Síndrome de Sjögren PDF

ACTUALIZACIÓN Síndrome de Sjögren C.M. Pijoan Moratallaa,*, B.A. Blanco Cáceresa, M. Revenga Martíneza,b, J. Loarce Martosa y J.L. Morell Hitaa a Servicio de Reumatología. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. España. Departament...

ACTUALIZACIÓN Síndrome de Sjögren C.M. Pijoan Moratallaa,*, B.A. Blanco Cáceresa, M. Revenga Martíneza,b, J. Loarce Martosa y J.L. Morell Hitaa a Servicio de Reumatología. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. España. Departamento de Medicina y Especialidades Médicas. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. b Palabras Clave: Resumen - Sjögren El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad crónica autoinmune caracterizada por la infiltración y destrucción progresiva de las glándulas exocrinas. Puede aparecer de forma primaria o asociada a otras patologías autoinmunes. Clínicamente se caracteriza por xeroftalmia y xerostomía intensas, pero también pueden desarrollarse diferentes síntomas extraglandulares, siendo los más habituales la afectación articular, pulmonar, renal o neurológica que generalmente condicionan tanto el tratamiento como el pronóstico. El diagnóstico incluye la confirmación de la hiposecreción glandular mediante diferentes técnicas y la presencia de autoanticuerpos anti-Ro/SSA o anti-La/SSB. El tratamiento se basa en el manejo sintomático de la sequedad y la prevención de sus potenciales complicaciones y, en segundo lugar, en fármacos inmunosupresores y tratamientos biológicos para el control de las manifestaciones extraglandulares que son las que confieren un peor pronóstico a largo plazo. - Xeroftalmia - Xerostomía - Anticuerpos anti-Ro/SSA - Anticuerpos anti-La/SSB Keywords: Abstract - Sjögren Sjögren syndrome - Xerophthalmia Sjögren's syndrome (SS) is a chronic autoimmune disease characterized by infiltration and progressive destruction of the exocrine glands. It can appear primarily or associated with other autoimmune diseases. It is characterized by intense xerophthalmia and xerostomia but extraglandular disease can also develop, most commonly affecting joints, lungs, kidneys or the nervous system, generally conditioning both more aggressive treatments and poorer prognosis. Diagnosis includes confirmation of glandular hyposecretion by different techniques and the presence of anti-Ro/SSA or anti-La/SSB autoantibodies. Treatment includes symptomatic management of dryness and the prevention of the potential complications that this entails and secondly immunosuppressive and biologic drugs and to help control extraglandular disease, which confers a worse long-term prognosis. - Xerostomia - Anti-Ro/SSA antibodies - Anti-La/SSB antibodies Concepto El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad crónica multisistémica autoinmune de etiología desconocida y caracterizada por la afectación progresiva de las glándulas exocrinas salivares y lagrimales, debido a la infiltración linfocítica de las mismas y a la presencia de autoanticuerpos y otros mediadores de la inflamación. Esta infiltración produce atrofia glandular y disminución de la producción de lágrima y saliva que causa sus dos principales manifestaciones clínicas: xeroftalmia y xerostomía. De igual manera, puede existir afecta- *Correspondencia Correo electrónico: [email protected] 1694 Medicine. 2021;13(30):1694-701 ción extraglandular a diferentes niveles, siendo la más frecuente a nivel articular, pulmonar y renal y otras glándulas no exocrinas como tiroides. El SS se considera primario si aparece de forma aislada y secundario si se asocia a otra enfermedad autoinmune. Epidemiología El SS es de distribución universal, con predominio femenino 9:1 y presentación entre los 40-60 años, con una prevalencia del 0,5%-4% en la población adulta y una incidencia anual de 4-7 casos por 100 000 habitantes. No obstante, la incidencia y la prevalencia del SS varían dependiendo de los criterios de clasificación usados y de la población observada1. SÍNDROME DE SJÖGREN Etiopatogenia La patogenia del SS es desconocida y se considera multifactorial. Un individuo genéticamente predispuesto, por interacción y exposición a factores ambientales, como infecciones víricas y hormonales e inmunológicos, tras la pérdida de tolerancia a autoantígenos desarrolla autoanticuerpos. Estos anticuerpos activan el sistema inmunológico innato y adaptativo que, perpetuando la inflamación crónica sistémica2-4, afecta e infiltra a las glándulas exocrinas encargadas de la secreción lagrimal y salival, y también a nivel extraglandular y sistémico. Factores genéticos Existen diferentes regiones génicas y múltiples polimorfismos que confieren una mayor susceptibilidad para el desarrollo del SS. La mayoría relacionados con la respuesta innata y adaptativa, localizados en el complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) de tipo II, en particular DR3. En población caucásica se ha descrito una mayor asociación con los haplotipos DR3, B8, DQ2, mientras que en población asiática predominan DR1, DR4 y DQ1. Los anticuerpos anti-Ro/anti-La se han relacionado con DR3. Además, se han descrito diferentes genes no relacionados con HLA implicados en la regulación del sistema inmune, tanto innata (IRF5, TNIP1) como adaptativa (BLK, STAT-4, IL-12A y CXCR5)5. También existe una importante agregación familiar en la que diferentes miembros de la misma familia tienen más probabilidad de presentar SS y otras enfermedades autoinmunes6. postula que la formación de autoanticuerpos se produciría durante la edad fértil, como en otras enfermedades autoinmunes, y que la caída brusca de estrógenos en la menopausia desencadenaría el desarrollo de las manifestaciones clínicas9. Factores inmunológicos Inmunidad innata La activación de genes implicados en el sistema del interferón tipo I (IFN1), tanto a nivel glandular como sanguíneo, se podría corresponder con una respuesta inmunológica innata contra una infección vírica previa, a través de las células B, con síntesis de inmunoglobulinas y producción de autoanticuerpos contra SSA y SSB10,11. Inmunidad adaptativa El daño causado en células glandulares por la acción directa del virus produce un aumento de linfocitos T CD4, hiperactivación de células B, apoptosis y liberación del antígeno nuclear SSA, también llamado Ro60, que escapa a la degradación y queda libre, favoreciendo la formación posterior de autoanticuerpos e inmunocomplejos contra él. Además, estimula la síntesis de citoquinas proinflamatorias IL-1, IL-6, IL-22, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-_) que perpetuarían la activación linfocítica y la epitelitis autoinmune que se produce en el SS12. Manifestaciones clínicas Manifestaciones glandulares Factores epigenéticos La metilación de ADN y la acetilación de histonas podrían tener un papel especial en pacientes con SS activo y títulos elevados de autoanticuerpos. Factores ambientales El principal factor ambiental desencadenante del SS es la infección por virus, que podría ocurrir años antes del inicio de la enfermedad. Los más frecuentes son virus de la familia herpes, como el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus del herpes simple tipo 6 (VHS-6) o el citomegalovirus (CMV)7. También se han relacionado los virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), parvovirus B19 y enterovirus (Coxsackie) que producen manifestaciones clínicas similares8. Factores hormonales La implicación de las hormonas sexuales apoya el predominio femenino (9:1) y la edad media de comienzo en torno a los 50 años, con el déficit estrogénico de la menopausia. Se La afectación glandular exocrina es la más característica y frecuente del SS. El 95% de los pacientes presentan xeroftalmia y xerostomía por la inflamación crónica y la destrucción inmunomediada del epitelio secretor de las glándulas exocrinas, pero también se pueden afectar otras localizaciones13. Xeroftalmia La sensación subjetiva de sequedad ocular es el síntoma más frecuente y afecta un 15% a la población general y un 90% a pacientes con SS, por disminución de la formación de lágrima. La clínica se caracteriza por irritación, quemazón, prurito, fotofobia, enrojecimiento conjuntival y sensación de arenilla o cuerpo extraño. El hallazgo oftalmológico más típico es la queratoconjuntivitis sicca con lesiones corneales punteadas visibles mediante tinción de fluoresceína. En casos más graves, la ausencia de película lagrimal puede desembocar en úlceras o perforaciones en la córnea que pueden causar pérdida de visión. Xerostomía La sensación subjetiva de sequedad oral es causa de la disminución de producción de saliva. El paciente presenta dificultad para masticar y tragar los alimentos secos e incluso para hablar, con sequedad de labios, lengua depapilada, halitosis, gingivitis, caries, erosiones dentales, queilitis angular e infeccioMedicine. 2021;13(30):1694-701 1695 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III) nes candidiásicas. La inflamación glandular cronificada produce una hipertrofia glandular compensatoria bilateral de las glándulas salivares mayores, parótidas y submandibulares. En los casos unilaterales siempre se deben sospechar procesos linfoproliferativos, infecciosos o tumorales subyacentes. La secreción salival no solo es escasa, también es más espesa y con alteraciones en su composición química que favorecen la obstrucción del conducto secretor y las parotiditis recidivantes. Otras localizaciones La afectación de otras mucosas no es infrecuente: a) xerosis o sequedad de la piel, con peor cicatrización de heridas superficiales y, en ocasiones, asociada a eritema nodoso o livedo reticularis; b) sequedad nasofaríngea que condiciona epistaxis y tos seca persistente; c) sequedad vaginal con dispareunia y d) afectación gastrointestinal con gastritis crónica atrófica, reflujo gastroesofágico y pancreatitis atrófica. Afectación extraglandular La afectación extraglandular en el SS es menos frecuente que la glandular. Afecta al 15%-30% de los pacientes, pero suele condicionar el pronóstico y la necesidad de tratamiento inTABLA 1 Afectación de órgano-específica en el síndrome de Sjögren Órgano/localización Glandular Músculo-esquelética Clínica Xeroftalmia 96-98 Xerostomía 96-98 Xerosis 31-72 Sequedad vaginal 40 Artromialgias 45-60 Monoartritis 22 Artritis simétrica no erosiva 71 Fatiga crónica/fibromialgia 22-33 Disnea 62 Tos seca 54 Síntomas generales Pulmonar Gastrointestinal Hematológica % 50-75 Afectación intersticial 49 Hepatitis autoinmune <5 Cirrosis biliar primaria 3-8 Pancreatitis atrófica <5 Anemia hemolítica 5 Trombopenia 5 Hipergammaglobulinemia 36-42 Crioglobulinemia 16 Linfoma 4-10 Cardiovascular Fenómeno de Raynaud 13-30 Pericarditis 5 Tiroides Tiroiditis autoinmune 10-40 Renal Acidosis tubular renal 9-11 Glomerulonefritis 4 Piel Vasculitis cutánea 10 Neurológica Polineuropatía mixta 5-10 Mononeuritis múltiple <5 Afectación de PPCC 7 Mielitis <5 Trastornos afectivos 1696 Medicine. 2021;13(30):1694-701 33-50 munosupresor14, no así la afectación glandular que produce complicaciones locales. Pueden aparecer en cualquier momento de la enfermedad, pero es más frecuente tras años de síndrome seco aislado y no como manifestación inicial. Sus frecuencias se resumen en la tabla 1. Síntomas generales Los pacientes con SS refieren astenia hasta en el 80% de los casos y alteraciones del descanso nocturno en probable relación con polaquiuria secundaria a la abundante ingesta hídrica. En casos más severos, pérdida de peso e hiporexia por la dificultad para deglutir. Musculoesquelética Es la más frecuente, presentándose en más del 50% de los pacientes. Se presentan artromialgias inespecíficas hasta en el 45%-60%, aunque también pueden presentar oligoartritis franca no erosiva en pacientes con factor reumatoide (FR) y anticuerpos antipéptidos citrulinados (AcAPCC) positivos. Es muy frecuente la presencia de fibromialgia en un 15% y miopatía inflamatoria leve en menos del 5%. Enfermedad pulmonar intersticial Aparece alrededor del 10%-20%. La enfermedad pulmonar intersticial difusa idiopática puede estar relacionada con un SS subclínico hasta en el 8%-10% de los casos. Suelen presentarse en los primeros 5 años del diagnóstico, con tos seca y disnea progresiva. El patrón radiológico más frecuente es la neumonitis intersticial no específica (NINE), que generalmente tiene buen pronóstico, y el derrame pleural que hará sospechar linfoma. Hematológica La afectación hematológica está presente en un 20%. Es muy habitual la anemia de trastornos crónicos. También leucopenia, con fórmula normal, y trombopenia; hipergammaglobulinemia (36%-42%) mono- o policlonal y la presencia de crioglobulinas (16%). La complicación más grave, pero poco frecuente, es la transformación glandular maligna a linfoma no Hodgkin (LNH) de células B y de bajo grado tipo MALT. Tiroidea Manifestación muy frecuente (10%-70%) como un hipotiroidismo subclínico que se atribuye a la similitud que presenta a nivel histológico con las glándulas salivales. También se asocia a tiroiditis autoinmune. Cardiovascular Son frecuentes el fenómeno de Raynaud (13%-30%) y la pericarditis (5%). Dermatológica Púrpura y vasculitis cutánea (10%). Digestiva Presente en un 27%. Los pacientes pueden tener dispepsia, gastritis crónica atrófica, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y afectación pancreática exocrina generalmente subclínica. SÍNDROME DE SJÖGREN Urogenital En el 5% de los casos, puede provocar nefritis intersticial y glomerulonefritis membranosa o membranoproliferativa. A nivel genital, sequedad, prurito y dispareunia. Disuria, nicturia y urgencia miccional por cistitis intersticial y elevada ingesta líquida. Neurológica Poco frecuente, pero suelen preceder al diagnóstico. La afectación del sistema nervioso periférico (10%) incluye neuropatías periféricas sensitivomotoras, mononeuritis y radiculopatías. La afectación del sistema nervioso central (2%) muestra neuritis óptica, mielitis transversa y vasculitis cerebral. Los trastornos afectivos son también muy frecuentes, siendo el síndrome depresivo el más habitual (33-50%). Otras Al igual que otras enfermedades reumáticas, el SS se asocia con otras entidades autoinmunes que pueden presentarse simultáneamente o en otro momento de su evolución como tiroiditis autoinmune, enfermedad celíaca, cirrosis biliar primaria y vitíligo. Diagnóstico El diagnóstico del SS es complejo. Se basa en la presencia de síndrome seco clínico, detectado por diferentes técnicas diagnósticas y alteraciones analíticas compatibles y que cumplan al menos 4 puntos entre los cinco ítems de los criterios de clasificación. Pruebas diagnósticas Dado que la xerostomía y la xeroftalmia son sensaciones subjetivas difíciles de cuantificar, se intentará determinar de forma objetiva su grado de afectación. Diagnóstico de xeroftalmia Se utiliza la prueba de Schirmer, el tiempo de ruptura lacrimal (TBUT) y tinciones vitales. La prueba de Schirmer se realiza introduciendo una pequeña tira de papel secante en el saco conjuntival inferior durante 5 minutos para medir después los milímetros humedecidos y se considera patológico si es inferior a 5 mm15. El TBUT valora la estabilidad de la película lacrimal, su calidad y el grado de evaporación, y se considera patológico si la película lacrimal se rompe desde el último parpadeo en menos de 10 segundos. Por último, se puede valorar la integridad conjuntival y corneal con tinciones vitales como fluoresceína, verde de lisamina y rosa de Bengala. La fluoresceína es la tinción de primera elección, hidrosoluble que tiñe los espacios intercelulares y permite detectar los defectos epiteliales (fig. 1), el verde de lisamina tiñe la mucina que está en la conjuntiva y células epiteliales degeneradas o muertas, tanto de conjuntiva como córnea, y produce mayor contraste para observar vasos y hemorragias, y el rosa de Bengala, actualmente está en desuso en nuestro medio por su citotoxicidad y capacidad de irritar la superficie Fig. 1. Tinción con fluoresceína. Queratitis punteada superficial muy intensa y confluente en paciente con ojo seco severo y síndrome de Sjögren. Imagen cortesía de la Dra. E. Dompablo. Oftalmología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. ocular por lo que se administra con un anestésico local, tiñe filamentos mucosos y células muertas y degeneradas de la conjuntiva y la córnea. La puntuación de Bijsterveld, valorada en conjuntiva nasal, temporal y córnea, establece valores en función del grado de tinción (0 si no se tiñe, 1 con puntos dispersos, 2 con puntos agrupados y 3 con manchas), se considera patológica si es igual o superior a 4 en al menos un ojo. Diagnóstico de xerostomía El diagnóstico de la xerostomía en nuestro medio se realiza habitualmente con gammagrafía de glándulas salivales con tecnecio-99m que de forma objetiva permite valorar el grado y la severidad de la disfunción glandular parotídea. Otras técnicas disponibles son la sialometría o medición del flujo salival sin estimulación, recogiendo el flujo salival en un tubo calibrado durante 15 minutos, que será patológico si no alcanza 1,5 ml, y la medición del flujo salival estimulado con ácido cítrico que será patológico si es menor de 0,5 ml/minuto. Biopsia de glándula salival menor La biopsia de glándula salival menor es el patrón oro para el diagnóstico de SS. Se realiza por cirugía mínimamente invasiva con anestesia local, tomando una muestra del labio inferior que contenga al menos un lóbulo de glándula salival menor. Se considera patológica la infiltración linfocítica en la glándula con la presencia de al menos un foco linfoepitelial (fig. 2) formado por 50 células mononucleares por 4 mm2 de tejido glandular16. Diagnóstico de laboratorio Las pruebas de laboratorio recomendadas para el diagnóstico, además de determinación de anticuerpos anti-Ro/SSA y antiLa/SSB deben incluir hemograma con fórmula, perfil renal y hepático y sedimento urinario; serologías de VHB, VHC, VIH y VEB; reactantes de fase aguda incluidas la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la proteína C reactiva (PCR) y determinaciones inmunológicas como FR, anticuerpos antiMedicine. 2021;13(30):1694-701 1697 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III) Fig. 3. Ecografía de glándula parótida. Mujer con síndrome de Sjögren primario y alteraciones ecográficas sin señal Doppler. Fig. 2. Biopsia de glándula salivar menor. Sialodenitis con marcada infiltración linfocitaria en dos focos de más de 50 células por 4 mm2 de tejido glandular. Imagen cortesía de la Dra. R. Carrillo. Anatomía patológica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. TABLA 2 Criterios de clasificación para el síndrome de Sjögren primario. ACR/EULAR 2016 nucleares (ANA), complemento, crioglobulinas y beta 2 microglobulinas17. Los anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB no son específicos de SS, con una sensibilidad del 97% y una especificidad del 94%, su incidencia varía, con un 70% para anti-Ro y un 40% para anti-La y se asocian a inicio precoz, mayor duración de la enfermedad, tumefacción parotídea, adenopatías, esplenomegalia, vasculitis y riesgo de linfoma. Diagnóstico por imagen Diferentes técnicas de imagen como ecografía y resonancia magnética se están ensayando, con una aceptable sensibilidad y especificidad, para valorar la afectación de las glándulas salivales (fig. 3). En casos seleccionados podrían ser suficientes y no hacer precisa la realización de la biopsia18-20. Criterios Puntuación Biopsia de glándula salival menor con sialoadenitis linfocítica focal con ≥ 1 foco linfocítico o focus score 3 Presencia en suero de anticuerpos anti-SSA/anti-Ro positivo 3 Test de Schirmer ≤ 5 mm en 5 minutos en al menos un ojo 1 Puntuación de tinción ocular ≥ 5 en al menos un ojo o índice van Bijsterveld ≥ 4 en al menos un ojo 1 Flujo salival no estimulado ≤ 0,1 ml/minuto 1 Criterio de inclusión Presencia de xerostomía y/o xeroftalmia persistente durante al menos 3 meses que no puede ser explicada por ninguna otra causa como farmacológica, radioterapia cervicofacial previa, infecciones crónicas, sarcoidosis, amiloidosis, enfermedad relacionada con IgG4, enfermedad granulomatosa previa u otras Foco linfocítico Acumulación de > 50 linfocitos por 4 mm2 de tejido glandular Diagnóstico definitivo de síndrome de Sjögren ≥ 4 puntos Criterios de clasificación El SS se clasifica en primario (SSp) y secundario. Se considera SSp si se presenta aislado sin ninguna otra enfermedad autoinmune previa. Si se asociara a otras enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, síndrome antifosfolípido o vasculitis se considerará SS secundario. En el SS secundario suele predominar el síndrome seco que se tratará de forma sintomática. Existen diferentes criterios de categorización del SSp que clasifican pacientes para realizar estudios clínicos y ayudan al diagnóstico. Los nuevos criterios ACR/EULAR (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism) de 201621 tienen una sensibilidad del 96% y una especificidad del 95%, por lo que mejora la clasificación de los pacientes con SSp respecto a los criterios anteriores del ACR 2012. Para clasificar un paciente, se considera criterio de inclusión presentar xerostomía o xeroftalmia de al menos 3 meses de evolución y sin otra causa desencadenante. Los cinco criterios a valorar (tabla 2) incluyen: a) biopsia de glándula salival si Score Focus igual o superior a 1 (3 puntos); b) determinación de anticuerpos anti-Ro/SSA positivos (3 puntos); c) prueba de Schirmer igual o inferior a 5 mm en 1698 Medicine. 2021;13(30):1694-701 5 minutos en al menos un ojo (1 punto); d) tinción ocular con fluoresceína igual o superior a 5 (1 punto) y e) flujo salival no estimulado igual o inferior a 0,1 ml/minuto (1 punto). Se establecerá el diagnóstico definitivo de SS si la suma de los cinco ítems es igual o superior a 4 puntos. Diagnóstico diferencial Debería incluir todas aquellas entidades o fármacos capaces de causar xerostomía, xeroftalmia y tumefacción parotídea. Fármacos hiposecretores En primer lugar, se descartará la toma de fármacos que produzcan hiposecreción, pues su retirada o ajuste mejorarían la clínica. Entre estos fármacos se incluyen: a) con acción anticolinérgica como antidepresivos, ansiolíticos, antihistamínicos, analgésicos opioides, anticonvulsivantes y antipsicóticos; b) acción cardiovascular alfa-agonistas; c) diuréticos y d) antimicrobianos y antivíricos. SÍNDROME DE SJÖGREN Otras causas de xeroftalmia y xerostomía Uso de pantallas de visualización, alteración de la lágrima por falta de secreción acuosa o evaporativa, alteraciones del parpadeo, ambientes secos, tabaco, alcohol, café, etc. alcohol; las comidas calientes, azucaradas y picantes; los fármacos con efecto anticolinérgico y estimular una correcta hidratación, humidificación del ambiente en el domicilio y lugar de trabajo, parpadeo regular y descansos regulares en el uso de pantallas de visualización. Estas medidas se desarrollan con mayor extensión en el protocolo del síndrome seco en esta misma unidad temática. Hipertrofia parotídea Sarcoidosis, amiloidosis, enfermedad relacionada con IgG4, infección por el VIH, VHC, diabetes mellitus, cirrosis hepática, pancreatitis crónica, acromegalia y disfunción gonadal. Complicaciones Las principales complicaciones locales en el SS se dan en casos de ojo seco severo y con úlceras que pueden causar pérdida de visión o ceguera, y boca seca severa con aumento de caries, pérdida de piezas dentales e infecciones candidiásicas recidivantes. En las complicaciones extraglandulares, es de vital importancia el diagnóstico y tratamiento precoz para evitar o minimizar el daño orgánico como fibrosis pulmonar, fracaso renal, neuropatías, mielitis y neuritis óptica. La complicación más temida en el SS es el desarrollo de linfoma. Los pacientes con SS tienen un riesgo 10-50 veces mayor que la población general de desarrollar linfoma, aumentando a los 10 años de evolución del SS hasta el 5%-10%22,23. En la mayoría de los casos, son LNH de células B y de bajo grado tipo MALT, sobre todo localizados en glándulas salivales (60%) y a nivel digestivo. Debe sospecharse la presencia de linfoma en pacientes con hipertrofia parotídea unilateral persistente y presencia de síntomas B como fiebre sin foco, sudoración nocturna y pérdida de peso no explicada. Se consideran factores de riesgo para el desarrollo de linfoma la presencia de púrpura palpable, adenopatías múltiples, crioglobulinemia, consumo de complemento, linfopenia y elevación de beta-2 microglobulina24,25. Tratamiento El manejo del SS se basa en individualizar el tratamiento sintomático y farmacológico del síndrome seco y de las manifestaciones extraglandulares. Para ello se usarán medidas generales, específicas, sustitutivas y farmacológicas locales y sistémicas, algunas de ellas de forma empírica por su utilidad en enfermedades autoinmunes con afectación similar. Ningún tratamiento curativo ni modificador de la evolución de la enfermedad ha demostrado aún una eficacia completa26. Sintomático El tratamiento sintomático de la xeroftalmia se basa en el uso sustitutivo de lágrimas artificiales sin conservantes, con carmelosa y ácido hialurónico y geles humectantes27 que permitan lubricar el ojo. En casos más severos se utilizan colirios de ciclosporina tópica al 0,05% y suero autólogo. El tratamiento sintomático de xerostomía precisa de sustitutos de la saliva, colutorios y humectantes y, como segunda línea, tratamiento farmacológico con parasimpaticomiméticos como pilocarpina, de acción sialogoga, que aumenta la secreción lagrimal y salival28. La dosis habitual es de 5 mg/6 horas por vía oral, máximo 30 mg en 4 tomas, en función de la tolerancia, pues el 10%-30% de los pacientes presentan molestos efectos adversos colinérgicos que limitan su uso. En la sequedad nasal se puede nebulizar suero fisiológico o agua de mar, y en la sequedad vaginal aplicar lubricantes solubles en agua y tipo mucus. Farmacológico El tratamiento farmacológico de elección dependerá del órgano afecto y se basa en el uso de los siguientes fármacos. Antiinflamatorios no esteroideos y corticoides Local en colirios de diclofenaco, indometacina y corticoide para xeroftalmia, y corticoides en la afectación extraglandular aguda pulmonar, neurológica, renal y vasculítica29,30. Modificadores sintéticos de la enfermedad De uso en la afectación extraglandular, no han demostrado eficacia en la sequedad, aunque sí son eficaces en la clínica articular. Incluyen hidroxicloroquina, metotrexato y leflunomida31,32. Inmunosupresores En afectación extraglandular severa pulmonar, nefrológica y neurológica que no responde a corticoides se puede utilizar azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina y micofenolato de mofetilo33. Inmunoglobulinas y plasmaféresis En neuropatías y mielitis aguda. Medidas generales y ambientales Entre las medidas generales para el control de la sequedad se incluyen recomendaciones de hábitos de vida para mejorar la sensación de sequedad y evitar aquellos factores que la puedan empeorar. Se recomienda evitar el tabaco, el café y el Tratamiento biológico Rituximab, anticuerpo monoclonal anti-CD20, es el tratamiento biológico de elección en las manifestaciones severas y extraglandulares del SS, refractarias a otros tratamientos y también si desarrollara linfoma34. Otros tratamientos biolóMedicine. 2021;13(30):1694-701 1699 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III) gicos como belimumab, anticuerpo monoclonal anti-BAAF o BLyS, o abatacept, proteína de fusión que modula la activación de los linfocitos T que expresan CD28, se encuentran en fase de estudio35,36 y deberían considerarse solo en casos refractarios a rituximab o con contraindicación para su uso. Así, en pacientes con anticuerpos anti-Ro/SSA o anti-La/ SSB positivos podría utilizarse belimumab y, en los que tuvieran poliartritis refractaria, se podría elegir abatacept37. Los fármacos anti-TNF-alfa no han demostrado eficacia en el SS. Tratamiento quirúrgico Los tratamientos quirúrgicos disponibles para ojo seco severo y casos refractarios abarcan, desde la oclusión temporal o permanente de canalículos lagrimales con tapones de silicona o cauterización térmica, hasta la oclusión de vías lacrimales altas, cisternoplastia, tarsorrafia, autotrasplante de glándula salival y trasposición del conducto parotídeo. Pronóstico y evolución El pronóstico del SS es bueno, con una supervivencia a 5 años del 96% y a los 10 años del 81%, y un curso lentamente progresivo con brotes inflamatorios ocasionales que suelen controlarse con pautas cortas de antiinflamatorios o corticoides38. Existen dos perfiles diferentes de pacientes con SS: a) con predominio del síndrome seco, con poca o ninguna afectación extraglandular, estables y con escasos cambios en intensidad de sus síntomas y b) con afectación extraglandular moderada o severa desde el comienzo o a lo largo de los años que precisan de tratamiento inmunosupresor, y tienen mayor tasa de morbimortalidad, determinada por el tipo y gravedad de la afectación visceral manifestada. Se han relacionado determinados biomarcadores como linfopenia, antiLa, gammapatía monoclonal, crioglobulinas y beta2 microglobulina con un peor pronóstico. La concentración de BAFF o BLyS y beta2 microglobulina se han relacionado con la aparición de linfoma. Índices de actividad y daño Se utilizan para el control evolutivo de la enfermedad y la valoración del daño acumulado de los brotes inflamatorios recurrentes, del daño visceral acumulado y de los potenciales efectos secundarios del tratamiento farmacológico. El más utilizado en la práctica clínica y relacionado con la supervivencia es el Sjögren´s Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) que incluye 12 ítems como afectación glandular salival, presencia de síndrome constitucional, adenopatías y manifestaciones extraglandulares. Un ESSDAI en el momento del diagnóstico superior a 14 se ha relacionado con mayor mortalidad39,40. Otros índices de utilidad son el EULAR Sjögren´s Syndrome Disease Activity Index (ESSPRI) que incluye escalas visuales analógicas de dolor, sequedad y fatiga subjetivas del paciente o el Sjögren´s Syndrome Disease Damage Index 1700 Medicine. 2021;13(30):1694-701 (SSDDI) que evalúa la afectación a nivel salival y ocular, neurológico, pulmonar, renal y el desarrollo de enfermedad linfoproliferativa. Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. •• Qin B, Wang J, Yang Z, Yang M, Ma N, Huang F, et al. Epide✔ miology of primary Sjögren’s syndrome: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2015;74(11):1983-9. 2. Nocturne G, Mariette X. Advances in understanding the pathogenesis of primary Sjögren’s syndrome. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(9):544-56. 3. Huang Y, Cheng Q, Jiang C, An S, Xiao L, Gou Y, et al. The immune factors involved in the pathogenesis, diagnosis, and treatment of Sjogren’s syndrome. Clin Dev Immunol. 2013;2013:160491. 4. Kramer JM. 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