TEMA 24: SARCOIDOSIS PDF

TEMA 24: SARCOIDOSIS La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica de etiología desconocida. Cualquier órgano puede verse afectado, pero el que más frecuentemente se afecta es el pulmón. Se caracteriza por la presencia de granulomas epitelioides no caseificantes en uno o más...

TEMA 24: SARCOIDOSIS La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica de etiología desconocida. Cualquier órgano puede verse afectado, pero el que más frecuentemente se afecta es el pulmón. Se caracteriza por la presencia de granulomas epitelioides no caseificantes en uno o más órganos (para el diagnóstico de certeza, habrá que tomar una biopsia que demuestre la presencia de granulomas). Su curso clínico es muy variable: puede ser un hallazgo casual, remitir espontáneamente, o empeorar hasta la muerte. Hay un porcentaje de casos que remite espontáneamente, en otras ocasiones se produce una fibrosis pulmonar después del transcurso de esta y morir el paciente. La mayor parte de las veces tiene un pronóstico benigno y puede incluso resolverse de forma espontánea, pero puede llegar a ser bastante agresivo y llevar incluso a la muerte. 1. EPIDEMIOLOGÍA La incidencia y la prevalencia son muy variables según localización geográfica debido a: ○ Ausencia de definición precisa. ○ Variabilidad clínica. ○ Falta de pruebas diagnósticas sensibles y específicas. Se trata de una enfermedad muy infradiagnosticada, ya que solo se diagnostican 1 de cada 10 casos, debido, entre otras cosas, a que puede ser incluso asintomática. Variable según localización geográfica: Tiene una mayor incidencia en países nórdicos y EEUU, mientras que en España tiene una incidencia bastante baja (1,36:100.000). En zonas con mayor incidencia, sí es cierto que está más sensibilizada y se piensa en ella con más frecuencia. La prevalencia es de 5-20:100.000. Es la 2ª causa más frecuente de enfermedad intersticial (por detrás de la fibrosis idiopática), por ello, es una enfermedad rara pero no excepcional. Es una enfermedad propia de adultos jóvenes (< 50 años) con pico de incidencia entre los 20-30. Es ligeramente más frecuente en mujeres y, aunque el pronóstico no es malo, presenta una mortalidad global de un 1-5% de los casos. Los casos más graves se ven en el colectivo afroamericano (donde también son hasta 4 veces más frecuentes) y en familias con bajo nivel socioeconómico. 2. ETIOLOGÍA Agente causal desconocido, pero se considera que va a ser el resultado de una susceptibilidad genética asociada a determinados factores ambientales. La enfermedad puede desarrollarse en huéspedes con predisposición genética que se expongan a antígenos que disparan la respuesta inflamatoria característica. 1 2.1. Predisposición genética Hay descritos casos de agregación familiar: herencia recesiva con penetrancia incompleta. Por lo que tiene carga genética. Entre un 3,6-9,6% de los casos. Los gemelos monocigóticos tienen un riesgo de hasta 80 veces superior. El componente genético de esta enfermedad es complejo y, al parecer, está relacionado con genes relacionados con la presentación de antígenos. 2.2. Factores ambientales Se relacionan los brotes a determinados grupos sociales o zonas geográficas, por ello se especula el ambiente (todo es especulación, nada confirmado). Se asocia a agentes infecciosos como pueden ser las micobacterias, las clamidias, el herpesvirus o Propionibacterium acnei, pero no hay ningún trabajo que demuestre una relación causal directa, podrían tener algún tipo de papel, pero actualmente es especulación. El enlace más directo podría ser las micobacterias, ya que la tuberculosis genera granulomas (de hecho, hay que hacer D/D con tuberculosis). Hay trabajos que han identificado ADN de micobacterias en granulomas sarcoideos, pero no hay todavía una relación concluyente. También se relacionan con estímulos como pueden ser exposición a polvos orgánicos e inorgánicos. La beriliosis (cuadro clínico-radiológico muy similar a la sarcoidosis, pero aquí está muy clara la exposición ambiental) por exposición al berilio es muy similar a la sarcoidosis, ya que presenta la misma AP. 3. PATOGÉNESIS 1. Cuando un huésped genéticamente sensible se expone a un estímulo determinado, estos estímulos son reconocidos por las células presentadoras de antígenos (en este caso, macrófagos), que interaccionan con los linfocitos (principalmente los CD4, que son los que aumentan en enfermedades intersticiales) dando lugar a su estimulación. 2. Esta estimulación va a hacer que se liberen mediadores inflamatorios y citoquinas que va a llevar a la formación de granulomas. 3. En ocasiones estos granulomas regresan espontáneamente, llevando a la curación, mientras que otras veces evolucionan a la fibrosis y la enfermedad progresiva y crónica. No se sabe que desencadena una u otra conducta. Los macrófagos alveolares y los linfocitos T CD4 son los que tienen un papel importante en la patogénesis de la sarcoidosis. ➔ Macrófagos alveolares: actúan como células presentadoras de antígenos, estimulando a los linf T. ➔ Linfocitos T (en concreto los Linfocitos CD4). Se puede solucionar espontáneamente o dar lugar a una fibrosis. 2 4. ANATOMÍA PATOLÓGICA Es importante ya que se requiere biopsia para diagnóstico. Se caracteriza por la presencia del granuloma sarcoideo NO necrotizante, recordando que un granuloma es una reacción inflamatoria local que tendrá células epitelioides gigantes, monocitos, linfocitos, macrófagos y fibroblastos. En ocasiones hay pequeños focos de necrosis central. Los cuerpos de inclusión son muy característicos, pero no patognomónicos. Por ejemplo: cuerpos asteroides, cuerpos de Schaumann y cuerpos concoides El granuloma puede sufrir fibrosis. Es importante para definir el diagnóstico de enfermedad. 5. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Extremadamente variables. Puede verse afectado cualquier órgano, pero el que se afecta con más frecuencia es el pulmón (> 90%). Esto hasta en la sopa hermano. El curso clínico es variable, se da una remisión espontánea en 2 de cada 3 pacientes. El resto evoluciona a una forma crónica con una mortalidad de 1-5%. El 87% de las muertes se deben a causa pulmonar, de hecho, la afección pulmonar es la que condiciona el pronóstico. Las formas agudas suelen remitir y tienen mejor pronóstico, mientras que las formas de comienzo insidioso son más complicadas y tienen tendencia a cronificar (en torno al 10-30 % de los casos). En un alto porcentaje de casos es un hallazgo casual (al hacer TAC o Rx, cuando se investiga y se ve que es sarcoidosis). Es decir, la enfermedad a veces es silente. La sarcoidosis cursa: ○ Síntomas generales. ○ Síntomas específicos según los órganos afectados. 5.1. Formas de presentación 5.1.1. Aguda-subaguda Se desarrolla durante pocas semanas y es la forma de presentación en el 20-40% de los casos. Predominan síntomas generales pseudo-gripales: fiebre, artralgias, astenia, pérdida de peso... Los síntomas respiratorios se encuentran ausentes o son escasos, como puede ser tos, disnea o ligero dolor torácico. En Rx veremos adenopatías mediastínicas e hiliares bilaterales y simétricas. 3 Dentro de la sarcoidosis aguda-subaguda, destacan cuadros clínicos específicos: ★ Síndrome de LÖFGREN El cuadro clínico es muy característico. Puede incluso diagnosticarse sin biopsia. Presenta: Adenopatías hiliares bilaterales. Síntomas articulares. Eritema nodoso. Lesiones cutáneas (placas induradas violáceas que aparecen en las extremidades). Síndrome constitucional (malestar, astenia, pérdida de peso). En personajes jóvenes mayormente. ★ Síndrome de HEERFORDT o fiebre uveoparotidea Parálisis facial. Fiebre. Uveítis anterior. Agrandamiento parotídeo y dolor. 5.1.2. Crónicas La crónica es la forma de presentación más frecuente (en EEUU son el 40-70%). Se desarrolla a lo largo de meses con un comienzo más insidioso y predomina la clínica respiratoria como tos o disnea progresiva (puede haber también dolor torácico de distintas características), pero con síntomas generales escasos. El 10% de los pacientes presentan síntomas por afectación extrapulmonar como pueden ser lesiones cutáneas tórpidas (lupus pernio), iridociclitis o parálisis facial como síntomas o incluso hepatoesplenomegalia. Se observa un patrón radiografía intersticial con o sin adenopatías. 5.1.3. Sarcoidosis extrapulmonar ★ Síntomas generales: más típicos de la forma aguda. ○ Fiebre, generalmente febrícula. ○ Pérdida de peso. ○ Astenia. ○ Malestar general. ★ Sistema linfático ○ Adenopatías periféricas (40%): pequeñas, no dolorosas. ○ Características de la localización epitroclear (accesible para biopsia). ★ Afectación de la vía aérea superior ○ Puede afectar a la vía aérea superior o inferior (laringe, tráquea y bronquio). La mucosa nasal se afecta en un 20%, manifestándose en forma de congestión nasal. La laringe se afecta en un 5%, sobre todo la epiglotis, manifestándose como disfonía, disnea y estridor. ○ Presenta afectación endobronquial entre el 40-70% de los casos. 4  ○ En la vía aérea superior se aprecian granulomas en laringe, faringe o senos paranasales. ○ Afección laríngea: estridor, disnea… y si hay edema epiglótico, hay riesgo de asfixia. ★ Glándulas salivales ○ Agrandamiento de la parótida que es característico de la fase aguda en el síndrome de Heerfordt. ○ Típico de las formas agudas. ○ Tumefacción dolorosa. ○ Alteraciones clínicas en el 10%. ★ Oftálmica (10-20%) ○ Uveítis anterior (iridociclitis): lesión ocular + frecuente, s.t. en formas agudas. ○ Uveítis posterior (coriorretinitis). ○ Foliculitis conjuntival. Agrandamiento de glándula lagrimal. ○ Vasculitis retiniana. ○ Queratoconjuntivitis. ○ Síntomas: visión borrosa, lagrimeo, fotofobia. ★ Afectación cutánea: Piel (25-35%) ○ Es frecuente y muy variable. Los más frecuentes son los dos siguientes: ○ Eritema nodoso (formas agudas). Son placas eritematosas- violáceas induradas, a veces dolorosas en la cara de extensión de las extremidades, sobre todo inferiores. Histológicamente es una paniculitis, por lo que no se debe biopsiar. No va a tener granulomas y no va a confirmar el diagnóstico. Suele aparecer en las formas agudas, sobre todo el síndrome de Löfgren. ○ Lupus pernio (formas crónicas): sobre todo en formas crónicas. Son placas induradas que afectan a la zona malar, nasal, pabellón auricular. Lesiones confluentes que forman placas induradas. Nariz, mejillas, labios y pabellón auricular. Curso insidioso. Remisiones raras ○ Erupción máculo-papulosa. ○ Nódulos subcutáneos. ○ Placas. En todas (excepto en el eritema nodoso) la biopsia ayuda al diagnóstico, pero no da el diagnóstico per se. ★ Sistema musculoesquelético (10%): ○ Artralgias: 50% en formas subagudas. ○ Artritis de rodillas o tobillos (20%). Es rara una verdadera artritis. ○ Quistes óseos (sobre todo en las falanges distales de manos y pies). ○ Afectación granulomatosa del músculo en forma de miositis y es dolorosa. 5 ★ Afectación nerviosa (5-10 %): Es un dato de mal pronóstico que siempre indica tratamiento. Puede afectarse el SNC, SNP o ambos a la vez. Cuando lo veamos, es indicación directa de tratamiento y tiene un mal pronóstico. ○ Se afectan los pares craneales, principalmente el nervio facial (parálisis facial). ○ Diabetes insípida debido a la afectación del eje hipotálamo-hipofisario. ○ Combinación de afectación del SNC, SNP, de la médula y muscular. ○ Muy resistente al tratamiento con esteroides. ★ Cardiopatías (< 5%): También son menos frecuentes aún que las nerviosas (menos del 5%), pero también se asocia a mal pronóstico. ○ Alteraciones de la conducción: Bloqueo A-V y bloqueos de rama y arritmias. Es lo más importante y frecuente. ○ Miocardiopatía dilatada o restrictiva. ○ Insuficiencias valvulares. ○ Pericarditis. ○ NO suelen afectarse las coronarias (estamos viendo que puede afectarse casi de todo pero las coronarias NO). ○ La sarcoidosis puede producir HTA pulmonar, no solo como consecuencia de la afección intersticial (HTA secundaria), sino que también sin ella (HTA primaria). ★ Hígado (50-80%): ○ Una biopsia hepática puede ser diagnóstica en muchos casos (50-80%), pero suele ser silente. ○ Hepatomegalia, alteración bioquímica (patrón de colestasis). ○ No suele ser sintomática a pesar de ser bastante frecuente. ★ Bazo (5-10%): ○ Puede aparecer una esplenomegalia que provoque pancitopenia. ★ Riñón y sistema excretor: ○ Nefropatía intersticial o nefrocalcinosis secundaria a hipercalcemia. ○ La afección renal primaria es rara. ★ Sistema endocrino metabólico: ○ Nódulos tiroideos generalmente no funcionantes (raro hipo o hipertiroidismo). ○ Eje hipotálamo-hipofisario. ○ Hipercalcemia (frecuente): aumento sensibilidad o absorción de vitamina D; de hecho, una de las pruebas de la batería de pruebas es calcio en orina de 24 horas. ★ Tracto gastrointestinal ( 3,5 la especificidad es del 94%: TÍPICO. ○ Es una alveolitis linfocitaria: TÍPICO. Permite descartar infecciones u otros diagnósticos alternativos, pero la alveolitis linfocitaria es característico de sarcoidosis. Biopsia transbronquial: consiste en atravesar un bronquio distal para conseguir una pequeña muestra del parénquima pulmonar guiado con técnicas de imagen, orientándose o no con radioscopia. Muy útil y con alta pero variable rentabilidad diagnóstica (entre el 40-90%, por el tamaño de las muestras). Se pueden tomar unas muestras muy pequeñas, por lo que en la mayoría de las enfermedades intersticiales no es muy útil. En cambio, en la sarcoidosis no es así: es el método diagnóstico de elección en sarcoidosis pulmonar. Biopsia bronquial: se toma una muestra de la mucosa bronquial y por tanto no se hace en profundidad. Es más rentable la anterior, pero esta también se puede usar. 11  Punción aspiración de adenopatías guiada mediante ultrasonografía endobronquial (EBUS): En la actualidad es el método diagnóstico inicial recomendado para los estadíos I y II. Rendimiento diagnóstico superior al de la biopsia transbronquial, aunque la rentabilidad aumenta si se combinan ambas técnicas. Criobiopsia: técnica de biopsia que utiliza una sonda especial que emplea frío para coagular disminuyendo así el riesgo de hemorragias y permitir que se tomen unas muestras de mayor tamaño. Es una técnica novedosa. La fibrobroncoscopia por tanto va a ser el método diagnóstico de elección, usando el lavado broncoalveolar y la biopsia transbronquial. 6.7. Otros métodos de toma de biopsias (esto lo ha pasado rápido) Estos son procedimientos quirúrgicos que solo se realizan cuando no se diagnostica con los procedimientos menos invasivos: Biopsia abierta pulmonar: minitoracotomía o videotoracoscopia (VATS) o toracotomía. Biopsia de adenopatías mediastínicas: mediastinoscopia. Lesiones cutáneas, hepáticas, nervios periféricos. 6.8. Diagnóstico diferencial (también lo ha pasado rápido) Otras neumopatías intersticiales, sobre todo con la neumonitis por hipersensibilidad. (Importante el contexto clínico). Linfangitis carcinomatosa Linfoma Silicosis y antracosis Toxicidad por fármacos Tuberculosis e infecciones por hongos → Estudios microbiológicos 7. TRATAMIENTO Debe ser un tratamiento individualizado. No existe consenso en cuanto a la pauta de tratamiento en la sarcoidosis, ya que hablamos de una enfermedad que normalmente tiene pronóstico muy bueno. Hay que sopesar la relación riesgo/beneficio entre la administración del tratamiento o no, ya que se dan corticoides durante tiempo prolongado (y, como hay una alta probabilidad de remisión, puede ser mejor no someter a corticoides). El tratamiento pulmonar es controvertido, pero el consenso parece ser que: ○ Presenta un alto porcentaje de remisión espontánea en estadio I, y por tanto no hay que tratarla. Tampoco es necesario en estadio IV, porque ya hay fibrosis. ○ Hay que tratar pacientes con sarcoidosis pulmonar en estadio II y III siempre que haya afectación funcional o clínica. ○ No se debe tratar a los pacientes asintomáticos con afectación pulmonar. ○ Hacer siempre seguimiento evolutivo para iniciar tratamiento si: Empeoramiento de los síntomas Deterioro de exploración funcional (descenso FVC 15%, DLCO 20%). Cambios radiográficos progresivos. Las indicaciones absolutas del tratamiento son: afectación neurológica, afectación cardiaca, 12  hipercalciuria o alteración ocular que no responde a tratamiento tópico. 7.1. Tratamiento esteroideo Corticosteroides orales: Tto de elección. Dosis inicial 0,50-0,75 mg/kg peso de metilprednisolona, durante 3 meses y reducción progresiva, manteniendo 12 meses como mínimo (recordando que esto tiene gran iatrogenia). Mejoran la clínica, la función pulmonar y las alteraciones radiológicas tras 3-6 meses. No hay estudios sobre sus efectos a largo plazo, y se desconoce la capacidad de evitar progresión a fibrosis y evitar mortalidad. Tienen la capacidad de prevenir la fibrosis pulmonar. No está demostrada la eficacia de los esteroides inhalados. 7.2. Tratamiento no esteroideo Introducir en caso de: - Progresión a pesar del tratamiento esteroideo (cortico refractarios). - Efectos adversos que obligan retirada de esteroides (corticodependientes). - Como fármacos ahorradores de esteroides para conseguir una dosis de mantenimiento menor de 10mg/día. Hablamos de:  Inmunosupresores o inmunomoduladroes: en el caso de que los corticoesteroides no funcionen. Metotrexato Azatioprina ❖ Antifibróticos: se han incorporado los últimos años. Nintedanib. Se utiliza para otras enfermedades que cursan con fibrosis. Para el estadio IV. ❖ Fármacos biológicos: Fármacos de tercera línea excepto en neurosarcoidosis moderada/grave y lupus. Suelen usarse si hay resistencia o intolerancia a glucocorticoides y agentes citotóxicos. El más utilizado en sarcoidosis es el Infliximab (anti TNF-alfa) seguido del Adalimumab. La decisión de iniciar tratamiento debe basarse en la existencia de síntomas específicos o en la progresión de la enfermedad por alteraciones radiológicas o funcionales. La mayoría de los casos son leves y autolimitados con alto porcentaje de remisión espontánea. El tratamiento debe hacerse en presencia de síntomas que afecten a la calidad de vida o en situaciones potencialmente peligrosas para la salud. 7.3. Transplante pulmonar Se plantea en enfermedades muy avanzadas en la que la única alternativa es esta. Supone un 3% de las indicaciones del trasplante de pulmón. Las tasas de supervivencia son similares a las que se tienen en trasplantes por otras causas. 13 8. PRONÓSTICO El pronóstico es muy variable. - Estadio I y II es bastante común la remisión espontánea. - Estadio III ya es más complicada. - El estadio IV es irreversible. En los casos en los que la sarcoidosis se presenta como una enfermedad crónica suele tener una evolución lenta, por eso se puede plantear la actitud expectante en el tratamiento. En cambio, una idiopática puede sufrir una exacerbación y que evolucione rápidamente, pudiendo tener peor diagnóstico que un cáncer (meses). 14