Trombocitopenia esencial y Mielofibrosis Primaria PDF

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Comisión 18 04/11/2024 Comisionista 1: Erika Sanina Correctora: Minerva Barrios Suárez Comisionista 2: Nerea Espinosa Medina Patología de la sangre y la hematopoyesis Docente: José María Raya TEMA 17: TROMBOCITEMIA ESENCIAL Y MIELOFIBROSIS PRIMARIA 1. TROMBOCITEMIA (TE) Es una enfermedad clonal de la médula ósea que cursa con trombocitosis mantenida y medida al menos en dos determinaciones (>450.000 plaquetas) (hablamos de trombocitosis primaria), pero en muchas ocasiones el origen de este aumento de plaquetas es otro, extramedular, y debemos saber reconocerlo. Entre las causas de trombocitosis secundarias se encuentran: Esplenectomía (por un traumatismo, accidente de moto, PTI, esferocitosis hereditaria, etc): especialmente en los dos o seis primeros meses posteriores a la cirugía podemos encontrar cifras de plaquetas >600.000, aunque con el paso del tiempo se normaliza la cifra de plaquetas. Agenesia esplénica. Hemorragia aguda o crónica (sobre todo crónica): como compensación al sangrado. Anemia ferropénica: muchas veces suele estar producida por la hipermenorrea, la paciente va a presentar anemia microcítica, hipocrómica y trombocitosis, pero en cuanto solucionemos la anemia con hierro, la trombocitosis desaparece. Anemias hemolíticas. Procesos infecciosos. EII (Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide). Enfermedades del tejido conectivo. Neoplasias sólidas +/- metástasis. Enfermedades linfoproliferativas. Post-cirugía mayor (hemorragias) Efecto secundario a fármacos (ej.: vincristina). Anemia megaloblástica: en este cuadro suele haber pancitopenia y cuando nosotros tratamos este cuadro con vitamina B12 o ácido fólico como rebote aparece reticulocitosis, trombocitosis e incluso un poco de leucocitosis. En muchos casos, simplemente con la anamnesis y sin necesidad de realizar pruebas complementarias, el motivo de la trombocitosis es evidente. Sin embargo, si descartamos las causas secundarias debemos pensar entonces que se trate de una Trombocitemia esencial (TE). 1.1. GENERALIDADES Neoplasia Mieloproliferativa (NMP) crónica Phi negativa, con origen en una célula madre pluripotencial hematopoyética, y caracterizada por: Un incremento mantenido de la cifra de plaquetas en sangre por encima de 450 x 10^9/L. Una hiperplasia de precursores megacariocíticos en médula ósea, con el resto de series normales. Una mayor tendencia a presentar complicaciones trombóticas, microvasculares, y en menor medida, hemorrágicas. Tiene una incidencia de 0,5-2,5 casos por 100.000 habitantes/año (es la más frecuente). La edad media se encuentra en los 60 años (15-20% menos de 40 años). Predominio neto de mujeres (⅔ de los pacientes) -> el profesor recalca que en su consulta tiene muchas más pacientes mujeres, una relación de 5:2 aproximadamente. 1.2. CUADRO CLÍNICO Asintomáticos (50-70%): en la mayoría de los pacientes se descubre la existencia de la trombocitemia como un hallazgo casual de la enfermedad, pero hace falta repetir la analítica dentro de unos 3 meses para observar que es un aumento mantenido de plaquetas y además descartar las causas secundarias. Trastornos de la microcirculación y oclusión de la microvasculatura (35-40%): debido a la circulación de una gran cantidad de plaquetas por los vasos sanguíneos se desarrollan síntomas en el sistema vascular periférico (eritromelalgia, isquemia digital, cianosis y gangrena en casos muy extremos), se produce la afectación neurológica (cefaleas síncopes, vértigo, AIT, parestesias y alteraciones visuales) y una afectación avanzada y grave es la hipertensión pulmonar. Trombosis (15-25% al diagnóstico y 30-80% en evolución): se produce trombosis arterial con mayor frecuencia y da lugar a ACV, angina, IAM y claudicación intermitente. También se puede producir oclusión venosa, lo cual dará lugar a TVP, afectación renal, mesentérica, esplénica portal, sdr. de Budd-Chiari y senos cerebrales. 1  Comisión 18 04/11/2024 Comisionista 1: Erika Sanina Correctora: Minerva Barrios Suárez Comisionista 2: Nerea Espinosa Medina Patología de la sangre y la hematopoyesis Docente: José María Raya Hemorragia (5%): es una manifestación poco frecuente que suele ocurrir cuando el paciente ya tiene plaquetas >1.000.000, esto se explica por un fenómeno llamado enfermedad de von-Willebrand-like que se produce como consecuencia del consumo del multímetro de willebrand generando mayor tendencia hemorrágica. En todos los pacientes con plaquetas >1.000.000-1.500.000 hay que quitarles el Adiro ya que podemos producirle una hemorragia grave (mayor peligro de hemorragia que de trombosis). Abortos de repetición (35%): bastante frecuente y se produce por un infarto de vasos placentarios y complicaciones maternas infrecuentes. La tabla es sacada de los apuntes del profesor y la dejo a modo de resúmen SÍNTOMAS INCIDENCIA COMENTARIOS Asintomáticos 50-70% Analítica de revisión (hallazgo casual). Sistema vascular periférico: eritromelalgia1, isquemia digital, cianosis, gangrena. Trastornos de la Afectación neurológica: cefaleas, síncope, vértigo, AIT, microcirculación/oclusión 35-40% parestesias, alteraciones visuales. microvasculatura Hipertensión pulmonar (poco frecuente y ocurre en casos muy avanzados). Arteriales: ACV, angina, IAM, claudicación intermitente. Trombosis 15-25% al diagnóstico Venosa: TVP, renal, mesentérica, esplénica, portal, sdr. (arterial > venosa) 30-80% en evolución Budd-Chiari, senos cerebrales. Hemorragia (suele ocurrir cuando el 5% Cutáneas, epistaxis, digestivas. paciente tiene >1.000.000 de plaquetas) Infarto de vasos placentarios. Abortos de repetición 35% Complicaciones maternas infrecuentes. Como se puede comprobar, la mayoría se diagnostican de forma incidental, al realizar un hemograma por otro motivo. Los problemas clínicos más graves que pueden ocurrir, además de los fenómenos trombóticos arriba comentados, son una posible transformación a: Leucemia aguda (450 x 10^9/L. BMO con hiperplasia de megacariocitos, de talla normal o grande y aspecto maduro (los megacariocitos no presentan displasias). No aumento llamativo ni desviación a la izquierda de series mieloide o eritroide. No cumple criterios para: ○ Policitemia vera2. ○ Mielofibrosis primaria. ○ LMC BCR-ABII positiva. ○ Síndromes mielodisplásicos. Demostración de clonalidad: al detectar mutaciones de JAK2 (V617F) u otro marcador clonal como por ejemplo mutaciones de calreticulina o de MPL (relacionado con el receptor de trombopoyetina). Sin embargo existe otra posibilidad y es que sea una trombocitemia triple negativa, es decir, que no exprese estas tres mutaciones. CRITERIOS MENORES 1 Forma de isquemia muy leve (debido al fluir lento y viscoso de la sangre que ocasiona hipoperfusión de los tejidos). Se manifiesta con dolor y enrojecimiento principalmente en extremidades distales (MMSS, MMII). Responde bien al AAS en dosis terapéuticas. 2 En el caso de un paciente que, por ejemplo, tenga 17 g/dL de Hb y 500.000 plaquetas, predomina el dato de la Hb, por lo que se le diagnosticaría con Policitemia vera. Además, al ser enfermedades que se solapan clínicamente, es posible que pacientes con TE evolucionen a una Policitemia vera. 2 Comisión 18 04/11/2024 Comisionista 1: Erika Sanina Correctora: Minerva Barrios Suárez Comisionista 2: Nerea Espinosa Medina Patología de la sangre y la hematopoyesis Docente: José María Raya Presencia de un marcador clonal o ausencia de evidencia para una trombosis secundaria o reactiva. Médula normal con aumento de megacariocitos. Se puede observar el incremento llamativo de megacariocitos, de pequeños a grandes, con tendencia a la distribución en acúmulos o agregados “laxos” (dentro del círculo), núcleo lobulado, maduro. Además, se pueden ver los sinusoides repletos de plaquetas, es lo que va a dar lugar a síntomas microvasculares. 1.4. BIOLOGÍA MOLECULAR DE LAS NMP Esta parte no ha sido explicada de forma tan detallada en clase, simplemente explicó los cuatro tipos de mutaciones que existen y que no pueden ocurrir al mismo tiempo, u ocurre una o la otra Desde un punto de vista patogénico, diversas alteraciones genéticas se han encontrado en las NMPC Phi-, que explican el cuadro clínico mieloproliferativo de los pacientes, y que se consideran mutuamente excluyentes, es decir, o se tiene una u otra, no dos o tres al mismo tiempo. Se denominan mutaciones driver (“conductoras”). Mediante técnicas de biología molecular (básicamente PCR), la mutación más frecuente es una que afecta al gen JAK2 exón 14 (V617F), presente en >95% de pacientes con PV, y en alrededor del 60% de casos de TE y MFP. Para la PV, ese menos del 5% de casos restantes se explica casi en su totalidad por una mutación en el gen JAK2 pero en el exón 12, no en el 14. En segundo lugar por orden de frecuencia, en la TE y en la MFP puede existir una mutación en el gen de la calreticulina (CALR, descubrimiento éste publicado en diciembre de 2013), que explica un 20 y 25% más de los casos, respectivamente. Finalmente, 90%) y hepatomegalia (50%), pueden causar también anorexia, ya que el bazo oprime el estómago y los receptores mecánicos de saciedad causan una disminución del apetito. Molestias abdominales relacionadas con la esplenomegalia: generan malas digestiones, sensación de plenitud (por la presión causada del bazo sobre el estómago), dolor en hipocondrio izquierdo. Síntomas y signos secundarios a la metaplasia mieloide en diversos órganos y aparatos. Puede evolucionar a leucemia aguda en un 20% de pacientes, con un tiempo variable en su aparición. En pocas enfermedades es posible ver un grado de esplenomegalia masiva tan importante como en la MFP. El tamaño habitual del bazo es de 9-11 cm. En la MFP puede alcanzar >20 cm en fases avanzadas de la enfermedad produciendo una esplenomegalia masiva. 2.2. DIAGNÓSTICO Actualmente se atienden a los criterios de la OMS 2016, estableciéndose según criterios mayores y menores: Criterios Mayores Criterios Menores 1. Proliferación y atipia de megacariocitos 1. Anemia no atribuible a otra comorbilidad. acompañada de fibrosis reticulínica y/o colágena 2. Leucocitosis ≥ 11 x 10^9/L. grado 2-3. 3. Esplenomegalia palpable. 2. No reúne criterios de OMS BCR-ABLT+, 4. Aumento de LDH sérica por encima del límite policitemia vera, trombocitemia esencial, sdr superior de la normalidad de acuerdo al intervalo mielodisplásicos u otras neoplasias mieloides. institucional. 3. Presencia de la mutación JAK2 V617F, de CALR 5. Leucoeritroblastosis, se trata de la presencia en (calreticulina), de MPL o, en su ausencia, sangre de precursores de la serie roja y de la serie presencia de otro marcador clonal o ausencia de blanca. Cuando vemos esto debemos sospechar de una fibrosis reticulínica menor reactiva. una mielofibrosis o un tumor sólido metastásico en MO El diagnóstico de la MFP requiere 3 criterios mayores y al menos 2 menores. 6 Comisión 18 04/11/2024 Comisionista 1: Erika Sanina Correctora: Minerva Barrios Suárez Comisionista 2: Nerea Espinosa Medina Patología de la sangre y la hematopoyesis Docente: José María Raya 2.3. PRONÓSTICO En este caso no se basa el pronóstico de la enfermedad según la trombocitosis, sino que se basa en la supervivencia (pacientes sin tratamiento una media de 4 años). Para ayudar a calcular cuál es el pronóstico de los pacientes con MFP se han diseñado diferentes sistemas de puntuación (IPSS, DIPSS, DIPSS plus) que tienen en cuenta una serie de datos para el diagnóstico. El pronóstico al diagnóstico se basa en el IPSS: - Riesgo bajo. - Riesgo intermedio-1. - Riesgo intermedio-2. - Riesgo alto. Para reevaluar al paciente y ver la evolución de la enfermedad no se aplicará el IPSS, sino con el DIPSS, en el que la hemoglobina gana peso con 2 puntos en lugar de con 1. También tenemos el DIPSS-Plus en el que se incluyen 3 nuevos parámetros que podemos ver en la tabla superior De esta manera, el riesgo es útil para evaluar si se puede trasplantar o no a un paciente. Por ejemplo, si tenemos a un paciente de 60 años con un riesgo intermedio-2 o alto tiene prioridad en el trasplante de MO, ya que tiene una supervivencia corta; mientras que si tiene un riesgo bajo se puede esperar y tratar con fármacos sin someterlo al riesgo de un trasplante medular, que tiene una mortalidad del 10-15% y a medida que avanza la edad esta aumenta. Existe, por tanto, una clara relación entre el riesgo determinado y la supervivencia global. Es importante tener en cuenta la edad de los pacientes, ya que por encima de los 70 años en la mayoría de centros no se hacen trasplantes debido a la morbimortalidad que puede producir. 2.4. TRATAMIENTO El tratamiento de la MFP se contempla desde la abstención en fases iniciales asintomáticas, hasta el tto propio de los síntomas y signos de la enfermedad, incluso en casos seleccionados el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos: Tratamiento de la anemia: ○ Agentes eritropoyéticos (EPO). ○ Anabolizantes (danazol). ○ Corticoides (prednisona) en menor grado ya que dan problemas de inmunosupresión y aparición de infecciones como tuberculosis… ○ Agentes inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida) con o sin corticoides. Tratamiento de las manifestaciones mieloproliferativas: ○ Agentes citorreductores (hidroxiurea). ○ Esplenectomía. ○ Irradiación esplénica. ○ Inhibidores vía JAK/STAT (ruxolitinib, fedratinib o momelotinib, este último además interviene en el metabolismo del hierro, aumentándolo en la circulación, favoreciendo por tanto la eritropoyesis). No curan, pero tienen una alta efectividad en el manejo de los síntomas, mejorando su calidad de vida y prolongando la supervivencia. Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos: es el único tratamiento curativo, asociado a elevada morbimortalidad, sobre todo entre 45-65 años. Indicado en pacientes < 65 años con: ○ Riesgo alto por IPSS y relativo buen estado general ○ Riesgo intermedio-2 y genética desfavorable o fracaso del tto farmacológico 7 Comisión 18 04/11/2024 Comisionista 1: Erika Sanina Correctora: Minerva Barrios Suárez Comisionista 2: Nerea Espinosa Medina Patología de la sangre y la hematopoyesis Docente: José María Raya COMI X 1. Mujer de 48, empleada en un centro comercial, fumadora de 1,5 cajetillas diarias, que en una analítica rutinaria de empresa después de varios años de no hacerse ninguna, presenta en un hemograma leucocitos 7,8 x10e9/L, Hb 14,8 g/L y plaquetas 733 x10e9/L. Ferritina 67 ng/ mL. ¿Qué diagnóstico de los siguientes cree correcto? Seleccione una: a) Mielofibrosis primaria b) Trombocitosis propia de fumador crónico c) Ninguna de las anteriores d) Poliglobulia secundaria 2. Los pacientes diagnosticados de trombocitemia esencial asociada a mutación deJAK2, en comparación con los de gen de calreticulina mutado, presentan todas menos una de las siguientes (señálela): a) Mayores cifras de hemoglobina b) Menores cifras de plaquetas c) Menor riesgo de trombosis d) Menor riesgo de evolución a mielofibrosis 3. Mujer de 41 años que se realiza analítica rutinaria a través del médico de empresa después de 3 años de no hacerse ninguna, presenta: leucocitos 10’2x109/L, Hb 13’9 g/dl y plaquetas 724x109/L. No presenta esplenomegalia. Sideremia y ferritina normales. La única sintomatología que presenta consiste en algunas cefaleas o algún vértigo ocasional. ¿Cuál es el diagnóstico más probable? a) Policitemia Vera b) Trombocitemia esencial c) Mielofibrosis primaria d) Leucemia mieloide crónica e) Mastocitosis sistémica 4. En el caso anterior, ¿qué alteración genética o molecular es la que con mayor probabilidad encontraríamos? a) Cromosoma Filadelfia (BCR/ABL positivo) b) Mutación del gen calreticulina c) Mutación del gen MPL d) Mutación del gen JAK2 e) Mutación del gen de fusión PML/RARA 5. De las siguientes, la forma de presentación clínica más infrecuente de una trombocitemia esencial es: a) Complicaciones hemorrágicas b) Trastornos de la microcirculación c) Esplenomegalia sintomática d) Trombosis venosa 6. ¿Qué no se relaciona en la trombocitemia esencial con la calreticulina? a) Mayor trombosis 7. Mujer de 57 años, asintomática, que en una analítica de empresa aparece con leucocitos 11,5 x10e9/L, hemoglobina 15,5 g/dL y plaquetas 689 x10e9/L. Ferritina 76 ng/mL y eritropoyetina sérica 14 mU/mL (normal), sin antecedentes quirúrgicos, menstruaciones normales, sin tratramiento farmacológico regular (solo algún antiácido ocasionalmente). A falta de conocer otros resultados del estudio de la paciente, ¿de los siguientes, qué diagnóstico le parece más probable? a) Trombocitemia esencial b) Policitemia vera c) Trombocitosis por agenesia esplénica d) Trombocitosis secundaria a sangrado crónico 8. Caso clínico en el que el dato más relevante era una elevada cifra de plaquetas: a) Trombocitemia esencial b) Policitemia vera 8 Comisión 18 04/11/2024 Comisionista 1: Erika Sanina Correctora: Minerva Barrios Suárez Comisionista 2: Nerea Espinosa Medina Patología de la sangre y la hematopoyesis Docente: José María Raya 9. Entre las manifestaciones clínicas al diagnóstico en los pacientes con trombocitemia esencial. Señale la situación más frecuente: a) Trombosis. b) Hemorragia. c) Trastornos de la microcirculación. d) Asintomáticos. e) Ninguna de las anteriores es cierta. 10. ¿Cuál de estas NO es una manifestación clínica de la mielofibrosis primaria? a) Síndrome constitucional b) Anemia c) Fractura patológica d) Esplenomegalia 11. Con respecto a las alteraciones moleculares y los síndromes mieloproliferativos, ¿cuál es CIERTA? a) Las mutaciones en la calreticulina pueden estar tanto en la mielofibrosis primaria como en la trombocitosis esencial 12. En la mielofibrosis primaria, ¿Cuál de los siguientes tratamientos ayuda a reducir el tamaño del bazo en mayor medida, reduciendo así los síntomas? a) Corticoides b) Andrógenos c) AINES d) Inhibidores de la vía Jack2 e) Hidroxiurea 13. ¿Qué fármaco no se usa en la mielofibrosis primaria? a) Busalfan b) Rituximab c) Hidrea, hidroxicarbamida o hidroxiurea (anti JAK) d) Daratumumab (anticuerpo monoclonal contra células blancas utilizado en mieloma.) 14. ¿Cuál de los siguientes fármacos no se emplean en el tratamiento de la mielofibrosis primaria? a) Busulfan b) Hidroxiurea c) Ruxolitinib Respuestas: 1C, 2C, 3B, 4D, 5A, 6A, 7A, 8A, 9D, 10C, 11A, 12D, 13D, 14A 9