Syndrome de Sjögren - Notes PDF

Syndrome de Sjögren FZ Mekideche Notes : Shaima Ferhane R2 2023-2024 Faculté de Médecine UFAS Sétif-1 Service de Médecine Interne CHU Sétif  Objectifs pédagogiques Reconnaitre les signes cliniques et paracliniques du syndrome de Gougerot Sjögren (SS)...

Syndrome de Sjögren FZ Mekideche Notes : Shaima Ferhane R2 2023-2024 Faculté de Médecine UFAS Sétif-1 Service de Médecine Interne CHU Sétif  Objectifs pédagogiques Reconnaitre les signes cliniques et paracliniques du syndrome de Gougerot Sjögren (SS) Différencier le SS des autres syndromes secs. Connaitre les manifestations graves du SS. Préciser les principes du traitement et la stratégie du suivi.  Définition Le syndrome de Sjögren (SSj): maladie auto- immune systémique (n'est pas spécifique d'organe) ayant un tropisme pour les épithéliums glandulaires exocrines et notamment les glandes salivaires et lacrymales: épithélite auto- immune. Cliniquement: syndrome sec, associé à une fatigue et des douleurs: triade symptomatique de la maladie. (même dans les formes simples) (devant ce triade souvent on pense à la fibromyalgie, donc il ne faut pas banaliser les symptômes) Complications: atteintes systémiques avec sur-risque de lymphome B. Rare dans sa forme primitive, le SSj peut s’associer (fréquent) à d’autres maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, lupus, sclérodermie)  Épidémiologie Le SSj touche plus fréquemment les femmes: sex- ratio de 9 F/1 H.(grave chez l'homme) Pic de fréquence autour de 50 ans. (s'il est associer au lupus : survient à un âge plus jeune) – Maladie peut se déclarer à tout âge – Formes pédiatriques décrites. Dans sa forme isolée ou primitive: prévalence du SSj est estimée entre 1/1000 et 1/10000 habitants.  Physiopathologie Le SSj est une maladie multifactorielle: – Facteurs génétiques – Facteurs environnementaux Facteurs déclenchant infectieux bactérien et/ou viral (mimétisme moléculaire)  Physiopathologie Rôle du terrain génétique Présence d’autres cas de maladies auto- immunes dans la famille.(terrain d'auto immunité familial / pas de forme familiale) Prédisposition génétique en partie liée à la présence de certains haplotypes HLA (HLA- A1, B8, DR3, DQ2).(on ne fait pas le typage HLA : il ne fait pas partie des critères diagnostiques) Lien entre des antigènes HLA de classe II et la production d’auto- anticorps spécifiques (HLA- DR15 et anticorps anti- SSA[Ro]).  Physiopathologie Rôle des virus Hypothèses: virus d’Epstein- Barr, rétrovirus (VIH, HTLV) et virus de l’hépattieC(VHCàsialotropismecertain).( VHC : tropisme pour les glandes) Expression anormale de séquences endogènes rétrovirales pouvant activer les C épithéliales et le système immunitaire inné et adaptatif via – L’IFN (type I ou II) augmenté dans le sang et les tissus cibles chez plus de 50 % des patients => production excessive de la cytokine BAFF qui stimule la survie, la prolifération et la maturation des lymphocytes B (LB). => Hyperactivation des LB: présence d’AC, facteur rhumatoïde, hypergammaglobulinémie et centres germinatifs ectopiques (salivaires). Activation des lymphocytes T  Diagnostic Circonstances de découverte Sécheresse oculaire , sécheresse buccale , fatigue Keratoconjonctivite sèche Hypertrophie des parotides , glandes sous maxillaires Polyarhtrite non destructrice Parfois signes extraglandulaires Présence d’une autre maladie auto- immune (thyroïdite, hépatopathie auto- immune, polyarthrite rhumatoïde, sclérodermie systémique) qui amène à rechercher un syndrome sec clinique. Anomalies biologiques: cryoglobulinémie, VS accélérée  Diagnostic Manifestations cliniques Manifestations oculaires – Xérophtalmie: tarissement de la sécrétion lacrymale. – Impression de corps étrangers (sable, gravier) – Brûlures – Prurit oculaire – Excès de sécrétion épaisse au niveau du cul de sac – Rougeur – Photosensibilité – Sensation de voile – Modification de l’acuité visuelle Conséquence: kératoconjonctivite (complication)  Diagnostic Manifestations cliniques Manifestations oculaires – Examens complémentaires : Teste de Schirmer: mesure à l’aide d’une bandelette graduée placée au cul de sac de la paupière inférieure la longueur imbibé de larme en 5 min : normale > 5 mm Examen à la lampe à fente: altérations conjonctivales, Examen au vert de lissamine : colore les zones anormales de cornée et de conjonctive : score de Van bijsterveld ≥ 4 : critère diagnostic Break up time : en cours de validation, mesure la stabilité du film lacrymal  Diagnostic Manifestations cliniques Manifestations oculaires  Diagnostic Manifestations cliniques Manifestations salivaires – Xérostomie: hyposialie Sécheresse buccale, nécessité de prendre fréquemment des boissons, en particulier la nuit. Difficulté à la mastication Plus tardivement, – Sensations de brûlures, d’altération du goût, – Fissurations douloureuses, parodontopathies avec déchaussement dentaire.  Diagnostic Manifestations cliniques Manifestations salivaires – Hypertrophie des glandes salivaires : d’installation progressive régressant spontanément en 2-6 semaines , – Bilatérale et symétrique: syndrome de Mikulicz. – Récidivantes , ou persistante: signe d’activité de la maladie , signeprédictifdelymphome(suivirapproché) – Volumineuse , douloureuse associée à des manifestations extra glandulaires  Diagnostic Manifestations cliniques Manifestations salivaires, explorations – Mesure du flux salivaire: recueil de la salive produite pendant 15’. Flux salivairebas si < 1,5 ml/15’. – Biopsie des glandes salivaires accessoires :(à la recherche d'épithélite) Étude histologique : infiltration lymphocytaire focale (sialadénite lymphocytaire focale) avec classification en 4 grades de Chisholm et Masson. La présence d’un amas de plus de 50 cellules/4 mm2 de tissu correspond à un focus score de 1 ou à un grade III de Chisholm et Masson.  Diagnostic Manifestations cliniques Manifestations salivaires – Biopsie des glandes salivaires accessoires : Classification de Chisholm et Masson. 0 = absence d’infiltrat 1 = infiltrant léger 2 = infiltrat moyen < 1 foyer /4mm2 3 = 1 foyer /4mm2 4 = plus de 1 foyer /4mm2 ( à partir du grade 3 (c’est-à-dire grade 3 et 4) = syndrome sec)  Diagnostic Manifestations cliniques Manifestations extra glandulaires Atteinte articulaire: – Présente dans 50 à 60 % des cas – Polyarthrite non destructrice des IPP, MCP et genoux. – Non permanente mais récidivante. – Présence d’anticorps anti- CCP chez 7,5% des patients en dehors d’une PR. Atteinte musculaire ( sans myopathie auto immune) – 30 % des patients – Douleurs musculaires, faiblesse et asthénie. – Parfois diminution de la force rhizomélique. – Pas d’augmentation des enzymes musculaires. – Histologique: atrophie et inégalité de taille des fibres musculaires avec infiltrats inflammatoires non spécifiques.  Diagnostic Manifestations cliniques Manifestations extra glandulaires Manifestations cutanées: 16% des patients – Sécheresse cutanée ou xérose – Phénomène de Raynaud en l’absence de toute autre connectivite, 18% des patients Anomalies capillaroscopiques: rares Souvent associé à une atteinte cutanée vasculaire et à la présence d’auto- AC spécifiques.  Diagnostic Manifestations cliniques Manifestations extra glandulaires Manifestations cutanées: 16% des patients – Vascularite cutanée cryoglobulinémique: purpura vasculaire( parfois nécrotique) associé à une atteinte neurologique (multinévrite) (2 diagnostic à rechercher : PAN, cryoglobulinémie) – Purpura hyperglobulinémique de Waldenström: purpura pétéchial des MI associé à une hypergammaglobulinémie polyclonale et à la positivité des AC anti- SS- A et anti- SS- B. – Érythème annulaire très souvent associé à la présence d’anticorps anti- SS- A (Ro)/SS- B  Diagnostic Manifestations cliniques Manifestations extra glandulaires Manifestations trachéobronchiques et pulmonaires: pronostic vital – 9 à 75% des cas. – Atteinte le plus souvent infraclinique, symptômes cliniques significatifs chez 10% des patients. – Dessèchement de l’arbre trachéobronchique: toux persistante,(sèche, invalidante) – À plus long terme, survenue de bronchectasies. – Pneumopathie infiltrante diffuse: PINS ou pneumopathie lymphoïde. – Lymphome pulmonaire primitif compliquant l’évolution de ces atteintes pulmonaires.  Diagnostic Manifestations cliniques Manifestations extraglandulaires Manifestations rénales: 5 à 25% des cas (pronostic vital) – Atteinte tubulaire distale avec acidose tubulaire. – Moins fréquemment: atteintes glomérulaires (cryoglobulinémie), insuffisance rénale modérée. Manifestations neurologiques: 20% cas.(pronostic fonctionnel) – Atteinte du SNP : polyneuropathies sensitivomotrices, polyneuropathies sensitives distales, neuronopathies sensitives, neuropathies autonomes et atteinte des nerfs crâniens (trijumeau) – Atteinte du SNC : atteinte encéphalique (vascularite) et/ou médullaire (myélite) Atteinte cardiaque: rare – Péricardite surtout si association à une autre connectivite – BAV congénital si SSj maternel : par l’intermédiaire des anti SSA – Cœur pulmonaire chronique en cas de fibrose pulmonaire  Diagnostic Manifestations cliniques Manifestations extra glandulaires Thyroïdite auto- immune: 30% des cas , plus fréquemment thyroïdite de Hashimoto Fatigue: grande fatigue sans autre signe général Manifestations hématologiques – RR de survenue d’un lymphome au cours du SSj primitif est estimé à 44%. (l'apanage du syndrome sec primitif) – Forme extraganglionnaire: glandes salivaires, estomac, poumons, orbite, thyroïde. – Phénotype B, de faible ou moyenne malignité. – Facteurs prédictifs: parotidomégalie, purpura vasculaire palpable, cryoglobulinémie et hypocomplémentémie C4.  Diagnostic Manifestations biologiques Hémogramme : peut être normal ou pathologique Anémie peu fréquente, inflammatoire ou hémolytique si lupus associé Leucopénie: lymphopénie parfois neutropénie. Thrombopénie: possible de type auto-immune Syndrome inflammatoire : VS accélérée , Anomalies immunologiques: Hypergammaglobulinémie polygonale (à base large≠ myélome) , signe prédictif de lymphome Hypergammaglobulinémie monoclonale, signe prédictif de lymphome Cryoglobulinémie : mixte de type 2 ou 3 , signe prédictif de lymphome β2 microglobuline : ↑, taux corrélé aux manifestations systémiques Anomalies du complément: ↓ de la fraction C4 (cryoglobulinémie)  Diagnostic Manifestations biologiques Auto anticorps: AAN :60% des cas de type moucheté AC anti-SSA, appelés aussi anti-Ro60, élément clé du diagnostic (présents chez 2/3 des patients) – Ac antiRo 60 et non pas les Ac anti-Ro52. – Présence isolée d’ACanti-SSA/Ro52 (anti TRIM21) sans anti-SSA/Ro60 et sans anti La/SSB n’est pas spécifique du syndrome de Sjögren. – Ces anticorps sont utiles pour le diagnostic mais pas pour le suivi (restent positifs toute la vie et leur titre ne varie pas) Ac anti-SSB (ou anti-La) jamais présents dans le SSj sans anti-SSA – Isolés, un faux positif du laboratoire Ac anti récepteurs muscariniques M3 :recherche difficile sur le plan pratique L'absence des AAN n'élimine pas le diagnostic : le Gougerot séro négatif Anti SSA : il y a 2 sous type : RO 60 (spécifique) RO 52 (non spécifique) Si : - Anti SSA + avec anti SSB + : sec - Anti RO 60 + : sec - Anti RO 52 + seule : non - Anti RO 60 + avec anti RO 52 + : sec - Anti SSB + seule : non (faux positif)  Diagnostic Manifestations biologiques Autres auto anticorps: Facteur rhumatoïde Anticorps anti organes : anti-canaux salivaires et pancréatiques, anti-thyroglobuline, anti-muscle lisse….. Teste de Coombs : positif dans 10-20% des cas sans anémie hémolytique , faux positif liée à l’hypergamma polyclonale Anti β2gp et anti cardiolipine 20% des cas sans manifestations cliniques Cryoglobulinémie mixte de type II le plus souvent Critères de classification ACR - EULAR 2016  Formes cliniques SSj primitif SSj secondaire : PR , LES, myopathie inflammatoire , Sclérodermie SSj associé aux maladies auto immunes: hépathopathie auto immune , thyroïdite auto immune , PTT , myasthénie, maladie de Crohn, maladie de Biermer, fibrose rétro péritonéale. SSj chez l’enfant: primitif, âge moyen 11 ans , signe le plus fréquent: hypertrophie parotidienne SSj chez l’homme: âge 50 ans , manifestations extra glandulaires +++ , anomalies immunologiques moins fréquentes que chez la femme, anti SSA retrouvés dans 20% des cas.(plus séro - que séro +) Grossesse : risque d’accouchement dystocique , risque de BAV/lupus néonatal anti SSA.  Diagnostic différentiel Causes de sécheresse oculaire ou buccale autres que le SSj Causes de sécheresse oculaire ou buccale autres que le SSj  Diagnostic différentiel Kérato-conjonctivite sèche : Congénitale : alacrymie , atrophie des glandes lacrymales Sénile Toxique, décongestionnants. Radiothérapie Affection du système nerveux central : maladie de parkinson (fréquence insuffisante des clignements des yeux) Hypertrophie parotidienne : Causes infectieuses : oreillons, CMV, TBC, histoplasmose Causes systémiques : amylose, sarcoïdose ,IgG4 , maladie cœliaque Causes nutritionnelles : alcoolisme chronique Cirrhose hépatique, diabète, Affections tumorales parotidiennes: lymphome, adénome , carcinome.  Evolution et pronostic En cas d’atteinte systémique, pas de réduction de l’éspérance de vie mais impact important sur la qualité de vie. Profil immunologique actif: susceptibilité de développer des atteintessystémiques:antiSSA/Ro60,antiSSB,FR, cryoglobulinémie +++, consommation du complément. (surveillance rapprochée) Facteurs prédictifs de mortalités : purpura, cryoglobulinémie type 2, baisse du C4 – en leur l’absence le risque de mortalité par rapport à la population générale est le même. Signes de mauvais pronostic: facteurs prédictifs du lymphome  Traitement Objectifs: – Améliorer le confort quotidien et la qualité de vie – Assurer la prise en charge optimale des manifestations systémiques – Parfois assurer un sauvetage fonctionnel voire vital en cas d’atteinte systémique sévère Moyens: – Traitement symptomatique de la triade sécheresse, douleurs et fatigue, – Traitements immunomodulateurs ou immunosuppresseurs réservés aux complications systémiques.  Prise en charge de la sécheresse Sécheresse buccale Mesures générales – Arrêt du tabac et de l’alcool – Maintien d’une bonne hygiène bucco dentaire – Hydratation correcte – Éviction des médicaments incriminés dans la genèse du syndrome sec Stimulants non pharmacologiques de la sécrétion salivaire: – Stimulants gustatifs: bonbons acides sans sucre ou pastilles de xylitol – Stimulants mécaniques: chewing-gum sans sucre. – Auto-massages parotidiens: favoriser la salivation, drainer la salive résiduelle et diminuer les épisodes de gonflements parotidiens.  Prise en charge de la sécheresse Sécheresse buccale Stimulation pharmacologique: agonistes muscariniques – Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen®) : 5 mg 4 X par jour (dose progressive). Effets secondaires: sueurs, tachycardie, dysurie. – Céviméline : plus spécifique du récepteur M3 salivaire. Substituts salivaires: en gel, sprays, bains de bouche Fluoroprophylaxie: prévention des lésions carieuses induite par l’hyposialie. – Dentifrice à forte teneur en fluor, gel fluoré  Prise en charge de la sécheresse Sécheresse oculaire Larmes artificielles et collyres lubrifiants. – Associer des gels lubrifiants plus épais. Collyres de corticoïdes sur de courtes durées (2 à 4 semaines) dans les formes sévères permettent de réduire l’inflammation. Collyres de ciclosporine: kérato-conjonctivite ne répondant pas aux courtes cures de corticoïdes. Autres thérapeutiques alternatives: – Collyre à base de tacrolimus, – Occlusion des canaux lacrymaux inférieurs par des bouchons méatiques, – Collyres de sérum autologue – Protection mécanique par lentilles protectrices et verres scléraux  Prise en charge de la sécheresse Sécheresse vaginale Règles d’hygiène simples : – Eviter les réflexes d’« hyper-hygiène » et l’utilisation de produits irritants (lingettes, gels, crèmes intimes) – Utiliser pour la toilette un agent doux – Utiliser du linge de corps en coton ou tissus respirant et des vêtements peu serrés. – Eviter les sports irritants pour les muqueuses (natation en piscine, vélo). Crèmes ou ovules à l’acide hyaluronique, ou au collagène marin, lubrifiants.  Prise en charge des manifestations douloureuses arthromyalgiques Antalgiques de niveau 1 en privilégiant le paracétamol, Éviter les AINS et les corticoïdes. Traitements des douleurs neuropathiques: – Gabapentine, Prégabaline, duloxétine ou Amitriptyline – Prendre en compte le rapport bénéfice/risque et le risque d’aggravation de la sécheresse  Traitement des manifestations systémiques Manifestations articulaires Arthralgies inflammatoires – AINS proposés en 1ère intention – Si réponse insuffisante: traitement de fond par hydroxychloroquine (HCQ) à la posologie de 400 mg/jour sans dépasser 6.5 mg/kg. Synovites – AINS – Si échec: CTC à faible posologie (0,3 mg/kg/j) avec sevrage rapide – Associer d’emblée un traitement de fond: HCQ en 1ère intention Si échec : méthotrexate (posologies PR) ou leflunomide. Si résistances: DMARD biologique: rituximab 1000 mg J1 – J15.  Traitement des manifestations systémiques Manifestations cutanées Xérose cutanée: émollients Syndrome de Raynaud: protection contre le froid, inhibiteurs calciques… Érythème annulaire: corticoïdes topiques si limité, CTC systémique (< 0,2 mg/kg/j) + HCQ si lésions diffuses. Purpura: idem vascularite Atteinte musculaire CTC orale (0,5 à 1 mg/kg avec diminution sur 3 à 6 mois + MTX (20 à 30 mg/sem) SI échec: azathioprine ou MMF ou rituximab. Formes sévères ou réfractaires: IgIV.  Traitement des manifestations systémiques Manifestations glandulaires Corticothérapie: 0,3 à 0,5 mg/kg/j pendant 3 à 5 jours Si atteinte sévère et récidivante ou persistante: traitement par rituximab avoir éliminé un lymphome. Vascularite cryoglobulinémique Rituximab: 375 mg/m² hebdomadaire, 4 semaines consécutives) +/- bolus de corticoïdes Formes sévères (atteinte rénale sévère avec GNRP): échanges plasmatiques et cyclophosphamide.  Traitement des manifestations systémiques Manifestations rénales Néphropathie tubulo-interstitielle (NTI) sans IR: correction des troubles métaboliques (K+ et acidose) NTI avec IR: CTC (0,5 à 1 mg/kg/j) + immunosuppresseur (rituximab ou MMF ou azathioprine) GNRP: bolus de CTC + immunosuppresseur (RTX, CYC); échanges plasmatiques si formes sévères ou réfractaires.  Traitement des manifestations systémiques Manifestations broncho-pulmonaires Atteintes bronchiques: bronchodilatateurs (± CTC inhalés) Surinfections répétées: traitement par macrolides (érythromycine 500 mg/jour ou azithromycine, 250 à 500 mg/j, 3x/semaine) Pneumopathies interstitielles diffuses évolutives (PINS): CTC (0,5 mg/kg/j) avec diminution rapide (5 à 10 mg à 3 mois) + MMF ou AZA; si échec: CYC ou Rituximab +/- anti fibrosant (nintedanib, pirfenidone) Pneumopathie organisée (PO) et Pneumopathie interstitielle lymphoïde (PIL): CTC (0,5 mg/kg/j) avec diminution rapide pour arrêt en 3 à 6 mois; si échec Rituximab pour les PIL  Traitement des manifestations systémiques Manifestations neurologiques Neuropathie sensitive pure, neuropathie des petites fibres: traitement symptomatique Mononeuropathie multiple ou neuropathie axonale sensitivo- motrice liée à un cryoglobulinémie: idem vascularite Polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques: IgIV mensuelles (2g/kg; sur 3/4 jours) Myélite ou vascularite: CYC + CTC (bolus puis relai 0,5 à 1 mg/kg) diminution sur 3 à 6 mois; si échec: Rituximab Neuromyélite optique: Rituximab + CTC (bolus); alternative: Echanges plasmatiques  Traitement des manifestations systémiques Manifestations hématologiques Thrombopénie autoimmune < 30 000/mm3 ou saignements: CTC (0,5 à 1 mg/kg) diminution sur 1 mois +/- si saignement : IgIV (1g/kg J1 et J2 ) une cure; si échec: Rituximab 375mg/m²/sem x 4 Anémie hémolytique auto-immune: CTC (0,5 à 1 mg/kg) diminution sur 3 mois; si échec: Rituximab 375mg/m²/sem x 4 Lymphome du MALT: chimiothérapie  Suivi Suivi clinique Tous les 3 à 6 mois en cas de SSj avec signes d’activité au score ESSDAI ; Tous les 1 à 3 mois en cas de grossesse surtout s’il existe des anticorps antiSSA/SSB ; Une fois par an ou tous les 2 ans dans les formes quiescentes ou de phénotype peu sévère. A chaque consultation – Sera évaluée la sévérité de la triade sécheresse, douleurs, fatigue. – Sera recherchée: la survenue possible de parotidomégalie, de purpura vasculaire ou d’atteinte d’organe ;  Suivi Suivi clinique Tous les 3 à 6 mois en cas de SSj avec signes d’activité au score ESSDAI ; Tous les 1 à 3 mois en cas de grossesse surtout s’il existe des anticorps antiSSA/SSB ; Une fois par an ou tous les 2 ans dans les formes quiescentes ou de phénotype peu sévère. A chaque consultation – Sera évaluée la sévérité de la triade sécheresse, douleurs, fatigue. – Sera recherchée: la survenue possible de parotidomégalie, de purpura vasculaire ou d’atteinte d’organe ;  Suivi Suivi paraclinique Dépister des atteintes spécifiques parfois asymptomatiques Dépister des complications des traitements Rechercher la survenue de comorbidités nouvelles associées, Dépister la survenue d’un syndrome de chevauchement (association à une autre connectivite). Dépister la survenue d’un lymphome  Conclusion Maladie auto-immune non spécifique d’organe Symptômes bien définis: triade symptomatique caractéristique: douleur, fatigue, syndrome sec. Manifestations systémiques possibles Traitement symptomatique bien codifié, mais pas de traitement de fond Traitement individualisé en fonction du type d’atteinte Évolution: risque de survenue de lymphome