Produits de santé contenant des radionucléides PDF
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Université Paris-Saclay
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Summary
Ce document décrit les produits de santé contenant des radionucléides, notamment la médecine nucléaire, les scintigraphies, la radiothérapie interne vectorisée, et la curiethérapie. Il détaille les différents types de sources radioactives et les médicaments radiopharmaceutiques. Le document explique les principes de radiomarquage et la fonction des vecteurs.
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**[Produits de santé contenant des radionucléides]** **[Définitions ]** MÉDECINE NUCLÉAIRE Spécialité médicale (DES de médecine nucléaire). Fondée sur l'utilisation des rayonnements ionisants, émis par des radionucléides, à des fins : - diagnostiques\ Les explorations réalise...
**[Produits de santé contenant des radionucléides]** **[Définitions ]** MÉDECINE NUCLÉAIRE Spécialité médicale (DES de médecine nucléaire). Fondée sur l'utilisation des rayonnements ionisants, émis par des radionucléides, à des fins : - diagnostiques\ Les explorations réalisées sont des SCINTIGRAPHIES. - thérapeutiques\ On parle de RADIOTHERAPIE INTERNE VECTORISEE (RIV) SCINTIGRAPHIE ![Une image contenant texte, intérieur Description générée automatiquement](media/image2.png) 1. Administration au patient d'un médicament radiopharmaceutique contenant un RN émetteur de RI à fort pouvoir pénétrant, qui traversent la matière (généralement émetteur g ou émetteur de positon). 2. Distribution élective du médicament (TRACEUR RADIOACTIF) au niveau de l'organe ou du tissu à explorer 3. Détection de sa répartition à l'aide d'un détecteur (gamma caméra, caméra TEP) 4. Image qui fournit à la fois des renseignements sur la morphologie et le fonctionnement de l'organe exploré. RADIOTHÉRAPIE INTERNE VECTORISÉE Administration au patient d'un médicament radiopharmaceutique contenant un radionucléide émetteur de rayonnements très irradiants localement et qui sont arrêtés par la matière (généralement émetteur bêta moins). Fixation élective sur l'organe ou le tissu à traiter. Irradiation ciblée à but thérapeutique, curatif ou palliatif. RADIOPHARMACIE Activité de pharmacie hospitalière relative aux produits radio pharmaceutiques. - Approvisionnement, gestion, préparation, contrôle, dispensation vigilances\... Une image contenant flèche Description générée automatiquement CURIETHÉRAPIE La curiethérapie est une technique d'irradiation consistant à introduire des sources radioactives scellées au contact ou à l'intérieur même de la tumeur.\ Ce traitement est ciblé directement à la zone concernée par le cancer. LES DIFFÉRENTS TYPES DE SOURCES RADIOACTIVES [Sources non scellées :] sources dont la présentation et les conditions\ normales d'emploi ne permettent pas de prévenir toute dispersion de substance radioactive. (ex : médocs radio pharmaceutique en médecine nucléaire) -\> risque de contamination et dispersion source radioactive. [Sources scellées :] Sources radioactives dans lesquelles on n'a pas accès direct au matériau radioactif. (ex : Fils d'iridium 192 ; Grains d'iode 125 en curiethérapie) **[Médicament radiopharmaceutique ]** = médicaments contenant des radionucléides (isotopes radioactifs), émetteurs de rayonnements ionisants, dont l'énergie et le pouvoir de pénétration permettent : - soit de suivre le devenir du médicament administré dans l'organisme (traceur) et d'étudier la morphologie d'un organe ou tissu et surtout sa fonctionnalité par comptage externe de la radioactivité (à l'aide d'une caméra) : **utilisation à visée diagnostique.** - soit d'irradier spécifiquement certains tissus ou organes : **utilisation à visée thérapeutique.** Médicament radio pharmaceutique fabriqué à partir d'une TROUSSE (molécule vectrice) qui va être marquée par un radionucléide (marqueur). Ce radionucléide sera produit : - soit à partir d'un générateur (cas du 99mTc) - soit par un autre système (réacteur, cyclotron) et dénommé PRÉCURSEUR. ![](media/image4.png) **[Trousse (= vecteur) ]** Substance capable de se localiser de façon «sélective» au niveau d'une structure particulière de l'organisme -\> tropisme pour ce que l'on veut visualiser : - un organe (cœur, poumon, cerveau, rein\...) ou une fonction métabolique de l'organe - un tissu ou un type de cellules - une lésion (tumeur, infection) - Rôle de VECTEUR - non radioactive (\"froide\") Ce vecteur peut être : - une forme chimique simple (ex : Iodure 123I de sodium Chlorure de 201Tl) - une molécule ou une macromolécule (peptides, hormones, anticorps\...) à laquelle sera incorporé un atome radioactif. (ex : Pentétréotide- 111In ; Fluoroestradiol- 18F) - une structure plus complexe (macroagrégats, cellules) (ex : Macroagrégats d'albumine humaine - 99mTc ; Leucocytes marqués par HMPAO-99mTc) - Substance endogène (Ex : eau marquée (H215O)) - Analogue d'une substance endogène (Ex : analogue du glucose (18FDG)) - Molécule présentant une affinité pour un récepteur (Ex : antagoniste des récepteurs postsynaptiques dopaminergiques de type D2/D3 (raclopride-11C)) **[Radionucléide (=marqueur)]** Radionucléide produit par un générateur. ou Radionucléide produit par un autre système que le générateur (cyclotron, réacteur) = PRECURSEUR - utilisé pour marquer la molécule vectrice et permettre sa détection (diagnostic) ou l'irradiation de l'organe ou tissu considéré (thérapie) - rôle de MARQUEUR - radioactif Objectif en imagerie : permettre la détection externe de la répartition spatiale du traceur. **Notions de ciblage moléculaire** ![](media/image6.png) Rôle du vecteur : transport du radionucléide jusqu'à sa cible. **Caractéristiques du «radiotraceur idéal»** **Contraintes chimiques** - Liaison forte entre le vecteur et le marqueur - « Stabilité » du radiotraceur (doit parvenir à sa cible sans dégradation enzymatique) - Atteinte/distribution au niveau de la cible (ex. passage de la BHE des radiotraceurs à visée cérébrale) - Affinité/spécificité pour la cible (ligand-récepteur) - Absence de modification du phénomène physiologique que l'on veut étudier (concentration nanomolaire de radiotraceur) **Contraintes physiques** Les rayonnements émis par le radionucléide doivent être [détectables. ] **[Particules alpha :]** très ionisantes, peu pénétrantes parcours très faible dans les tissus ➩ non adaptées à une détection externe. **[Particules b- :]** ionisants, parcours moyen très faible dans les tissus ➩ utilisés uniquement en radiothérapie pour détruire des cellules. **[Photons gamma,]** résultant de : désexcitation d'un noyau instable\ annihilation de positons ➩ très pénétrants donc adaptés à une détection externe. ** Energie du rayonnement émis :** - suffisamment élevée pour que les photons puissent être détectés - pas trop élevée pour ne pas trop irradier (➩ entre 70 et 511 keV) [Période effective TE :]Temps au bout duquel la radioactivité de l'organisme aura diminué de moitié. - correspond à la disparition effective de la radioactivité par l'un des deux phénomènes, physique ou biologique. 1/TE = 1/TP + 1/TB [Période physique TP du radionucléide marqueur :] temps nécessaire pour que la moitié des atomes radioactifs initialement présents se soient désintégrés. [Période biologique TB du radiotraceur :] temps nécessaire pour que la moitié des molécules administrées soient éliminées (demi-vie d'élimination). - doit être adaptée au métabolisme exploré. Exemple de mécanismes et applications Transit d\'une substance : radiotraceur = molécule non métabolisée\ **-\>** permet de visualiser le passage d\'une substance dans une structure. Ex. Angiographie isotopique : Les hématies sont facilement radiomarquées au 99mTc.\ Après injection intraveineuse d'hématies autologues radiomarquées : exploration du transit vasculaire. Elimination d\'une substance : radiotraceur = élimination par l'organe à étudier (rein, foie) **-\>** permet d\'obtenir des images dynamiques et d\'étudier l\'élimination de substances par l'organisme. Ex. scintigraphie rénale : DTPA-99mTc (diéthyltriaminepentacétique) radiotraceur à élimination glomérulaire. Phénomène passif purement physique : radiotraceur = piégé par une structure anatomique précise du fait de ses caractéristiques physico-chimiques. Ex. Scintigraphie de perfusion pulmonaire. Après injection IV, blocage des macroagrégats d\'albumine humaine (MAA) marqués au 99mTc au niveau des capillaires pulmonaires. - Distribution proportionnelle aux débits de perfusion régionaux. - hypofixation signe une diminution de la perfusion régionale. Phénomène actif métabolique : Capture du thallium 201 (analogue du potassium) par les cellules myocardiques. (Pénètre par la même pompe que potassium). - étude de la viabilité myocardique Capture de l'iode 123 par les cellules thyroïdiennes. - suivi du métabolisme thyroidien Réaction ligand récepteur : radiotraceur = molécule (ligand) ayant une affinité pour un récepteur. Ex. Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine présents à la surface de certaines tumeurs pancréatiques en utilisant des analogues de la somatostatine marqués à l'indium 111. Phénomène métabolique Ex. scintigraphie osseuse : Diphosphonates (MDP, HMDP et DPD) marqués au 99mTc, qui se fixent principalement sur les cristaux d'hydroxyapatite en formation. - toute augmentation du métabolisme ostéoblastique osseux se traduit par une hyperfixation - détection des lésions osseuses (tumeurs, fractures, infections, etc.) car elles entraînent en majorité une réponse ostéoblastique 18F-fluoro-2-déoxy-D-glucose (18F-FDG) = analogue du glucose dont l'un des groupements hydroxyles (OH) a été remplacé par un atome de fluor radioactif (18F), sans conséquence sur les propriétés biochimiques de la molécule. - transporté à l'intérieur de la cellule comme le glucose - est ensuite phosphorylé en position 6 par l'hexokinase - fluoro-2-DG-6-phosphate (FDG-6P), ni métabolisé ni déphosphorylé, est bloqué dans la cellule et s'y accumule. Dans les cellules cancéreuses : - hyperconsommation de glucose - accumulation du 18F-FDG - visualisation du tissu tumoral page6image60606912 **[Notions de radiochimie]** **Principe général du marquage :** Ces réactions de marquage se réalisent dans des conditions de pH et de température définies et elles peuvent nécessiter des phases de chauffage, d'agitation, etc\... ![](media/image8.png) **Choix du radionucléide et de la liaison vecteur -- marqueur :** Petites molécules d'intérêt biologique, molécules métabolisables, ligands de sites récepteurs dont on veut conserver la structure à l'origine de l'activité biologique spécifique : **Liaison covalente** (123I, 18F, 11C). Macromolécules biologiques, traceurs fonctionnels auxquels ne correspond aucun analogue naturel : **Complexation** (99mTc, 111In). **Radiomarquage à l'iode** Généralement, il s'agit d'une réaction de SUBSTITUTION d'atomes d'iode non radioactif présents dans la molécule vectrice par des atomes d'iode radioactif (ex. iode 123). On ne change pas configuration molécule. Exemple : iobenguane-123I Mêmes propriétés biologiques que le composé non marqué./ Même distribution dans l'organisme./ Même métabolisme. **Radiomarquage au fluor 18 (émetteur de positons)** Le fluor est, comme l'iode, un halogène. Sa chimie est également basée sur des réactions de substitution. Exemple de la synthèse du 18F-FDG ![page8image60446608](media/image10.png) **Radiomarquage au 99mTc** La majorité des préparations radiopharmaceutiques résulte du radiomarquage d'une molécule vectrice (ligand) par le 99mTc issu du générateur de 99Mo/99mTc. page8image60453680![page8image60448688](media/image12.png) [Complexe =] association entre un métal cationique et un ligand anionique\ **(association toujours réversible).** **Avantages du 99mTc** - Radionucléide métastable avec une émission gamma pure de 140 keV adaptée aux gamma-caméras - Période physique de 6 heures \- suffisamment courte : limite l'irradiation du patient, limite la durée de stockage des déchets radioactifs \- suffisamment longue pour réaliser les scintigraphies - **Disponibilité :** toujours disponible, produit au sein même de l'unité de radiopharmacie à partir d'un générateur 99Mo/99mTc - Chimie de complexation variée permettant le radiomarquage de ligands de complexité variable (peptides, colloïdes, macroagrégats\...) Il existe environ 20 molécules différentes commercialisées, destinées à être marquées avec du 99mTc. Permet d'explorer diff organes. **Radiomarquage avec d'autres métaux (Indium 111, Lutétium 177, Yttrium 90\...)** La complexation du métal sur le ligand se fait directement ou par l'intermédiaire d'un chélateur. page8image60441200![page8image58307904](media/image14.png)page8image60450976 **[Eléments figurés du sang radiomarqués ]** ![](media/image16.png) - Cellules radiomarquées injectées dans un but diagnostique - C'est la fonctionnalité des cellules qui est utilisée ou étudiée. - Cette préparation de cellules radiomarquées nécessite la séparation des lignées cellulaires en préservant au maximum leur fonctionnalité. Exemple des leucocytes radiomarquées au 99mTc-examétazime (CERETEC®) **Indication : DETECTION DES FOYERS INFECTIEUX** - fonction de chimiotactisme des leucocytes vers les foyers infectieux et/ou inflammatoires **[Nébuliseurs ]** Système utilisé pour étudier la ventilation pulmonaire. Ex : Technegas® ; TechnegasPlus® Dispersion ultra-fine de microparticules de carbone (30 à 60 nm) marquées au 99mTc (Technegas®), obtenue à l\'aide d\'un nébuliseur, à partir d\'un creuset de graphite (Pulmotec®), chauffé à 2500°C.=\> Microparticules ensuite injectées au patient. **[Dispositifs Médicaux Implantables Actifs radioactifs]** **Cas des microsphères radiomarquées** - Dispositifs Médicaux Implantables Actifs (DMIA) [radioactifs] **Radiothérapie Interne Sélective** Implantation sélective via l'artère hépatique de microsphères radiomarquées par de l'yttrium 90 dans les carcinomes hépato- cellulaires. Sir-sphères® et Thérasphères® **[Curithérapie ]** page11image60498672 Fils d'iridium 192 - Fils souples de 14 à 50 cm de long, 0,3 ou 0,5 mm de diamètre - Constitués d'un amalgame de platine et d'iridium enfermé dans une gaine de platine. - Source scellée mais sécable. - Sont renouvelés tous les 2 à 3 mois en f du traitement. Grains d'iode 125 - Enrobées d'une capsule de titane - **Grains isolés / grains liés** - Dimensions : 4,5 mm de long, 0,8 mm de diamètre - Usage unique (restent implantés à vie).