más relación con las leucemias mieloblásticas, los monocitos pueden estar en relación con síndromes mielodisplásicos o con leucemias mielodes y los macrófagos algunos de ellos como las células de Langerhans proliferan con mutaciones que son comunes a otros linfomas como por ejemplo mutación BRAF V600F (es la que caracteriza a la tricoleucemia). Por tanto, aquí hay un conjunto de enfermedades que están mal encuadradas dentro de las clasificaciones y que también son objeto de estudio de varias especialidades. Entonces podemos hablar de enfermedades depósitos donde destaca la ENFERMEDAD DE GAUCHER: puede aparecer en adultos y que puede dar esplenomegalia grande o incluso gigante. Una persona adulta con bazo grande, con trombopenia moderada sobre todo si tiene alteraciones óseas, una hipergammaglobulinemia y un aumento de la ferritina  sospechamos de un GAUCHER. De hecho, la sustancia que se acumula en el Gaucher tiene la capacidad de activar el sistema inmune, tanto que un 10-15% de los enfermos tienen gammapatía monoclonal. Esto es el preámbulo de linfomas de células plasmáticas o de mielomas. A continuación, vamos a hablar de una enfermedad histiocitaria proliferativas en concreto la linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH). 13. LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA Se trata de una enfermedad agresiva y potencialmente mortal que es debida a un fallo en las células citotóxicas (linfocitos NK, linfocitos T CD8+). Un fallo en esta función citotóxica da lugar a:  Persistencia del antígeno.  Hiperactivación del sistema inmune (células que proliferan pero que no funcionan). Todo esto lleva a una infiltración de linfocitos y macrófagos en diversos órganos. Clínicamente se caracteriza por:  Fiebre.  Hepatomegalia.  Esplenomegalia.  Citopenia. 13.1 MECANISMO DE CITOTOXICIDAD Una célula NK o una célula T citotóxica cuando encuentra una célula tumoral o infectada por un virus hace una sinapsis y libera dos sustancias:  Perforina: polimeriza y hace un agujero  por osmosis se muere la célula.  Granzima: induce la apoptosis NO FUNCIONA ESE MECANISMO: FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD. Una CÉLULA INFECTADA es reconocida por los linfocitos T citotóxicos, pero son incapaces de matarla. Entonces se produce por parte de ellos una liberación masiva de citoquinas  hacen que proliferen otros monocitos y macrófagos que infiltren en los tejidos. Como consecuencia de eso se produce fiebre, coagulopatías, daño tisular, etc. Sobre todo afecta a MO e hígado. 13.2 TIPOS DE LINFOHISTOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA Hay una tabla en el campus que NO HACE FALTA aprenderse. Si alguno de vosotros es masoca y se lo quiere aprender ahí está. Hay dos tipos:  Linfohistiocitosis hemofagocítica primaria o congénita: Vemos una célula citotóxica y tiene una serie de armas que se producen en el retículo endoplásmico y en el Golgi y forman una vesícula. Esa vesícula es la misma que almacena la melanina. Por eso muchos casos de estos niños son albinos porque estos mecanismos también fastidian al almacenamiento de la melanina. Hemos dicho que se organiza una vesícula que a través de los microtúbulos es transportada a la membrana donde es reconocida por unos receptores, donde acaba fusionándose con la membrana y dañando a la célula diana. Puede haber muchas proteínas mutadas en ese camino e incluso perforina y cada una de esas da lugar a un tipo de linfohistiocitosis hemofagocítica primaria. Son muy raras (1 de cada 50000 niños), afectan al cromosoma 9 y son ASINTOMÁTICAS  si se diagnostican genéticamente y se trasplanta antes de que se infecten y hacer tratamiento agresivo como los de los linfomas para frenar sistema inmune. Si eso no ocurre morirán (20-40%) porque se desencadena el proceso de hiperinflamación mencionada.  Linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria: MUCHO MÁS COMÚN. Destaca el CORONAVIRUS porque se ha visto como algunos pacientes infectados se mueren no del virus, sino por la inflamación que produce el virus. Antes del coronavirus la causa más frecuente de esta complicación era el VEB. CUALQUIER GERMEN O CUALQUIER TUMOR QUE PONGAN EN MARCHA LA CITOTOXICIDAD PUEDE DESENCADENAR ESTA COMPLICACIÓN. Ahora se piensa que todas las personas que han padecido esto (como un virus respiratorio sincitial o citomegalovirus) y hace estas complicaciones es porque es heterocigoto para una de las mutaciones que lo producen. En el caso de los niños con síndrome hemofagocítico familiar son homocigotos son trastornos recesivos, pero probablemente los adultos SÍ que sean heterocigotos y tienen algún trastorno sutil que solo se manifiesta cuando la infección es muy considerable como es un coronavirus, persona mayor con inmunosenescencia, etc. Destaca también la LEISHMANIA porque en nuestro medio es causa frecuente de síndrome hemofagocítico. Hace dos cosas la Leishmania: 1. Produce todas las complicaciones de un hemofagocítico, además desaparece del medio extracelular la Leishmania. 2. Con pocos parásitos da un cuadro muy grave. Hay algunas series estudiadas de esos niños con leishmania que han sido trasplantados pensando que eran formas congénitas y cuando ha vuelto aparecer el cuadro tras el trasplante  el niño se vuelve a poner malo, se le analiza la médula y se ve como está lleno de leishmania. Siempre hacer PCR y tratarlo (anfotericina liposomal) como leishmania a todo niño con síndrome hemofagocítico. Otros nuevos FÁRMACOS COMO LOS CAR T O LOS ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS dan por defecto liberación de citoquinas y causar el síndrome hemofagocítico. ASJ: muchas veces debuta así Inotuzumab: es tan agresivo que puede producir síndrome de liberación de citoquinas. 13.3 CLÍNICA DE HISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA  Fiebre y mal estado general.  Hepatoesplenomegalia  Ictericia y sangrado  Adenopatías   Infiltrado pulmonar  Erupción cutánea  Afectación del SNC  Las formas familiares se diagnostican en los primeros meses de vida herencia autosómica recesiva o lig al X baja incidencia (1/50000 nac) con frecuente afectación del SNC. Los últimos tres puntos son más comunes de la forma familiar. 13.4 DATOS DE LABORATORIO EN LA LHHF  Diversos grados de pancitopenia (trombopenia++)  Coagulopatía: Hipofibrinogenemia; Dímero D +; CID  Hepatitis: Transaminasas ↑, Bilirrubina ↑, LDH ↑  Hipertrigliceridemia (TNFα sobre LPL)  HIPERFERRITINEMIA (hiperplasia macrofágica)  MUY CARACTERÍSTICO.  Otros estudios:  Receptor soluble de la IL2 (CD25s) ↑  Defecto en la actividad citotóxica y NK Esto es la hemofagocitosis, pero no siempre se ve. 13.5 DIAGNÓSTICO DE LA LHHF A. Diagnóstico molecular de LHHF Familiar ó Se trata de un macrófago B. Diagnóstico de Síndrome hemofagocítico (5 de 8): que tiene dos plaquetas, varios hematíes y un 1. Fiebre persistente linfocito. 2. Esplenomegalia 3. Al menos dos citopenias Esto es el LCR donde se ve un 4. Trigliceridos ↑ o fibrinógeno ↓ histiocito que tiene un linfo y un hematíe dentro. 5. Ferritina ↑ 6. Disminución de la actividad NK 7. Aumento de CD25s 8. Hemofagocitosis  13.6 TRATAMIENTO DE LA LHHF  Formas secundarias:  Cuando se identifica una causa el tratamiento es etiológico (p ej: anfotericina en la Leishmaniasis)  Se añaden corticoides e IgS IV y si no cede debe administrarse tratamiento inmunosupresor (Etopóxido, Tocilizumab -Ac IL6- Anakinra –Anti IL1-)  Formas familiares:  SIEMPRE HASTA EL TRASPLANTE: Debe administrarse tratamiento inmunosupresor (Etopóxido + DXM + CyA ) hasta logar la remisión.  Posteriormente debe realizarse un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Es el único tto curativo. 14. ENFERMEDAD DE ROSAI DORFMAN (a partir de aquí solo saber que existen) HISTIOCITOSIS SINUSOIDAL CON LINFADENOPATÍA MASIVA Descrita en la segunda década de la vida (20ª) La clínica son adenopatías cervicales no dolorosas duras que también afectan al mentón y submandibulares dando un cuello proconsular o cuello de toro. Puede asociarse a fiebre y en ocasiones afectación extraganglionar (piel, cavidad nasal, senos paranasales, glándulas salivares y SNC). La hepatoesplenomegalia es inusual. La causa no es conocida y no tiene tratamiento. Pruebas de laboratorio: cursa con VSG alta, hipergammaglobulinemia policlonal. Destacar la presencia frecuente de autoanticuerpos. Diagnóstico: por biopsia: Se caracteriza porque los histiocitos benignos S100+ en las sinusoides del ganglio, pero no son células de Langerhans. Tienen dentro linfocitos vivos. 15. ENFEMEDAD DE KIKUCHI LINFADENITIS HISTIOCÍTICA NECROSANTE Clínica: se suele dar en mujeres jóvenes (20-30 años). Los ganglios cervicales posteriores que aparecen grandes, pueden ser discretamente dolorosos, características benignas y acaban desapareciendo espontáneamente. Muchas veces se relaciona con lupus. Además, puede acompañarse de mialgias, altralgias, o hepatoesplenomegalia (< 10%) y rara vez da fiebre o se presenta como una fiebre de origen desconocido. Histología: Histiocitos benignos con hemofagocitosis de detritus celulares y frecuentes áreas necróticas. Pronóstico: bueno se recuperan sin tratamiento.  16. ENFERMEDAD DE CASTLEMAN HIPERPLASIA ANGIOFOLICULAR LINFOIDE Se trata de una enfermedad que se encuentra a medias entre una linfoproliferación benigna y un linfoma. Puede afectar tanto a niños como a adultos, pero hay formas graves en pacientes con sida que son prácticamente como un linfoma. Se ha visto implicado el virus herpes 8 en la patogenia. La clínica es heterogénea:  Formas localizadas: Generalmente en mediastino donde pueden no dar síntomas porque suelen ser histológicamente las formas hialinas. Algunos casos (la forma plasmocelulares) se libera IL-6. Esta interleucina es un mediador para que se produzca mucha hepcina  se produce una anemia de la inflamación.  Formas diseminadas: A menudo se comportan como un linfoma. Tratamiento:  En las formas localizadas consiste en la Extirpación Quirúrgica  Las formas sistémicas responden bien al Rituximab (anti CD20) también se han utilizado con buenos resultados Ac anti IL-6 (tocilizumab) Formas histológicas:  FORMA HIALINO VASCULAR UNICÉNTRICA: se da en el 72% de los casos. Lo característico es que hay un centro en el folículo que está atrófico y está perforado por un vaso. Se tiñe con CD34.  Hay una proliferación alrededor de células plasmáticas. Cuando esta proliferación predomina hablamos de FORMA PLASMOCELULAR (en el 28% de los casos). Pueden ser unicéntricas o multicéntricas. CASO CLÍNICO DE LA ENFERMEDAD DE CASTLEMAN Paciente de 22 años con una forma PLASMOCELULAR UNICÉNTRICA. Había sido estudiada por su médico de cabecera por una anemia ferropénica porque el hierro está muy bajo, no le habían hecho un patrón férrico (gran error). Tanto una anemia de trastorno crónico como una ferropénica tiene microcitosis, hierro bajo, pero la ferritina y la transferrina son muy distintas. Antes de venir a hematología tenía 8 gr de Hb, VCM de 74 (bastante bajo para una anemia de trastorno crónico). Esto significa que la IL6 estaba altísima, la VSG 120 y la PCR 129 e incluso el bazo aumentado. En esa época no existía el PET-TC, se le hico un TC y luego se le hizo una PET y posteriormente se fusionaban las imágenes. En ellas se comprobó que tenía una masa del tamaño de una naranja a nivel abdominal y sumado al bazo grande que captaba un poco. Se pensó que ese bazo aumentado además de los demás parámetros anormales lo estaba produciendo ese tumor (8cm). Se le extirpó. Los análisis postquirúrgicos: se vio como la Hb se recuperó sola, además del VCM, la VSG. Se normalizó la PCR, bajo la ferritina y a la vez subió el hierro y se normalizó el bazo. ESTA PREGUNTA ESTABA EN SUS APUNTES, PERO NO LA HA DADO EN CLASE