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27 TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA M. F. López Fernández, P. Marco Vera Introducción. Púrpuras vasculares. Púrpuras plaquetarias. Enfermedad de Von Willebrand. Trombocitopenia y trombocitopatías adquiridas. Trombocitopenia inmune primaria. Trombocitopenias complejas INTRODUCCIÓN Las alterac...

27 TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA M. F. López Fernández, P. Marco Vera Introducción. Púrpuras vasculares. Púrpuras plaquetarias. Enfermedad de Von Willebrand. Trombocitopenia y trombocitopatías adquiridas. Trombocitopenia inmune primaria. Trombocitopenias complejas INTRODUCCIÓN Las alteraciones de la hemostasia primaria se dividen en dos grandes grupos: las de la pared vascular o púrpuras vasculares y las púrpuras plaquetarias. Se entiende como púrpura la extravasación de hematíes del torrente circulatorio y su acumulación en la piel y/o el tejido celular subcutáneo. La morfología de las lesiones puede ser en forma de petequias o equimosis, y se deben diferenciar de los eritemas, que traducen un aumento del flujo capilar, y de las telangiectasias o dilataciones capilares. PÚRPURAS VASCULARES La sangre circula libremente por los vasos sanguíneos, que están tapizados por células endoteliales de los sistemas macrovascular, microvascular y sinusoidal. La pérdida de continuidad en este sistema cerrado conduce a la hemorragia. La naturaleza, las causas, las consecuencias y las aproximaciones terapéuticas de cada proceso son distintos. En este apartado se profundiza únicamente en aquellos procesos hemorrágicos causados por debilitamientos no traumáticos de la pared vascular. El diagnóstico del trastorno de la pared vascular generalmente se realiza ante el inicio de un cuadro hemorrágico leve, caracterizado por la aparición espontánea o tras mínimos traumatismos de púrpura petequial, hematomas y/o equimosis, habiéndose descartado previamente la existencia de trombocitopenia o trombocitopatía. No se dispone de una prueba diagnóstica específica, y en estas situaciones el tiempo de hemorragia es normal o ligeramente alargado. Dado que los trastornos responsables de estas alteraciones no son estrictamente hematológicos, nos referiremos a ellos muy brevemente. Vasculopatías hereditarias Pueden ser debidas a enfermedades del tejido conjuntivo o a malformaciones vasculares. Síndrome de Ehlers-Danlos Es un trastorno del tejido conjuntivo causado por anomalías en los genes que - 591 - ERRNVPHGLFRVRUJ M. F. López Fernández, P. Marco Vera Capítulo 27 codifican diferentes subtipos de colágeno. En su mayoría tienen una herencia autosómica dominante. La tendencia hemorrágica parece ser debida a la adhesión defectuosa de las plaquetas al colágeno subendotelial, que es anómalo. El cuadro clínico se caracteriza por: hiperelasticidad cutánea, laxitud ligamentosa y articular, piel atrófica como “papel de fumar” y hemorragias dérmicas, preferentemente hematomas. En el subtipo 4, debido a un fallo en el colágeno de tipo III, está afectado el árbol arterial y los pacientes padecen hemorragias graves que se asocian a una alta morbimortalidad, en parte debida a la ausencia de tratamiento, que suele limitarse a la ligadura del vaso. Otros trastornos congénitos El síndrome de Marfan, el seudoxantoma elástico y la osteogénesis imperfecta son otros desórdenes del colágeno de la pared vascular que pueden cursar con púrpura cutánea u otras manifestaciones hemorrágicas generalmente leves. Telangiectasia hemorrágica hereditaria o enfermedad de Rendu-Osler Es un trastorno de herencia autosómica dominante ocasionado por mutaciones de los genes de la endoglina o de la ALK-1 (activin receptor-like kinase type 1) que codifican proteínas de la vía de señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y que ocasionan displasia vascular, con adelgazamiento de la pared capilar, ausencia de pericitos y dilatación de capilares y vénulas formando telangiectasias. La telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) tiene un carácter familiar, se inicia en la infancia y progresa lentamente a lo largo de la vida. Cursa con la aparición de neoformaciones telangiec- tásicas, hemangiomas cutáneos o mucosos y fístulas arteriovenosas (FAV). Las telangiectasias son lesiones puntiformes de color rojo violáceo, de 1-5 mm de diámetro, que desaparecen con la vitropresión, lo que las diferencia de las púrpuras petequiales. La rotura de las dilataciones capilares da lugar a las manifestaciones clínicas de la THH, fundamentalmente epistaxis y hemorragias digestivas. La localización de las lesiones suele ser la mucosa oral, la piel de la cara y el tronco, los pulpejos de los dedos, la conjuntiva, las vías urinarias, el tubo digestivo y el tracto respiratorio. Son características las localizadas en los labios, la lengua y el sistema gastrointestinal, pero pueden aparecer en cualquier órgano o tejido. Las FAV se localizan en el hígado, los pulmones y el sistema nervioso central (SNC). Este cuadro se asocia en ocasiones a la enfermedad de Von Willebrand (EvW). La analítica es normal, salvo por la presencia de anemia ferropénica en caso de sangrados repetidos. El tratamiento es sintomático, y puede utilizarse la electrocoagulación, la embolización o el abordaje quirúrgico en los casos de hemorragias graves o grandes lesiones pulmonares. A veces la administración de andrógenos puede aliviar la sintomatología hemorrágica. Si los pacientes desarrollan anemia ferropénica, se debe administrar hierro. Vasculopatías adquiridas Las púrpuras vasculares inmunopáticas, que aparecen sobre todo en niños y cuyo representante más genuino es la púrpura anafilactoide de SchönleinHenoch, son secundarias a una reacción inmunoalérgica caracterizada por una inflamación aguda de pequeños vasos, que da lugar a episodios fulminantes de exantema purpúrico asociado a dolor cólico abdominal, artritis y nefritis. - 592 - ERRNVPHGLFRVRUJ TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA Capítulo 27 Los factores desencadenantes más frecuentes con los que se ha relacionado esta reacción inflamatoria son las infecciones (por estreptococos del grupo A y micobacterias), los alimentos y los fármacos (antibióticos, antihistamínicos, barbitúricos, etc.). El estudio de la pared vascular demuestra la existencia de una vasculitis leucocitoclástica con infiltrado inflamatorio perivascular. En los casos que se acompañan de nefritis, es frecuente demostrar la existencia de una glomerulonefritis focal y segmentaria con depósitos de inmunoglobulina (Ig) A en la membrana basal y en el mesénquima glomerular, lo que apoya la hipótesis de que se trate de una enfermedad por inmunocomplejos. La enfermedad suele tener un comienzo brusco, caracterizado por fiebre y malestar general, a los que siguen la clínica cutánea, artralgias, dolor de tipo cólico con diarrea mucosanguinolenta o melenas, y hematuria, que puede evolucionar a síndrome nefrótico o nefrítico. La púrpura consiste en lesiones lenticulares con relieve papuliforme sobre una base inflamatoria, que le da una singularidad con respecto a otras púrpuras. Las lesiones purpúricas tienen una distribución peculiar, casi simétrica, en la cara de extensión de las extremidades y en las nalgas; también puede afectar al abdomen, pero son poco frecuentes en la cara y el tórax. Las manifestaciones digestivas son usuales en los niños, y las renales pueden aparecer tardíamente y ocasionar proteinuria e insuficiencia renal. La enfermedad cursa en brotes que pueden ser únicos o múltiples. El diagnóstico diferencial debe hacerse con la trombocitopenia inmune primaria (PTI), pero la ausencia de trombocitopenia y el carácter inflamatorio de las lesiones purpúricas permiten diferenciarlas fácilmente. El pronóstico es benigno, con resolución del cuadro antes de 6 meses, salvo los raros casos que evolucionan hacia la nefritis crónica o periarteritis nudosa. El tratamiento consiste en reposo, y no es necesaria la administración de ningún fármaco, si bien en cuadros graves están indicados los corticoesteroides (0,25 mg/kg/día durante 1-2 semanas) y, si no hubiese respuesta, agentes inmunosupresores. Otros trastornos adquiridos que pueden cursar con alteraciones vasculares que favorecen la aparición de hemorragias cutáneas son: •P  úrpura escorbútica: producida por deficiencia de vitamina C, necesaria para la conversión de prolina a hidroxiprolina y la estabilización de la estructura helicoidal del colágeno, y que se caracteriza por un aumento de la permeabilidad vascular. Se corrige fácilmente con vitamina C. La lesión patognomónica consiste en una hemorragia perifolicular en torno a cabellos individuales deformados con forma de sacacorchos. • Púrpura senil de Bateman o púrpura atrófica o actínica: de naturaleza benigna, aparece en el dorso de las manos y en las piernas de personas de edad avanzada o en sujetos con enfermedades del tejido conjuntivo, por atrofia del perivascular y exposición al sol. • Púrpura por exceso de ingesta de corticoesteroides: debida probablemente a un defecto en la síntesis de colágeno y a una disminución en la fagocitosis de los hematíes. También se da en el síndrome de Cushing. • Púrpuras infecciosas de origen multifactorial: suelen presentar distintos tipos de lesiones hemorrágicas, incluyendo máculas purpúricas, pápulas, bullas hemorrágicas e incluso - 593 - ERRNVPHGLFRVRUJ M. F. López Fernández, P. Marco Vera Capítulo 27 púrpuras extensas con infartos cutáneos. •P  úrpuras mecánicas: como la púrpura facticia, provocada por autolesiones en zonas accesibles, o la púrpura ortostática, que se observa en el tercio inferior de las piernas o en las conjuntivas de individuos con fragilidad capilar tras permanecer muchas horas de pie, o en relación con la tos. El tratamiento consiste en administrar vitamina C o P (citrina) o calcio, y el tratamiento psiquiátrico correspondiente en la púrpura facticia. •P  úrpuras idiopáticas: desconocemos su posible etiología; en ellas se engloban la púrpura simple, la idiopática pigmentada y la anular telangiectásica. • Púrpura por autoinmunización eritro­­ citaria o púrpura de Gardner-Diamond: suele aparecer en mujeres neurolábiles, tras un episodio hemorrágico inicial localizado en la piel o en las mucosas debido a algún traumatismo. • Púrpura autoinmune por hipersensibilidad al ácido desoxirribonucleico (ADN): el tratamiento es la cloroquina. • Púrpura secundaria a fármacos: estos actúan como haptenos, favoreciendo el desarrollo de una reacción de hipersensibilidad. Ceden con la retirada del agente y la administración de esteroides. • Púrpuras asociadas a disproteinemias: como la púrpura hiperglobulinémica de Waldenström o la asociada a crioglobulinemia mixta. Además de la angiopatía por infiltración vascular, se suman otros mecanismos como la trombocitopenia por infiltración medular, la trombocitopatía por estar las plaquetas recubiertas de Ig y las coagulopatías, al dismi- nuir la actuación de los factores X, II y I en presencia de la paraproteína. PÚRPURAS PLAQUETARIAS Los trastornos hemorrágicos de la hemostasia primaria se clasifican en: defectos cuantitativos o trombocitopenias, en los que existe una disminución del número de plaquetas, y defectos cualitativos o trombocitopatías, en los que el trastorno afecta a la función de las plaquetas. La etiología de estas alteraciones puede ser hereditaria o adquirida. Los trastornos más frecuentes son las trombocitopenias. Se habla de trombocitopenia cuando la cifra de plaquetas en sangre periférica es inferior a 100 × 109/l. La trombocitopenia puede deberse a un defecto en la producción (trombocitopenias centrales), a un trastorno de la distribución o aumento de la destrucción (trombocitopenias periféricas), o, más raramente, a un efecto dilucional. Mientras que las trombocitopenias centrales cursan generalmente con una disminución de los megacariocitos medulares, en el caso de las periféricas siempre se encuentra un número normal o aumentado de los mismos en el estudio medular. Conviene recordar, antes de estudiar los diferentes tipos de trombocitopenia, la posibilidad de encontrarnos con seudotrombocitopenias o falsas trombocitopenias en el caso de que el recuento de plaquetas se realice por aparatos electrónicos, los cuales no son capaces de discernir los agregados plaquetarios (como los que pueden aparecer si se extrae la sangre con ácido etilendiaminotetracético [EDTA]) (fig. 1), ni las plaquetas gigantes, como las existentes en la anemia megaloblástica y el satelitismo plaquetario, en el que las plaquetas se adhieren a los leucocitos, motivos todos ellos que justifican la comprobación de las trombocitopenia mediante el microscopio. - 594 - ERRNVPHGLFRVRUJ TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA Capítulo 27 Trombocitopenias hereditarias En este grupo se engloban un conjunto heterogéneo de trastornos hereditarios, difíciles de clasificar, en los que diferentes mutaciones genéticas condicionan una disminución de los megacariocitos, o una trombopoyesis ineficaz, o alteraciones estructurales de las plaquetas. •T  rombocitopenia amegacariocítica con­génita. Es una alteración que se hereda de forma autosómica recesiva y que se caracteriza por la presencia de una trombocitopenia grave al nacer, que evoluciona a una pancitopenia y, finalmente, a una aplasia medular grave. Los pacientes afectados tienen una alteración en el gen c-Mpl, que codifica el receptor de la trombopoyetina, y ello determina una falta de función de la misma con la consiguiente disminución en el número de megacariocitos. El tratamiento recomendado es el trasplante de médula ósea (TMO) alogénico, previo análisis de la capacidad de formación de colonias megacariocitidas en los familiares. Es de suma importancia diferenciar este proceso de las diferentes trombocitopenias inmunes. •T  rombocitopenia amegacariocítica con sinostosis radioulnar. Es otro trastorno familiar, en el que se asocia un fallo de la médula ósea con alteraciones esqueléticas (véase capítulo 10). Si la trombocitopenia es sintomática, requiere TMO alogénico. • Trombocitopenia con ausencia de radio. Se observa una trombocitopenia grave con hipomegacariocitopoyesis y osteodisgenesia, principalmente con aplasia de radios bilateral, aunque pueden estar presentes otras alteraciones esqueléticas (fig. 2). La diátesis hemorrágica Figura 1. Seudotrombocitopenia. Se observan plaquetas agregadas por el anticoagulante ácido etilendiaminotetracético (EDTA). u u Figura 2. Trombocitopenia con ausencia de radio. - 595 - ERRNVPHGLFRVRUJ M. F. López Fernández, P. Marco Vera Capítulo 27 puede ser grave al nacer, pero tiende a disminuir en la edad adulta. • Síndrome de Wiskott-Aldrich. Es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, caracterizado por trombocitopenia moderada o grave con plaquetas pequeñas y una predisposición a infecciones y eccemas debido a una deficiencia inmune. El número de megacariocitos es normal. La función plaquetaria muestra hipoagregación con difosfato de adenosina (ADP), colágeno y epinefrina, y las plaquetas tienen un número reducido de gránulos densos. Las infecciones bacterianas, los procesos malignos y las hemorragias son las principales causas de mortalidad. La profilaxis antibiótica, las Ig, la esplenectomía y el TMO incrementan las expectativas de vida y son los las modalidades terapéuticas más utilizadas. • Síndromes de May-Hegglin, Fecht­ ner, Sebastian y Epstein. Constituyen un grupo de trastornos de herencia autosómica dominante debidos a la alteración de un gen conocido como MYH9 y localizado en el cromosoma 22q12-13. El cuadro clínico se caracteriza por: trombocitopenia con plaquetas gigantes y grandes cuerpos de Döhle u otras inclusiones en neutrófilos, eosinófilos y algunos monocitos, pérdida de audición, nefritis y cataratas. La gravedad de la diátesis hemorrágica es muy variable, y las transfusiones de plaquetas constituyen la mejor opción terapéutica. • Síndrome de DiGeorge. Es otra macrotrombocitopenia heredada de forma autosómica dominante, consecuencia de una microdeleción en el cromosoma 22q11.2. Entre las características fenotípicas se encuentran anomalías cardiacas, dificultad en el aprendizaje, insuficiencia ve- lofaríngea, inmunodeficiencia, dismorfia facial e hipoplasia tímica. Trombocitopatías hereditarias En este grupo se engloban los defectos hereditarios que condicionan una alteración del funcionalismo plaquetar. Se clasifican en: 1) defectos de la membrana plaquetar; 2) defectos de los gránulos plaquetares, y 3) defectos de la liberación o secreción primarios. Defectos de la membrana plaquetar Las alteraciones de las glicoproteínas (GP) de la membrana plaquetar condicionan defectos en la interacción entre las plaquetas y la pared del vaso, también conocidos como trastornos de la adhesión, o, en la interacción plaqueta-plaqueta, trastornos de la agregación. En los trastornos de la adhesión están incluidos el síndrome de Bernard-Soulier y la EvW. En esta última se producen también alteraciones en la hemostasia secundaria, por lo que la trataremos de forma individualizada más adelante. En los defectos de la agregación, se encuadran la trombastenia de Glanzmann y la afibrinogemia congénita. • Síndrome de Bernard-Soulier. Es una enfermedad rara, que se hereda con carácter autosómico recesivo, causada por alteraciones en algunos de los cuatro genes que codifican las cadenas de las GP Ib alfa y beta, y la GP IX, lo que determina la ausencia del complejo glicoproteico GP Ib/IX/V. Ello condiciona una reducción de la adhesión de las plaquetas al subendotelio de la pared del vaso, y una disminución de la sensibilidad de las plaquetas a la ristocetina. La enfermedad cursa con - 596 - ERRNVPHGLFRVRUJ TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA Capítulo 27 trombocitopenia y plaquetas de gran tamaño, de las cuales son gigantes (> 3,5 µm) entre el 30 % y el 80 % (fig. 3). El tiempo de hemorragia y las pruebas de función plaquetaria global (PFA-100) están prolongados y se observa una hipoagregación plaquetar en presencia de ristocetina que no se normaliza con la adición de plasma normal o factor de Von Willebrand (FvW). La agregación inducida por ADP, epinefrina y colágeno es normal. El cuadro clínico se caracteriza por hemorragias mucocutáneas graves, sobre todo en las formas homocigotas, en las que suele existir consanguinidad familiar. El tratamiento consiste en medidas locales y en el uso juicioso de los concentrados de plaquetas, ya que pueden aparecer isoanticuerpos con especificidad por la GP Ib. Los antifibrinolíticos, los corticoides, la 1-desamino-8-D-arginina-vasopresina (DDAVP) o desmopresina y el factor VII activado recombinante (rFVIIa) son otras posibles alternativas terapéuticas. • Trombastenia de Glanzmann. Es un trastorno que se hereda con carácter autosómico recesivo, causado por la ausencia del complejo GP a2bb3, lo que impide la agregación plaquetar y la formación del tapón hemostático. La alteración se debe a mutaciones en los genes que codifican las dos subunidades de la GP a2bb3 y que se localizan próximos entre sí en el cromosoma 17. Los pacientes presentan un alargamiento de PFA-100 con plaquetas normales en número y tamaño, y una ausencia de agregación plaquetaria tras su estimulación con ADP, trombina, colágeno y por epinefrina. Esto es debido a la imposibilidad de unión de las proteínas responsables de la interacción entre las plaquetas, el fibrinógeno, la fibronectina, la trombospondina y el FvW, con su receptor específico en la superficie plaquetar, la GP a2bb3. La actividad procoagulante plaque­ tar es normal. Clínicamente, se caracteriza por la existencia de hemorragias mucosas (la epistaxis es muy frecuente) y graves episodios hemorrágicos postoperatorios. No es raro que estos pacientes desarrollen ferropenia, que obliga a iniciar tratamiento sustitutivo con hierro. Recientemente se han caracterizado diferentes variantes moleculares de Figura 3. Síndrome de Bernard-Soulier. Se aprecian plaquetas gigantes. u - 597 - ERRNVPHGLFRVRUJ M. F. López Fernández, P. Marco Vera Capítulo 27 penia es moderada, y la ausencia de contenido en los gránulos alfa le confiere una apariencia típicamente gris en los frotis de sangre periférica. El PFA-100 suele ser prolongado, y la respuesta a los diferentes inductores variable, siendo generalmente normal la agregación en respuesta a ADP y epinefrina, y defectuosa al utilizar colágeno y trombina. Una característica de estos pacientes es la aparición precoz de mielofibrosis, que se atribuye a la incapacidad de los megacariocitos para almacenar PDGF. Los antifibrinolíticos y la DDAVP pueden ser de ayuda en los episodios hemorrágicos. • Trastorno plaquetario de Quebec. Es una alteración autosómica dominante en la que se produce una proteólisis anormal de varias de las proteínas contenidas en los gránulos alfa, debido a un incremento del activador del plasminógeno tipo urocinasa plaquetar. Es característica de esta alteración la ausencia de agregación plaquetar inducida únicamente por la epinefrina. Los pacientes tienen trombocitopenia y la sintomatología hemorrágica aparece transcurridas de 12 a 24 horas de la lesión. No se observa respuesta a la transfusión de concentrados de plaquetas pero sí a los agentes antifibrinolíticos. la trombastenia de Glanzmann que clínicamente no muestran diferencias entre ellas. Hasta hace pocos años el tratamiento estaba restringido a las transfusiones de plaquetas, los antifibrinolíticos y la DDAVP. Actualmente se ha demostrado la eficacia del rFVIIa para controlar los episodios hemorrágicos en estos pacientes. Defectos de los gránulos plaquetarios • Deficiencia de almacenamiento de gránulos densos delta. Se debe a una ausencia del contenido de ADP y serotonina en los gránulos densos. La alteración se hereda de forma autosómica dominante, y los pacientes afectados tienen una diátesis hemorrágica moderada que se asocia a un alargamiento de PFA100. En los estudios de agregación se observa una hipoagregación en respuesta a epinefrina y cólageno, así como ausencia de la segunda onda de agregación inducida por ADP, con una respuesta normal al utilizar ácido araquidónico. Puede asociarse a otras enfermedades, como el síndrome de Hermansky-Pudlak, el albinismo oculocutáneo, el síndrome de Chédiak-Higashi o el de Wiskott-Aldrich. • Síndrome de la plaqueta gris. Se hereda de forma autosómica dominante o recesiva, y se caracteriza por una incapacidad de las plaquetas para almacenar proteínas en los gránulos alfa, tales como factor 4 plaquetario (F4P), betatromboglobulina, FvW, trombospondina, fibronectina, factor V, cininógenos de alto peso molecular (HMWK) y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). La trombocito- Defectos de la liberación o secreción Los trastornos de la liberación del contenido de los gránulos se deben a: 1) defectos en la interacción de los agonistas (tromboxano A2 [TxA2], colágeno, ADP y epinefrina) con su receptor; 2) defectos en el metabolismo del fosfatidilinositol, incluidos los producidos en la movilización del calcio, y 3) alteracio- - 598 - ERRNVPHGLFRVRUJ