Tema 19-20 Enfermedades Hepáticas Por Depósito (PDF)

Tema 19-20. Enfermedades hepáticas por depósito Profesora: Ana Guiberteau 1. Introducción Generalmente son enfermedades infrecuentes y graves con una base genética autosómicas recesivas. La clínica es muy variable: Asintomáti...

Tema 19-20. Enfermedades hepáticas por depósito Profesora: Ana Guiberteau 1. Introducción Generalmente son enfermedades infrecuentes y graves con una base genética autosómicas recesivas. La clínica es muy variable: Asintomáticos. Cirrosis hepática. Fallo hepático (normalmente necesita trasplante). Afectación multiorgánica. Generalmente, la afectación hepática es la que condiciona la supervivencia. Principales enfermedades por depósito: 1. Enfermedad de Wilson. 2. Hemocromatosis hereditaria. 2. Enfermedad de Wilson Es la enfermedad del cobre. Se describió en 1912 por K. Wilson (no hace falta saberse fecha y nombre) y lo que le llamó la atención fue que era un grupo de pacientes jóvenes con cirrosis hepática y alteración neurológica asociada. Se trata de una enfermedad hereditaria autosómica recesiva en la que se produce aumulación de cobre en el organismo causando daño tisular. Se trata de una enfermedad rara: 1/30.000 personas. En cuanto al debut, la mitad de los casos aparecen antes de la adolescencia (14-15 años) y sólo el 4% se diagnostica después de los 45 años. En el norte de Extremadura hay varios casos, entre ellos, 2 chicas trasplantadas que debutaron con fallo hepático agudo. Etiopatogenia Se debe a una mutación del gen ATP7B (localizado en el cromosoma 13), hay más de 600 mutaciones (pero no todas se conocen ni se pueden identificar). Este gen se encarga de codificar la proteína transportadora de cobre cuyas funciones son: Transportar cobre desde el hepatocito al canalículo biliar (es la forma que tenemos de eliminar cobre): no se elimina el cobre en el organismo. Además, transporta Cu al aparato de Golgi para incorporarlo a la apoceruloplasmina, para formar ceruloplasmina: déficit de ceruloplasmina. Es un dato muy característico. Aumenta el cobre libre en plasma: Parte se elimina por la orina. Se incorpora con facilidad a distintos tejidos. mayoría del cobre se va a otros tejidos. El cobre que absorbemos de la dieta (1-2g diarios), en el epitelio intestinal, parte lo excretamos con las células intestinalesque se descaman (una cantidad mínima). La mayoría del cobre pasa a la circulación portal; bien para sintetizar ceruloplasmina, excreción biliar o depósito hepático. El problema reside en que si se bloquean las 2 primeras vías, la mayoría del cobre se deposita a nivel hepático y/oen otros tejidos. La proteína sirve tanto para transportar el cobre al aparato de Golgi para incorporarlo a la apoceruloplasmina y sintetizar ceruloplasmina que va al plasma, como para incorporarlo a las vesículas lisosomales y poder excretarlo al canalículo biliar. En el plasma aumenta el Cu que no está unido a la ceruloplasmina. El gen ATP7B (proteína Wilson) tiene 2 funciones: 1. Transportar Cu al interior del Golgi para su incorporación a apoceruloplasmina. 2. Exportar el exceso de Cu desde el Golgi a los lisosomas para su excreción biliar. Manifestaciones clínicas, ¿Qué consecuencias tiene el acúmulo de cobre? Los órganos diana principales son cerebro e hígado (más frecuente). Suele preceder la afectación hepática a la cerebral hasta 10 años después.  Mala correlación entre genotipo y expresión fenotípica. Posiblemente, porque hay muchas mutaciones implicadas y porque haya factores ambientales que también influyan. Generalmente, manifestaciones hepáticas desde fases iniciales y neurológicas en fases avanzadas (>10 años de evolución). La enfermedad hepática suele preceder en más de 10 años a la afectación neurológica. A nivel cerebral: Se acumula sobre todo en los núcleos caudado y putamen. Trastornos motores: temblor intencional y de reposo, rigidez, ataxia, disartria, disfagia. Característica: ausencia de clínica sensitiva. La sensibilidad no se ve afectada AFECTACIÓN OCULAR/PSIQUIÁTRICA IMPORTANTE 1. Anillo Kaysher-Fleischer: franja oscura de color dorado-verdoso en periferia de la córnea (acúmulo en membrana de Descement). Se observa con lámpara de hendidura. Es muy característico a. Está presente en: 99% W. Neuropsiquiátrico y 30-50% W. Hepático. En los que no tienen enfermedad hepática aparecen en un 50% solamente (apróx.). b. No patognomónico. Podemos verlo en pacientes con enfermedades colestasicas crónicas →Colangitis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP). c. Reversible con tratamiento. 2. Cataratas en girasol: depósito de cobre en el cristalino. Son menos frecuentes, aparecen en estadios terminales. 3. Síntomas psiquiátricos: el 15% de los pacientes debutan con síntomas puramente psiquiátricos. a. Disminución del rendimiento escolar. b. Alteraciones del comportamiento: compulsivo, fobias, agresivo, antisocial, exhibicionismo sexual. c. Deterioro cognitivo. d. Depresión, paranoia, esquizofrenia y en algunos casos suicidio. ENFERMEDAD HEPÁTICA Condiciona el pronóstico Los pacientes se pueden manifestar con enfermedad hepática: Subclínica: alteración asintomática de la bioquímica hepática.  Aguda: ○ Hepatitis leve autolimitada. ○ Fallo hepático fulminante (5%): alta mortalidad sin trasplante. Anemia hemolítica Coombs negativa (no mediadas por anticuerpos)→ hemólisis intravascular (liberación masiva de Cu a sangre, inhibe la glucolisis eritrocitaria, produce inestabilidad en la membrana eritrocitaria). Característico en chica joven; con hepatitis grave, anemia significativa y deterioro renal. Fallo renal. GOT/GPT >2, FA/Bilirrubina 25. El Cu total no está aumentado porque también influye el Cu unido a la ceruloplasmina y no hay éste último. Por tanto, calculamos el Cu libre que es aquel que no se ha podido ligar a esa proteína. c. Los pacientes que debutan con hepatitis fulminante está marcadamente elevado (necrosis aguda: liberación masiva). d. Útil si se normaliza: respuesta a tratamiento. Podemos usarlo para monitorizar la respuesta al tratamiento. 3. Cobre en orina de 24 h: a. Cupruria elevada > 100 mcg/24h (no hace falta saberse los valores) b. El hecho de que se normal no descarta una EW. c. En el fallo hepático agudo (FHA) está elevadísima con valores > 1000 mgd/24h. d. En las enfermedades colestásicas (CBP) puede estar levemente elevado. e. Útil para monitorizar respuesta al tratamiento. HISTOLOGÍA Afortunadamente hay que usarla muy pocas veces, es una técnica muy laboriosa que no se puede hacer en este hospital, tarda más de 10 días en llegar el resultado. ➔ [Cu hepático] en tejido hepático seco normal (15-50 microgramos/g) excluye el diagnóstico de EW. Lo excluye con bastante seguridad ➔ [Cu hepático] >250 microgramos/g seco: diagnóstico. Confirma el diagnóstico Limitaciones: Ningún dato es patognomónico. Método invasivo. La distribución del Cu en el tejido hepático es heterogénea, irregular!! Puede ser que biopsemos alguna zona hepática menos afectada Puede estar elevado en enfermedades colestásicas crónicas de larga evolución (CPB y CEP). Realizamos biopsia en casos con dudas diagnósticas pero no es imprescindible si se diagnostican correctamente con otros criterios diagnósticos. ESTUDIO GENÉTICO Laborioso, caro. Los resultados salen en varios meses. 5 o 6 meses, con lo cual ante un fallo hepático agudo no nos va a ayudar. No detecta todas las mutaciones (más de 600). Mala correlación genotipo-fenotipo. Hasta en el 17% de los pacientes con EW no se detecta ninguna mutación conocida. Útil: ○ Si sospecha muy elevada sin diagnóstico de seguridad. ○ Facilitar screening a familiares de primer grado. Una vez detectada la mutación en el paciente índice podemos hacer un screening dirigido SISTEMA DE PUNTUACIÓN PARA EL DIAGNÓSTICO ≥ 4 puntos: diagnóstico EW. 3 puntos: diagnóstico posible (más frecuente). ≤ 2 puntos: diagnóstico improbable. La combinación de ceruloplasmina muy baja + anillo de Kaisher Fleischer es suficiente para establecer el diagnóstico. Porque ambos suman 4 puntos si os fijáis en la tabla, no siendo necesario realizar una biopsia puesto que con esto ya lo has diagnosticado Ha leido las características principales: síntomas neurológicos, anillo de Kayser-Fleischer, anemia hemolítica Coombs negativo, ceruloplasmina, cobre en orina de 24 horas, cobre hepático, estudio molecular. Tratamiento QUELANTES DE COBRE Aumentan excreción urinaria de cobre (movilizan depósitos hepáticos). D-penicilamina (más potente). El problema con este fármaco es que produce malestar digestivo: dispepsia, dolor abdominal… Trientina (mejor tolerancia). Aunque está aprobado, en España todavía no está financiado. En enfermedad hepática sintomática. Porque queremos movilizar los depósitos hepáticos  IMP: Pueden empeorar la clínica neurológica. Hay que comenzar con dosis bajas, progresivas. Esteempeoramiento es debido a que cuando movilizamos los depósitos hepáticos, se puden ir a otros tejidos. Si tenemos pacientes con clínica neurológica establecida previo a pautar este fármaco, hay que tener cuidado. Comenzaremos con dosis bajas e iremos aumentando progresivamente INHIBIDORES ABSORCIÓN INTESTINAL DE COBRE Impiden que continúe el acúmulo. Pero no movilizan el cobre que tenemos acumulado Zinc. Es el que más se usa Tetraiodo molibdato. No está comercializado en España aún Menos potentes No efectos secundarios significativos. De elección en síntomas neurológicos y en asintomáticos. Esto es una ventaja importante. Así mismo, en aquellos familiares de primer grado que se encuentren asintomáticos, podemos administrarle el zinc para evitar que se desarrolle la enfermedad El tratamiento de elección depende de la expresión clínica. Es necesario realizar una monitorización: Aumenta cupruria sólo con quelantes. Porque son los que movilizan los depósitos hepáticos para que aumente la excreción en orina Con ambos se normaliza el Cu libre plasmático. Ambos se refiere a quelantes de cobre y a inhibidores de la absorción intestinal del mismo Hay que evitar alimentos ricos en cobre: vísceras, mariscos, nueces, chocolate y setas. Importante tener en cuenta que el tratamiento lo tienen que mantener de por vida incluso durante la gestación. Esta tabla refleja lo que se ha comentado anteriormente, no es necesario saberse las dosis. Pronóstico Fundamentalmente condicionado por la afectación hepática. La mortalidad viene determinada por la afectación hepática Elevada mortalidad sin tratamiento especialmente en edades jóvenes. Debe mantenerse el tratamiento de por vida: iguala supervivencia a la población. El tratamiento se mantiene incluso durante la gestación. El efecto teratogénico es mínimo y compensa mantenerlo por su beneficio. No se recomienda la lactancia materna después. Mejoría: ○ Analítica hepática 6-12 meses. Un 20% no normalizan transaminasas (son pocos los que no la normalizan). Fijaros que, a nivel analítico, en 1 año mejoran ○ Neurológica más lenta y variable: 2-3 años. Esta mejoría es más lenta porque es más difícil movilizar los depósitos en el tejido neurológico TRASPLANTE HEPÁTICO FHA o cirrosis descompensada. La enfermedad neurológica no es indicación, no revierte con trasplante. Aquellos pacientes que se trasplantan normalizan el metabolismo del Cu y no precisan tratamiento posterior. Debemos realizar cribado a familiares de primer grado: Si se conoce con mutación específica. Si no se conoce la mutación, desde los 3 años se hacen controles: ceruloplasmina, cobre libre, cupruria de 24 horas con periodicidad bianuales. Esto es por controlar si ese fenotipo da expresión fenotípica para iniciar el tratamiento 3. Hemocromatosis hereditaria (HH) Esta enfermedad se produce por acúmulo de Fe, es muy frecuente. Tipos de sobrecarga férrica Las hemocromatosis primarias se dan por una alteración de los genes que codifican proteínas implicadas en la homeostasis del Fe en nuestro organismo. Son mucho más frecuentes las sobrecargas secundarias a tratamientos como hierro parenteral. IMPORTANTE: La causa más frecuente de sobrecarga de Fe es la enfermedad hepática por consumo de alcohol y la esteatosis hepática metabólica/hígado graso metabólico. Las sobrecargas secundarias no son tan severas como las primarias de causa genética. HH: introducción Es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva. Como todas las enfermedades por depósito Enfermedad genética caucásica más frecuente: 1/250 personas. No se suele ver en raza asiática ni afroamericana Aumento de la absorción intestinal de Fe (independiente de las reservas corporales). Depósito multiorgánico progresivo: fibrosis e insuficiencia funcional (letal). Diagnóstico y tratamiento precoz: normaliza esperanza de vida. Igual que en la EW Metabolismo del hierro Normalmente, de todo el hierro que tomamos en la dieta absorbemos 1-2 mg al día y, el resto, se elimina con las heces. Se absorbe sobre todo en la primera porción duodenal y en el yeyuno. Necesitamos tener 20-25 mg de Fe al día circulando. La médula ósea lo utiliza para sintetizar eritrocitos y los eritrocitos dañados se eliminan en el torrente sanguíneo por los macrófagos y vuelven a ser hierro libre. La hepcidina es la clave del manejo del metabolismo del hierro. Es una proteína que se ha conocido hace poco, controla la absorción intestinal de hierro. La concentración de Fe se regula por la hepcidina: inhibe a la ferroportina (FPN) (en epitelio intestinal y macrófagos) → bloquea la absorción de hierro intestinal. Cuando el organismo ya tiene suficiente depósito La saturación de transferrina plasmática (Fe-Tf) regula la expresión de hepcidina, por las vías de señales (son proteínas moduladoras): HFE. HJV (hemojuvelina). TFR2 /receptor de transferrina tipo 2). El organismo tiene un mecanismo por el cual, según los niveles plasmáticos de hierro circulante, a través de distintos genes modula la expresión de proteínas que, a su vez, bloquean sobre todo la absorción intestinal de hierro. Si estos genes están alterados, no van a modular la hepcidina y, ésta a su vez, no hace el efecto de bloqueo. El principal responsable de las hemocromatosis hereditaria son las mutaciones del gen HFE. ¡Importante! El HFE es un modulador de la hepcidina Patogenia En 1996, Feder y col. identifican el gen HFE (gen de hemocromatosis) en el brazo corto del cromosoma 6, el cual, codifica la proteína HFE. Las mutaciones identificadas son, estas mutaciones indican la posición donde se ha producido un cambio de aminoácidos: C282Y (cisteína-tirosina). H63D (histidina-aspartato). S65C También se han encontrado mutaciones en otros genes (15%): Hepcidina. Hemojuvelina. Ferroportina. TFR2. Los pacientes con HH pueden ser: Homocigotos (porque es AR) C282Y/C282Y en el 85%. Es la que tiene más pentrancia fenotípica Dobles heterocigotos: C282Y/H63D, C282Y/S65C (generalmente preciso cofactor para sobrecarga férrica: OH, VHC, etc). Estos acumulan menos hierro porque no tienen los dos genes alterados, sólo 1. Intentando así, solucionar el problema de alguna forma Mutaciones gen HFE Son individuos genéticamente predispuestos. Un % nunca manifestaciones clínicas de la enfermedad. El diagnóstico sólo cuando existe expresión fenotípica. DESARROLLO DE SOBRECARGA PROGRESIVA FE: El 85% son homocigotos C282Y y el 3-5% son dobles heterocigotos. La penetrancia clínica es variable; existen numerosos factores, incluidos los ambientales, que influyen en la expresión del gen HFE. El consumo de alcohol y la esteatosis hepática metabólica favorecen la sobrecarga de hierro. Las mujeres con la menstruación tienen pérdidas mensuales de hierro y es más difícil que hagan una sobrecarga La mutación, H63D, S65C tiene menos penetrancia y condiciona a la menor absorción de Fe. Situaciones clínicas Esta enfermedad típicamente se describió como enfermos que tenían una cirrosis, DM y un color de piel muy oscuro 1. Predisposición genética sin expresión. La persona nace con la predisposición sin tener la expresión 2. Estadio I: a. 40 años. b. Sobrecarga severa. c. Afectación orgánica irreversible.  Afectación cutánea: el depósito de Fe estimula la síntesis de melanina. Afectación cardiaca: afecta al 5% de los pacientes. Constituye la segunda causa de mortalidad. Ese depósito de hierro se manifiesta como una miocardiopatía restrictiva por depósito de Fe en el miocardio. Es muy infrecuente Afectación endocrina: afecta al 20% de los pacientes. Se produce un depósito en el páncreas→ DM normalmente refractarias al tratamiento. Afectación osteoarticular: se manifiesta con artropatías simétricas, frecuentemente en articulaciones metacarpofalángicas. Expresividad clínica El depósito es progresivo y la gravedad aumenta con la edad. Depende de: Factores genéticos. Otros: ○ Dieta, alcohol. La obesidad androide favorece la esteatosis hepática metabólica ○ Hepatopatías concomitantes (VHC). ○ Pérdidas fisiológicas (menstruación, embarazo) o patológicas. Es más frecuente y precoz en varones. El hígado es el órgano afectado con mayor frecuencia y es el responsable del pronóstico en la mayoría de pacientes. Se manifiesta desde formas leves con elevación de TSM (transas) hasta cirrosis. IMPORTANTE: Es la cirrosis con mayor riesgo de hepatocarcinoma, hasta un 6-10% a los 10 años, en cirróticos es de un 3-7%. Diagnóstico 1. Clínica. 2. Analítica: a. Ferritina (depósitos de hierro) >300. La ferritina es una proteína que indica los depósitos de hierro b. IST (índice saturación de transferrina) >45% c. Hipertransaminasemia. 3. Estudio genético. Pedimos el gen HFE y tenemos los resultados en una semana, más rápido que en la EW 4. Técnicas de imagen. 5. Biopsia hepática. En ocasiones, si la necesitamos ANALÍTICA IST: índice saturación de transferrina Sideremia/Tf x100 Más sensible→ Prueba de cribado. ¡Importante! Patológico: IST>45%. No proporcional a la sobrecarga. La sobrecarga de hierro nos la da el valor de la ferritina Generalmente normal en sobrecargas secundarias. Cuando vemos una ferritina elevada por consumo de alcohol o por una esteatosis hepática el IST suele ser normal, esto nos da una pista. Sideremia (hierro en sangre): carece de especificidad (E) y de sensibilidad (S). No lo utilizamos para el diagnóstico Ferritina: Menor S y E (es un RFA y se eleva en procesos inflamatorios, neoplasias). Proporcional a la sobrecarga de Fe (depósitos).  Valores elevados (ng/ml)→ mayor probabilidad de cirrosis. ○ >300 sugiere diagnóstico e indican necesidad de tratamiento. ○ >1000 probabilidad de cirrosis del 50%. BIOPSIA HEPÁTICA Generalmente no es necesaria para el diagnóstico. Se utiliza para valorar el grado de fibrosis y se realiza ante dudas diagnósticas. Permite cuantificar el depósito de Fe: concentración hepática de hierro (CHH). Descarta otras patologías como: HH: acúmulo en hepatocitos. Sobrecarga secundaria: inicial en células de Kupffer. CHH (Fe mmol/g tejido hepático)/ edad en años: (No mencionado) CHH > 1,9: hemocromatosis hereditaria. Las secundarias no tienen tanto depósito de hierro CHH < 1,5: sobrecarga secundaria de Fe. ELASTOGRAFÍA DE TRANSICIÓN (FIBROSCAN) Valores no validados pero útil en el seguimiento. Actualmente, ss lo que más se utiliza Manda una onda vibratoria al hígado e interpreta si el tejido hepático es más o menos rígido. ➔ Más de 12-15Kpa considerar como paciente cirrótico. ➔ Menos de 6.4Kpa descarta cirrosis. RESONANCIA MAGNÉTICA Estima la concentración intrahepática de hierro. No invasiva. Elevado coste. No se le hace a todos Formas secundarias de hemocromatosis también se depositan en el bazo (hematológicas, neoplásicas, inflamatorias). Este depósito en el bazo te permite distinguir una sobrecarga primaria de una secundaria.  EHmet alcohol VHC,VHB LEER ESQUEMA Tratamiento Tratamiento específico: depleción del exceso de Fe. Este tratamiento está indicado en: ○ Ferritina >300 ng/ml. IMPORTANTE. Punto de corte. ○ >200 mujeres (premenopaúsicas). Flebotomías o sangrías terapéuticas: ○ Inicialmente semanales, posteriormente cada 2-3 meses de mantenimiento y se mantiene de por vida. ○ Antes de cada sangría se realiza una analítica. ○ 500 ml de sangre/sesión semanal (extrae 250 mg de hierro). ○ Objetivo: ferritina en torno a 50 ng/ml, sin bajar hemoglobina