Defensas Inespecíficas del Sistema Inmune PDF

IV DEFENSAS INESPECÍFICAS DEL HOSPEDADOR Muchos de los mecanismos responsables de la eliminación de los patógenos son «factores de resistencia» innatos. Estos factores de resistencia pueden dividirse en dos categorías: defensas del hospedador específicas, que están dirigidas a las especies o cepas i...

IV DEFENSAS INESPECÍFICAS DEL HOSPEDADOR Muchos de los mecanismos responsables de la eliminación de los patógenos son «factores de resistencia» innatos. Estos factores de resistencia pueden dividirse en dos categorías: defensas del hospedador específicas, que están dirigidas a las especies o cepas individuales de los patógenos, y defensas inespecíficas del hospedador, dirigidas a distintos patógenos. En este capítulo consideraremos las principales defensas inespecíficas del hospedador que son importantes para conservar la salud de éste. En el capítulo siguiente abordaremos las defensas del hospedador específicas, responsables de la respuesta inmune. 21.13 Resistencia no específica a la infección La primera línea de defensa frente a los patógenos está compuesta de mecanismos físicos y químicos que poseen especies animales que actúan de forma no específica para evitar la invasión por patógenos. Este mecanismo, generalmente, evita que los patógenos causen enfermedad. Resistencia natural del hospedador La habilidad de un determinado patógeno de causar enfermedad en un animal es muy variable. En la rabia, por ejemplo, generalmente se produce la muerte en todas las especies de mamíferos una vez que se desarrollan los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, ciertas especies animales son mucho más susceptibles a la rabia que otras. Los mapaches y las mofetas, por ejemplo, son muy susceptibles a la rabia si se comparan con las zarigüeyas que raramente se relacionan con casos de rabia en animales salvajes. El microorganismo productor del carbunco (Bacillus anthracis) infecta a varios animales y produce síntomas clínicos que varían desde pústulas en el hombre, hasta una intoxicación sanguínea mortal en el ganado vacuno. Sin embargo, el carbunco pulmonar es fatal en humanos. No obstante, las aves son totalmente resistentes al carbunco. Por último, es raro que las enfermedades de los animales de sangre caliente se transmitan a las especies de sangre fría, y viceversa. El resultado final es que las distintas especies animales, incluso si están muy próximas, pueden presentar susceptibilidades completamente diferentes hacia el mismo patógeno. Defensas físicas y químicas La integridad estructural de las superficies tisulares supone una barrera a la penetración de los microorganismos. En la piel y los tejidos mucosos, los patógenos potenciales no sólo deben unirse a las superficies de los tejidos sino también crecer en estos lugares antes de diseminarse a cualquier parte del cuerpo. Las superficies intactas forman una barrera eficaz a la colonización, pero es más fácil que los microbios logren acceder a las superficies lesionadas (por ejemplo en la piel desgastada). La resistencia a la colonización e invasión se debe a la producción de sustancias defensivas en el hospedador y a distintas acciones mecánicas que alteran la colonización. En la Figura 21.23, se resumen las principales defensas anatómicas. La piel es una barrera eficaz a la penetración de los microorganismos. Las glándulas sebáceas de la piel secretan ácidos grasos y ácido láctico que disminuyen el pH de la piel e inhiben la colonización de bacterias patógenas. Los microorganismos inhalados a través de la nariz o de la boca son eliminados por la acción de las células epiteliales ciliadas en las superficies mucosas de la nasofaringe y la tráquea. Los cilios empujan las células bacterianas hacia el exterior hasta que son atrapadas en las secreciones bucales, siendo expectoradas o ingeridas y destruidas en el estómago. Los patógenos potenciales que penetran en el estómago deben, en primer lugar, sobrevivir a su acidez (un pH de aproximadamente 2) y después competir con éxito con la biota residente, en progresivo aumento en el intestino delgado (con un pH de aproximadamente 5) y finalmente en el intestino grueso (pH 6-7). Este último órgano contiene, en un adulto normal, cerca de 100 bacterias por gramo de contenido intestinal, haciendo el establecimiento de microorganismos muy difícil. En un adulto sano, la piel y la superficie del ojo están bañadas continuamente por secreciones que contienen lisozima, lo cual reduce notablemente las poblaciones microbianas. Los líquidos extracelulares como el plasma sanguíneo también contienen sustancias bactericidas. Por ejemplo, las proteínas de la sangre llamadas B-lisinas se unen y destruyen las células microbianas. Inflamación y fiebre La inflamación es una reacción general inespecífica a partículas extrañas y a otros estímulos perjudiciales como toxinas y patógenos. La respuesta inflamatoria da lugar típicamente a eritema, hinchazón, dolor y calor, que se localizan en el lugar donde el hospedador contacta con los estímulos nocivos. Los mediadores de la inflamación incluyen un grupo de proteínas denominadas citocinas, que son producidas por las células blancas de la sangre o leucocitos. Los leucocitos están también involucrados en las respuestas específicas del patógeno a estímulos nocivos en la respuesta inmune, que expondremos en el Capítulo 22. El resultado más importante de la respuesta inflamatoria es la localización inmediata del agente dañino, frecuentemente a través de la producción de un coágulo de fibrina en el foco inflamatorio. La inflamación es uno de los aspectos más importantes de la defensa del hospedador contra los microorganismos invasores. Sin embargo, la inflamación es también un aspecto relevante de la patogenia microbiana, porque la respuesta inflamatoria desencadenada por un microorganismo invasor puede ir seguida de un considerable daño para el hospedador, haciendo los nutrientes disponibles y promoviendo el acceso a otros tejidos. Pueden producirse también respuestas inflamatorias sistémicas incontroladas. La inflamación sistémica se denomina choque séptico y causa una inflamación generalizada, como el edema severo y fiebre incontrolada. El choque séptico puede ser mortal, y se produce cuando la inflamación y la infección se desarrollan en todo el cuerpo, vía linfática o circulatoria. Fiebre El cuerpo humano sano mantiene una temperatura sorprendentemente constante. En un periodo promedio de unas 24 horas, la temperatura corporal fluctúa en el estrecho margen de 1-1.5°C. Sin embargo, la temperatura fisiológica de los individuos varía y aunque se considera el estándar normal de temperatura 37°C, la verdadera temperatura normal en algunos individuos puede ser tan baja como 36°C o tan alta como 38°C. Además, la temperatura corporal cambia con la intensidad de la actividad física y puede estar hasta 2°C por debajo de lo normal en el sueño y hasta 4°C por encima de lo normal durante el ejercicio intenso. La fiebre se define como un aumento anormal de la temperatura corporal. Aunque la fiebre puede estar causada por una enfermedad no infecciosa, la mayoría de las fiebres obedecen a una infección. Existe, al menos, una razón que explique la aparición de fiebre durante muchas infecciones y es que ciertos productos de los organismos patógenos son pirógenos (productores de fiebre). Los agentes pirógenos mejor estudiados son las endotoxinas de las bacterias Gram negativas. Sin embargo, muchos organismos que no producen endotoxinas son capaces de producir fiebre tras la infección. En estos organismos, una vez que son destruidos por los leucocitos, se liberan unas proteínas denominadas pirógenos endógenos. Un ligero aumento de la temperatura beneficia al hospedador acelerando las respuestas fagocíticas y de anticuerpos, mientras que fiebres de 40°C (104°F) o superiores pueden ser beneficiosas para el patógeno, si los tejidos del hospedador son dañados por la elevación de la temperatura. Se han descrito tres clases de patrones de fiebre característicos de la enfermedad infecciosa. (1) La fiebre continua se caracteriza porque la temperatura corporal se mantiene elevada durante unas 24 horas y el margen total de variación térmica es inferior a 1°C. Se ve fiebre continua en la fiebre tifoidea y en la fiebre del tifus. (2) Una fiebre remitente es aquella en la que la temperatura corporal es anormal durante un periodo completo de 24 horas y el rango diario muestra variaciones mayores a 1°C. Esto ocurre en algunas infecciones piógenas y en la tuberculosis. (3) Una fiebre intermitente es aquella en la que la temperatura es normal durante parte del día y después se eleva por encima de lo normal. La mayoría de las enfermedades infecciosas provocan fiebre intermitente y esta situación es un diagnóstico característico de la malaria, una infección debida a un protozoo. La fiebre recurrente, causada por varias especies de Borrelia, es una fiebre intermitente en la que la temperatura se mantiene normal durante un largo lapso de tiempo, seguido por un nuevo brote de fiebre. Esto es típico de la recuperación incompleta de una enfermedad infecciosa, surgiendo la fiebre cuando la infección misma se reestablece periódicamente. Aquí introducimos la inmunidad, capacidad de los hospedadores de resistir la infección. La inmunidad conlleva las interacciones de distintas células y de sus productos para defenderse de la invasión e infección. En el Capítulo 21, hemos discutido las defensas inespecíficas del hospedador, con relación a la resistencia de los animales a los patógenos infecciosos y a los estímulos no infecciosos. En el Capítulo 22 consideraremos las defensas inmunes específicas. Las defensas inmunes tienen dos componentes funcionales que permiten a los hospedadores reconocer y responder a un agente infeccioso particular y que discriminan entre lo que es extraño y lo propio. 21.14 Resumen En este capítulo se han descrito algunos de los principales patógenos bacterianos y sus factores de virulencia que les permiten causar enfermedades infecciosas en los humanos y en otros hospedadores animales. La figura 21.24 resume algunas de las características importantes de los principales agentes bacterianos causantes de enfermedades y de los mecanismos de virulencia que utilizan. Hemos descrito también las defensas del hospedador que permiten a los animales resistir las infecciones bacterianas. En el Capítulo 22 se abordarán los detalles de las defensas del hospedador específicas, responsables de la respuesta inmune. Aquí introducimos la inmunidad, capacidad de los hospedadores de resistir la infección. La inmunidad conlleva las interacciones de distintas células y de sus productos para defenderse de la invasión e infección. En el capítulo 21, hemos discutido los procesos físicos y químicos que se derivan de la inmunidad no específica, la capacidad innata del cuerpo para resistir la infección. La inmunidad no específica es también función de los fagocitos, células que captan y destruyen a la mayoría de patógenos. Desafortunadamente, los fagocitos y otras defensas no específicas no son efectivos por completo y las infecciones pueden ocurrir de vez en cuando. Los fagocitos estimulan otra defensa, llamada inmunidad específica. La inmunidad específica es la habilidad del hospedador de reconocer y destruir un patógeno individual o sus productos. Los fagocitos pueden destruir parcialmente productos de los patógenos para activar los linfocitos, células especializadas en la respuesta específica. Un linfocito está programado para reconocer una proteína llamada antígeno en el patógeno. Cuando el linfocito reconoce al antígeno del patógeno, crece y se divide muy deprisa, formando copias exactas de él mismo, o clones. Los clones de linfocitos destruyen el antígeno o producen sustancias solubles llamadas anticuerpos que se unen al mismo. Algunos linfocitos viven años. Si nos exponemos de nuevo al mismo patógeno, los linfocitos se expanden rápidamente y producen una respuesta inmune vigorosa. La habilidad de responder con más fuerza en los sucesivos encuentros con el antígeno se llama memoria inmunológica. El sistema inmunitario reacciona fuertemente con antígenos de patógenos, y tiene un sistema propio para evitar el daño a los antígenos de nuestras células. La habilidad del sistema inmunitario para destruir los patógenos y prevenir la destrucción de las propias células se llama tolerancia. Desafortunadamente, fallan a veces los mecanismos de tolerancia y se producen algunas enfermedades. En resumen, los fagocitos presentan antígenos y activan a los linfocitos, induciendo la respuesta específica. Los linfocitos forman clones que reconocen los antígenos (especificidad), responden vigorosamente a la re-exposición de los antígenos (memoria) y no hacen daño a las células del hospedador (tolerancia). La respuesta inmune específica ha evolucionado para protegernos de los patógenos individuales; sin respuesta específica no podríamos sobrevivir. I. GENERALIDADES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA Una respuesta inmunitaria comienza con el reconocimiento del patógeno y termina con su destrucción. Aquí introducimos varios de los mecanismos de la respuesta inespecífica y específica de los hospedadores para los patógenos. Las respuestas no específicas reconocen todos los patógenos, mientras que las respuestas específicas reconocen cada patógeno individualizado. Comenzaremos por las células y órganos del sistema inmunitario y luego consideraremos los mecanismos de la respuesta no específica. Terminaremos con un vistazo a la respuesta específica o adaptativa. 22.1 Células y órganos del sistema inmunitario La inmunidad inespecífica y específica se produce como consecuencia de la actividad de las células que circulan en la sangre y en el sistema linfático, dos de los principales fluidos corporales que interactúan directa o indirectamente con cada uno de los principales sistemas orgánicos. Todas las células implicadas en la inmunidad tienen un precursor común: las células madre de médula ósea (stem cells). 22.2 Inmunidad inespecífica Los patógenos pueden romper a veces los mecanismos de defensa físicos y químicos del hospedador, descritos en el capítulo 21 (véase sección 21.12). Entonces el patógeno es capaz de llegar a los tejidos del hospedador y producir la infección (sección 21.7). Cuando esto ocurre, el sistema inmune debe entrar en acción. La puesta en marcha de la inmunidad, cuyo efecto final va a ser específico o inespecífico, celular o humoral, es el contacto de una célula con el patógeno o con una proteína inmunogénica, por ejemplo, una toxina. La célula que se halla involucrada en este primer contacto es un fagocito (literalmente, "una célula que come"). La función principal del fagocito es ingerir y destruir patógenos. En este proceso, algunos fagocitos actúan como células presentadoras de antígenos (APCs) y generan los péptidos antigénicos que activan la respuesta inmunitaria. En esta sección examinaremos algunas de las células fagocíticas importantes y la capacidad de neutralizar patógenos. Fagocitos Algunos de los leucocitos presentes en la sangre son fagocitos, y la fagocitosis se produce también en diferentes tejidos y fluidos corporales. Generalmente, los fagocitos son móviles y se mueven por un mecanismo denominado ameboide. La mayoría poseen inclusiones granulares denominadas lisosomas, que contienen sustancias bactericidas, como peróxido de hidrógeno, lisozima, proteasas, fosfatasas, nucleasas y lipasas. Los fagocitos funcionan mejor cuando pueden atrapar un patógeno sobre una superficie como la pared de un vaso sanguíneo o un coágulo de fibrina. Después de adherirse a la célula, la membrana citoplasmática del fagocito se invagina e ingiere a la célula extraña. Se forma un fagosoma que finalmente se fusiona con los lisosomas, formando una nueva vesícula llamada fagolisosoma. Las sustancias tóxicas y las enzimas que existen en el interior del fagolisosoma son capaces, por lo general, de destruir y digerir el microorganismo ingerido (figura 22.3). Un grupo de fagocitos, los neutrófilos o leucocitos polimorfonucleares (abreviadamente PMNs), son células muy móviles que contienen grandes cantidades de lisosomas (figura 24.4a). Los PMNs son células que predominan en la corriente sanguínea y la médula ósea, pero que pueden aparecer en gran número en un foco infeccioso. Son atraídas mediante quimiotaxis por bacterias y componentes celulares. En términos generales, la presencia de grandes cantidades de PMNs en la sangre o en un foco inflamatorio indica infección activa. Los macrófagos y los monocitos constituyen los otros grupos principales de células fagocíticas. Los macrófagos son células grandes capaces de ingerir y destruir la mayoría de patógenos y antígenos, así como de cooperar con los linfocitos en la generación de inmunidad específica. Los monocitos son células circulantes que se diferencian hasta ser macrófagos (figuras 22.3 y 22.4a). De ahí que el término macrófago se use habitualmente para describir a los fagocitos que están fijos a las superficies de los tejidos, y que el término monocito describa al precursor circulante. Los macrófagos son más grandes que los monocitos y abundan en el tejido linfoide y el bazo, mientras que los monocitos predominan en la sangre y la linfa. Los macrófagos son importantes células presentadoras de antígeno (APCs); pueden presentar a las células T (específicas de antígeno) antígenos extraños parcialmente degradados, lo que constituye el primer paso en la respuesta específica. Esta característica especial de los macrófagos los convierte en un componente fundamental de la inmunidad específica de antígeno y examinaremos con mayor profundidad su función como APCs en la sección 22.5. El proceso inicial de la fagocitosis condiciona al fagocito, de tal suerte que es más eficaz en su función fagocítica y para la destrucción de patógenos. Mecanismos de reconocimiento de patógenos: receptores de reconocimiento de patrones y patrones moleculares asociados con los patógenos Ciertas características estructurales de los microorganismos les confieren la "desventaja" de poder ser reconocidos por el sistema inmunitario como "no propios". Las células del sistema inmunitario innato pueden reconocer diversos patógenos debido a la presencia de un número limitado y fijo de moléculas receptoras expuestas sobre su membrana celular, los denominados receptores de reconocimiento de patrones (RRP). Estos son capaces de detectar, específicamente, patrones moleculares asociados con los patógenos (PMAP). Como su nombre lo indica, los PMAP no están presentes en los hospedadores sino en los patógenos. La existencia de un sistema de reconocimiento basado en la complementariedad estructural entre lo "no propio" y ciertos receptores permite concluir que la respuesta innata también es específica. El componente humoral El componente humoral de la respuesta antinfecciosa innata comprende:  El sistema del complemento: Proteínas hepáticas de fase aguda.  Sustancias químicas que actúan como mensajeros intercelulares: Como vimos, un anticuerpo es una proteína cuyas características estructurales le permiten reconocer en forma específica otras moléculas de variada naturaleza química -proteicas, lipoproteicas, glucoproteicas o glucolipídicas- constituyentes de las membranas o las paredes celulares de los microorganismos invasores. Estas diferentes moléculas reciben el nombre de antígenos, ya que desde un punto de vista funcional poseen la capacidad de estimular respuestas inmunitarias. Una vez que el patógeno ha sido reconocido por una célula del sistema inmunitario innato, por lo general es eliminado por fagocitosis. Entre las proteínas hepáticas de fase aguda se destacan los receptores de reconocimiento de patrones que circulan por el torrente sanguíneo. Este tipo de receptores son de naturaleza soluble y, una vez unidos a la superficie del microorganismo, inducen la activación del sistema del complemento. Este sistema está constituido por más de treinta proteínas plasmáticas y de membrana, enzimas y complejos multiproteicos que actúan mediante una cascada de activaciones sucesivas. Una de sus principales funciones -aunque no la única, como veremos más adelante- es intensificar la respuesta inflamatoria innata. Para ello, sus componentes se adhieren a los microorganismos invasores e inducen la formación de poros en sus membranas que causan un desequilibrio osmótico y, finalmente, la lisis del patógeno, o bien promueven su fagocitosis por parte de las células del sistema inmunitario innato. Entre las sustancias de variada naturaleza química que actúan como mensajeros intercelulares se encuentran las citocinas y los interferones. Una de las funciones de las citocinas es desactivar a las células responsables de elaborar la respuesta antinfecciosa. La existencia de mecanismos de desactivación de la respuesta inmunitaria autolimita los mecanismos de defensa una vez que el patógeno ha sido controlado y evita respuestas que podrían provocar un daño en nuestras propias células. La desactivación de la respuesta inmunitaria se establece a través de un mecanismo de retroalimentación negativa que ejerce un tipo de citocinas (las citocinas antiinflamatorias) sobre las células productoras de otro tipo de citocinas (las citocinas proinflamatorias). Las citocinas Más de cien proteínas solubles de bajo peso molecular producidas por leucocitos, fibroblastos del tejido conjuntivo, células endoteliales y células del sistema nervioso central se han agrupado bajo el término general de citocinas. Cumplen una función reguladora a través de la transmisión de mensajes entre células del sistema inmunitario, y entre el sistema inmunitario y otros sistemas, como el endocrino o el nervioso. De la misma manera que las hormonas, las citocinas se unen a receptores de membrana de las células blanco e inducen su activación a través de una cascada de eventos intracelulares que culminan en cambios en la expresión génica de las células. Las citocinas se sintetizan "bajo demanda", por lo general en respuesta a componentes solubles liberados por el patógeno o en respuesta a otras citocinas. Bajo el término general de citocinas se agrupan las proteínas que participan tanto en la respuesta innata como las que intervienen en la respuesta adaptativa. Al mismo tiempo, el tipo de respuesta en que participan las citocinas constituye uno de los criterios para su clasificación. Según la fuente productora de cada citocina se describen las monocinas (producidas por macrófagos y monocitos) y las linfocinas (producidas por linfocitos B y T). A su vez, las monocinas y las linfocinas que interactúan con células del sistema inmunitario se denominan interleucinas. Sin embargo, el criterio de clasificación más utilizado se basa en el agrupamiento de citocinas que realizan funciones biológicas similares, es decir, familias de citocinas proinflamatorias, antiinflamatorias, quimiotácticas, de crecimiento y diferenciación, hematopoyéticas o inmunorreguladoras. El componente humoral de la respuesta innata comprende citocinas que integran varias de las familias mencionadas, excepto las citocinas inmunoreguladoras que se destacan en las respuestas adaptativas.  Las citocinas proinflamatorias: Estimulan la inflamación aguda, local y sistémica. Este grupo incluye la interleucina IL-1, IL-6, IL-12 y el factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés tumor necrosis factor). En un contexto inflamatorio, la principal fuente de IL-1 son los macrófagos activados, mientras que la IL-6 es sintetizada por un grupo más amplio de células. Además de exacerbar la respuesta inflamatoria aguda, la IL-6 interviene en la respuesta adaptativa. El TNF- α posee un papel central durante la respuesta inflamatoria: promueve la adhesión de leucocitos que circulan por el torrente sanguíneo, induce la síntesis de potentes citocinas quimiotácticas, activa la capacidad microbicida de los neutrófilos reclutados, induce la síntesis de proteínas hepáticas de fase aguda, el aumento de la temperatura corporal y la coagulación intravascular. En infecciones graves, la sobreproducción de TNF-α conduce al shock séptico, una respuesta inmunológica excesiva y anormal que lleva a la disminución de la presión sanguínea y a la consecuente falla en órganos vitales como el cerebro, el corazón, los pulmones y los riñones.  Las citocinas quimiotácticas o quimiocinas: Son un grupo de más de 40 proteínas descritas en humanos, que inducen el reclutamiento específico de monocitos, eosinófilos, linfocitos T vírgenes o activados, linfocitos B, neutrófilos o células NK y multiplican el número de leucocitos en el tejido lesionado. La presencia de receptores para distintas quimiocinas en cada tipo de leucocito determina su capacidad de respuesta. Así, cuando una célula epitelial que posee receptores de reconocimiento de patrones en su membrana reconoce un patrón molecular asociado con los patógenos (PAMP), se "activa" y comienza a producir quimiocinas que promueven el reclutamiento de monocitos, linfocitos T y neutrófilos. Los interferones Los interferones (IFN) pueden ser de distintos tipos. Los de tipo I son glucoproteínas producidas en respuesta a la infección viral, que actúan eficientemente y en muy bajas cantidades. Según su estirpe, las células infectadas por virus liberan alguno de los interferones de tipo α, β o ω. El IFN-γ es un interferón de tipo II, que además de ser mediador de la respuesta innata antiviral cumple una función inmunorreguladora importante en la respuesta adaptativa. Los interferones poseen efectos sobre la célula infectada y sus vecinas, así como sobre otras células del sistema inmunitario. Una vez liberados por la célula infectada, los interferones se unen a receptores específicos en la membrana de células vecinas e interfieren la replicación viral. Inhiben también la replicación del DNA y la producción de aminoácidos esenciales por parte de la célula infectada. Activan a los linfocitos NK (natural killer) y los linfocitos T citotóxicos y aumentan su potencial destructor de células infectadas. 22.3 La respuesta inmunitaria específica El proceso general de la respuesta inmunitaria se ve en la figura 22.6. Fagocitos como, por ejemplo, los macrófagos, digieren los patógenos y presentan antígenos peptídicos a los linfocitos denominados células T. Las células T reconocen el péptido a través de su receptor específico (TCR), localizado en la superficie de la célula T. Las células T interaccionan de forma específica con un único péptido antigénico. Algunas células T, las T citotóxicas (Tc), directamente atacan a las células que presentan péptidos en su superficie. Hay otras células T cooperadoras (Th) que secretan citocinas y que actúan indirectamente promoviendo la destrucción de otras células. Existen otras células, también de tipo T, que interaccionan con los linfocitos B y a través de ese contacto los linfocitos B producen una gran cantidad de inmunoglobulinas. Cada célula B produce un único anticuerpo. Los anticuerpos son proteínas solubles que interaccionan específicamente con el antígeno en la circulación sanguínea o en otros fluidos corporales, para neutralizar o destruir el antígeno. Las respuestas inmunes específicas se dividen en dos categorías: inmunidad celular e inmunidad humoral (respuesta de anticuerpos). La inmunidad celular destruye las células por vía del reconocimiento del antígeno en la superficie celular como, por ejemplo, células infectadas por virus. La inmunidad humoral es efectiva frente a patógenos como virus o bacterias en la sangre o la linfa, y también frente a toxinas. La inmunidad específica se caracteriza por las propiedades de especificidad, memoria y tolerancia. Especificidad La especificidad del antígeno-anticuerpo o antígeno-TCR es distinta de todos los mecanismos que hemos estudiado hasta ahora. La respuesta no específica desafía a todos los patógenos que entran en el cuerpo, incluso aquellos que el cuerpo no ha visto nunca antes. En la respuesta específica, hay unos días de retraso cuando se produce el primer contacto con el antígeno. Sin embargo, cuando la respuesta ocurre, solo se dirige a los antígenos del patógeno (figura 22.7a). Memoria Una vez que el sistema inmunitario produce un tipo específico de anticuerpo o de célula T activada, la posterior exposición al mismo microorganismo origina la rápida producción de grandes cantidades del mismo anticuerpo o cantidades muy importantes de células T, que reaccionan con ese patógeno y lo destruyen. Esta capacidad amplificada de responder al estímulo tras la primera exposición se conoce como memoria inmunológica (figura 22.7b). La memoria permite al hospedador resistir a los patógenos con los que ya ha tenido contacto. Se ha aprovechado este principio en el proceso de la vacunación, una práctica que consiste en la inoculación del hospedador con patógenos inactivos o atenuados, con el fin de estimular artificialmente la inmunidad y activar una protección específica frente a los patógenos peligrosos. Mientras la inmunidad innata enfrenta un proceso infeccioso incipiente, comienza a generarse la respuesta adaptativa. A diferencia de las células de la inmunidad innata capaces de reconocer un número limitado de patrones moleculares conservados, entre millones de estructuras antigénicas diferentes, cada linfocito T o B reconoce a una por medio de un receptor, entre un repertorio de millones de receptores antigénicos. Más adelante veremos cómo en mamíferos, el proceso de diferenciación de linfocitos B en la médula ósea, y de linfocitos T en el timo les confiere las aptitudes necesarias para el reconocimiento antigénico específico que deberán realizar al alcanzar su madurez celular. Los linfocitos completamente maduros, mientras no hayan entrado en contacto específico con un antígeno, se denominan vírgenes. Los linfocitos B producen anticuerpos y protagonizan la respuesta humoral; los linfocitos T intervienen en la respuesta celular. En ambos casos, es esencial que la célula que reconoció al antígeno atraviese un periodo de proliferación por mitosis denominado expansión clonal. Este período es característico de la respuesta adaptativa y necesario para enfrentar la presencia del antígeno. En ambos tipos de mecanismos adaptativos (humoral o celular) se reconocen tres etapas: 1. Reconocimiento específico del antígeno. 2. Activación, expansión y diferenciación de un linfocito específico, etapa durante la cual migra al sitio en que debe cumplir su función efectora. 3. Fase final efectora de eliminación del antígeno. El primer contacto específico con un antígeno desencadena una respuesta primaria durante la cual una fracción de linfocitos genera células de memoria preadaptadas a un nuevo contacto con el mismo antígeno. La memoria inmunológica es una característica propia de la respuesta adaptativa. El encuentro posterior con el mismo antígeno da lugar a una respuesta secundaria, más rápida y de mayor magnitud. Todas las respuestas de defensa desarrolladas por un individuo constituyen la inmunidad activa. En ciertos estados fisiológicos como el embarazo, o terapéuticos, como la transfusión de gammaglobulina (o anticuerpos), se transfieren productos de la respuesta inmunitaria como, por ejemplo, anticuerpos de un individuo a otro. Esto constituye un proceso de inmunidad pasiva. Los linfocitos B y la producción de anticuerpos Los linfocitos (LB), como ya mencionamos, son los protagonistas de la respuesta inmunitaria humoral, función que realizan a través de la síntesis de anticuerpos o inmunoglobulinas. En el organismo existen millones de linfocitos B diferenciados a partir de células pluripotenciales presentes en la médula ósea. Como vimos, los anticuerpos son glucoproteínas globulares con una estructura tridimensional que les permite interactuar de manera específica con ciertos antígenos solubles. Insertados en la membrana del linfocito B, forman parte, junto con otras cadenas polipeptídicas, del receptor antigénico denominado BCR (del inglés, B cell receptor). La mayor parte de los antígenos son proteicos, aunque también se reconocen como extraños ciertos polisacáridos, glucolípidos y ácidos nucleicos. En la figura 40-8 se muestra la estructura de una inmunoglobulina (fig. 40-8). En el ser humano se distinguen cinco clases que difieren entre sí a nivel de las regiones constantes de sus cadenas polipeptídicas pesadas. La función de los anticuerpos Las principales funciones de los anticuerpos son: 1. Unión a partículas extrañas, lo que provoca su aglutinación y favorece la captura por células fagocíticas. Por esta función se denominan anticuerpos opsonizantes (fig. 40-10). 2. Unión a patógenos o toxinas microbianas, lo que interfiere en la penetración del patógeno en la célula. Por esta función se denominan anticuerpos neutralizantes. 3. Interacción con antígenos presentes en la membrana de microorganismos. Esta interacción induce la unión a proteínas del sistema del complemento, que expone a los complejos inmunitarios a la acción del sistema reticuloendotelial (un conjunto de células fagocíticas) o inicia el reclutamiento de leucocitos que participan en la respuesta inflamatoria. Por esta función se denominan anticuerpos activadores del complemento. 4. Unión a células infectadas o tumorales que desencadena en células NK el mecanismo de citotoxicidad celular ya mencionado. Los anticuerpos actúan como un nexo entre la célula infectada o tumoral y las células citotóxicas. Esta función se define como citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Un pequeño grupo de linfocitos B que reside permanentemente en el bazo produce grandes cantidades de IgM específica en respuesta temprana frente a infecciones graves por bacterias encapsuladas, como Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae. Otro pequeño grupo de linfocitos B produce anticuerpos "naturales", como los de defensa frente a la invasión por bacterias comensales del intestino, o los anticuerpos aglutinantes dirigidos contra antígenos expresados por los glóbulos rojos humanos. Aproximadamente 2 x 10^2 linfocitos B se encuentran "en guardia" en el torrente sanguíneo, se escurren entre las células endoteliales de los capilares y migran a través del sistema linfático. Este grupo supera el 90% de los linfocitos B totales y depende de la interacción con los linfocitos T para producir anticuerpos. Los linfocitos T y la inmunidad mediada por células Con ayuda de un tipo de linfocito T denominado helper o colaborador (LT helper 2), los linfocitos B pueden diferenciarse en células efectoras de la respuesta adaptativa, es decir, en células plasmáticas. Otro tipo de linfocito T helper (LT helper 1) se diferencia en células efectoras que se caracterizan por la producción de interferón y, sustancia que es capaz de activar a los macrófagos. Un tercer tipo de linfocito T que no es helper también está involucrado en respuestas adaptativas; una vez diferenciado, actúa como célula efectora citotóxica. Diferenciación de los linfocitos T: células helper que expresan CD4 (CD) y células citotóxicas que expresan CD8 (CD) A diferencia de los linfocitos B, que reconocen al antígeno soluble y en su conformación nativa, los linfocitos T requieren que el antígeno esté expuesto sobre la superficie de una célula presentadora de antígenos, unido a proteínas del CMH. De un modo similar a la maduración de los linfocitos B en la médula ósea, la maduración de los linfocitos T en el timo con anterioridad a la llegada del antígeno genera una gran diversidad de receptores antigénicos. Como vimos, los linfocitos T se originan a partir de células hematopoyéticas pluripotenciales presentes en la médula ósea. Ya en la octava semana de vida del feto humano, las células precursoras de linfocitos T comienzan a dirigirse hacia el timo donde completan su maduración y dan origen a dos linajes de linfocitos T, los αβ con el receptor antigénico formado por las cadenas polipeptídicas α y β, y los γδ por cadenas polipeptídicas γ y δ. Una vez expresado el receptor para antígenos (TCR, del inglés, T cell receptor) en la membrana del linfocito T, se pone en marcha un mecanismo de control que analiza célula por célula la especificidad de estos receptores. Este mecanismo garantiza el establecimiento de la tolerancia inmunológica. El primer control que sufre el TCR se denomina selección positiva y se relaciona con su capacidad para interactuar con las moléculas del CMH propias del individuo. La mayoría de los linfocitos T poseen TCR incapaces de reconocer moléculas del CMH propias. La falta de interacción con las moléculas del CMH propias induce su eliminación, ya que éstas no serían útiles para reconocer, en un futuro, péptidos derivados de los patógenos en combinación con las moléculas del CMH propias. Existen dos tipos posibles de interacción que evitan la muerte de un linfocito T durante el proceso de selección positiva: la interacción entre el TCR y moléculas del CMH de clase I, o bien la interacción entre el TCR y moléculas de clase II. El primer tipo de interacción induce la supervivencia de linfocitos que expresan CD8; el segundo tipo, la de linfocitos que expresan CD4. Esto se debe a la complementariedad estructural que existe entre la molécula CD4 y las del CMH de clase II o entre la molécula CD8 y las del CMH de clase I, respectivamente. Un segundo proceso, la selección negativa, elimina a aquellos linfocitos T que expresen un TCR con afinidad muy alta por moléculas del CMH propias, dado que éstos serían linfocitos potencialmente autorreactivos. Los linfocitos T que no fueron eliminados luego de las dos etapas de selección se vierten al torrente sanguíneo. La función del linfocito T maduro La función del linfocito T maduro es semejante a la del linfocito B: reconocer antígenos que se adapten a sus receptores de membrana. El proceso que se desencadena luego del reconocimiento antigénico también es similar: activación y diferenciación celular que conduce a la producción de clones de células efectoras y células de memoria. Activación de los linfocitos B En la figura 40-11a se representan las etapas del proceso de activación y diferenciación de los linfocitos B. Este proceso depende de los linfocitos T helper o colaboradores (fig. 40-11). Como se puede observar en la figura, dos linfocitos B diferentes reconocen al mismo virus formado por dos determinantes antigénicos A y B, lo endocitan, lo procesan y lo exponen en su superficie. La cooperación entre un linfocito B y un linfocito T helper se produce si ambos han reconocido distintos determinantes antigénicos (A y B) sobre el mismo virus, fenómeno denominado reconocimiento ligado. El reconocimiento ligado no necesariamente debe ser realizado por dos linfocitos B; también podría suceder que un linfocito B reconociera al determinante antigénico A y otro tipo de célula presentadora de antígenos reconociera al determinante antigénico B y lo presentara al linfocito T helper. Por simplicidad, en la figura sólo se indica el proceso de diferenciación del linfocito B que reconoce y produce anticuerpos dirigidos contra el determinante antigénico A. Existen dos tipos de linfocitos T helper definidos según las citocinas que producen. Los linfocitos T helper 2 producen interleucinas IL- 4 e IL-5 y, como se mencionó, tienen la función de promover el proceso de diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas. Estas células plasmáticas están completamente diferenciadas, por lo general no se dividen y están especializadas en la producción de anticuerpos, como lo denota su incremento en el número de ribosomas y el desarrollo del retículo endoplasmático rugoso (fig. 40-12). Las células de memoria conservan la información para producir anticuerpos por períodos muy largos. A diferencia de las células plasmáticas que viven sólo unos pocos días, las células de memoria permanecen en circulación durante toda la vida de un individuo. En un segundo encuentro con un mismo patógeno, de inmediato se desencadena la producción de anticuerpos en gran escala que detiene la infección en sus etapas más tempranas. La respuesta rápida de las células de memoria proporciona inmunidad frente a enfermedades infecciosas como la viruela, el sarampión, las paperas y la poliomielitis. Este mecanismo es la base para la vacunación contra diversas enfermedades (ensayo 40- 3, Certificado de defunción para la viruela). Activación de los linfocitos T En la figura 40-11b se representan las etapas del proceso de activación y diferenciación del linfocito T citotóxico. La respuesta mediada por linfocitos T citotóxicos desempeña un papel fundamental en la erradicación de las infecciones virales. Estas células se detectan en el foco infeccioso pocos días después del comienzo de la infección. La célula dendrítica, una célula presentadora de antígenos profesional, inicia la respuesta mediante la captura, el procesamiento y la presentación de antígenos virales. Como puede verse en la figura, para organizar esta respuesta es necesario que el linfocito T helper y el linfocito T citotóxico reconozcan distintos determinantes antigénicos (A y B) sobre el mismo virus, fenómeno denominado también reconocimiento ligado. Se requiere la interacción previa entre un linfocito T helper y la célula dendrítica para que esta última adquiera entonces la capacidad de inducir, posteriormente, la maduración del linfocito citotóxico. La célula infectada es eliminada por macrófagos atraídos localmente y activados por citocinas, sobre todo IFN-γ producido por los linfocitos T helper de tipo 1. A su vez, sustancias químicas citotóxicas secretadas por el linfocito T citotóxico y otros mecanismos complejos inducen la lisis de la célula infectada.