PHA3180UA4GACorrigev2024.docx

**Objectifs d'apprentissage** ============================= À la fin de cette UA, l'étudiant sera capable de (d') : 1. Identifier un patient à risque de tuberculose; 2. Reconnaître les signes et symptômes de la tuberculose; 3. Interpréter les tests en lien avec l\'usage optimal des médicament...

**Objectifs d'apprentissage** ============================= À la fin de cette UA, l'étudiant sera capable de (d') : 1. Identifier un patient à risque de tuberculose; 2. Reconnaître les signes et symptômes de la tuberculose; 3. Interpréter les tests en lien avec l\'usage optimal des médicaments dans le contexte de tuberculose; 4. Proposer un traitement optimal de la tuberculose selon les caractéristiques du patient; 5. Conseiller un patient sur son traitement de la tuberculose; 6. Effectuer le suivi d\'un patient sous médicaments antituberculeux. ***Matériel d'apprentissage :*** Les fiches **Tuberculose** et **Antituberculeux** ne seront plus mises à jour à compter de 2020. Se référer aux lectures obligatoires. ***Lectures :*** +-----------------------------------------------------------------------+ | Lectures obligatoires | +=======================================================================+ | Les lectures suivantes sont obligatoires. Des versions caviardées | | afin de ne présenter que les éléments utiles sont disponibles avec le | | matériel d'apprentissage. : | | | | 1. Ignatius EH, Dooley KE. Chemotherapy of Tuberculosis and | | Nontuberculous Mycobacteria, Including Leprosy. Dans : Brunton | | LL, Knollmann BC. eds. *Goodman & Gilman\'s: The Pharmacological | | Basis of Therapeutics, 14e*. McGraw Hill; 2023. \ | | [[https://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=3191&s | | ectionid=269172224]](https://accesspharmacy.mhmedical.com | | /content.aspx?bookid=3191&sectionid=269172224) | | | | | | | | 2. Comité québécois sur la tuberculose. Guide d'intervention sur la | | tuberculose. Édition 2017. Ministère de la Santé et des Services | | Sociaux: 2017. 139 p. Consulté 9 août 2021 à: | | [http://publications.msss.gouv.qc.ca/msss/document-000531/]{.unde | | rline} | +-----------------------------------------------------------------------+ +-----------------------------------------------------------------------+ | Lectures optionnelles | +=======================================================================+ | 1. James C. Johnston, Ryan Cooper & Dick Menzies (2022) Chapter 5: | | Treatment of tuberculosis disease, Canadian Journal of | | Respiratory, Critical Care, and Sleep Medicine, 6:sup1, 66-76, | | DOI: 10.1080/24745332.2022.2036504 | +-----------------------------------------------------------------------+ **Responsable de cette unité d'apprentissage :** Benoît Lemire, B.Pharm, M.Sc Pharmacien, Service des maladies virales chroniques Centre universitaire de santé McGill [[benoit.lemire\@umontreal.ca]](mailto:[email protected]) **Directives pour cette unité d'apprentissage :** Afin d'atteindre les objectifs d'apprentissage détaillés plus haut, vous devrez faire les lectures obligatoires indiquées ci-haut. En plus de vos lectures, les exercices à la fin de ce guide vous aideront à évaluer vos connaissances. Vous pouvez effectuer cette activité en solitaire ou en petits groupes; les groupes ne sont pas prédéfinis. Monsieur Benoît Lemire sera disponible par courriel pour répondre à vos questions. Prévoyez un délai suffisant pour obtenir la réponse avant l'examen (48h). Deux heures et demie sont prévues à l'horaire, mais il vous faudra compter 5 heures de travail personnel additionnel pour compléter cette activité et vous préparer à l'évaluation certificative. L'examen comportera une mise en situation et plusieurs questions à choix multiples s'y rapportant, lesquelles vous demanderont de démontrer votre *compréhension* et vos connaissances. **\ ** **Notions de base** 1. Pour chaque antituberculeux, indiquez la cible structurelle. ----------------- --------------------------------------------------------------------------------- Antituberculeux Cible structurelle Isoniazide Enzymes responsables de la formation de l'acide mycolique (membrane cellulaire) Rifamycines ARN Polymérase mycobactérienne Éthambutol Enzyme responsable de la fabrication d'un constituant de la membrane cellulaire Pyrazinamide Membrane cellulaire? ----------------- --------------------------------------------------------------------------------- 2. Pour chaque antituberculeux majeur, nommez un effet indésirable « signature » et proposez la gestion de l'effet en question : +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Antituberculeux | Effet indésirable | Gestion | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Rifampicine | Syndrome grippal ou | Voir Goodman & Gilman | | | hypersensibilité | section Untoward | | | | Effects. Lorsqu'un | | | | patient présente des | | | | signes | | | | d'hypersensibilité, | | | | on doit interrompre | | | | la médication. | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | | Sécrétions colorées | La coloration des | | | | sécrétions est sans | | | | impact clinique et | | | | réversible à l'arrêt | | | | du médicament. | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Rifabutine | Neutropénie | Se produisent presque | | | | uniquement lorsque | | | Uvéite | les concentrations | | | | sont trop élevées des | | | | suites d'une | | | | interaction | | | | médicamenteuse. | | | | Dépendamment de la | | | | gravité de la | | | | présentation, on peut | | | | cesser ou réduire la | | | | dose. | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | | Sécrétions colorées | Idem à rifampicine | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Isoniazide | Neuropathies | Voir Goodman & Gilman | | | périphériques | section Untoward | | | | Effects et Overdose. | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | | Hépatite | Voir Guide | | | médicamenteuse | d'intervention | | | | section 5.4.4 | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Pyrazinamide | Hépatite | Cesser tous les | | | médicamenteuse | agents susceptibles | | | | de provoquer | | | | l'hépatotoxicité et | | | | les remplacer par des | | | | agents non | | | | hépatotoxiques. | | | | Vérifier la présence | | | | d'une hépatite | | | | virale, la | | | | consommation d'alcool | | | | et d'autres produits | | | | hépatotoxiques. | | | | Réintroduire les | | | | agents cessés un à | | | | un, en ordre | | | | croissant du risque | | | | d'hépatotoxicité. Si | | | | les enzymes | | | | hépatiques augmentent | | | | suivant l'ajout d'un | | | | agent, considérer cet | | | | agent contre-indiqué | | | | ainsi que tous les | | | | agents qui n'ont pas | | | | été réintroduits. | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | | Arthralgies | Vérifier l'acide | | | | urique. Si très | | | | élevé, considérer | | | | l'arrêt ou le | | | | remplacement du | | | | pyrazinamide. | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Ethambutol | Achromatopsie | Effet relié à la | | | | dose. Vérifier s'il y | | | | a une erreur de | | | | dosage ou une | | | | insuffisance rénale. | | | | Consulter | | | | ophtalmologie. | | | | Envisager de cesser | | | | ou remplacer | | | | l'éthambutol. | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ 3. Quelle est l'utilité particulière des antituberculeux suivants ? Quels sont les principaux avantages qui justifient l'utilisation de ces agents ? a. Pyrazinamide :\ Réponse : permet la stérilisation ; permet de diminuer la durée totale du traitement de 9 mois à 6 mois. b. Éthambutol :\ Réponse : On utilise l'éthambutol comme 4e agent à l'amorce de la thérapie, dans l'attente de l'obtention des résultats des cultures de sensibilité. S'il s'avérait que la souche de tuberculose soit résistante à l'un ou l'autre des trois autres antituberculeux (INH, RMP ou PZA), la prise d'EMB aurait augmenté les chances qu'il y ait au moins 3 agents efficaces durant cette période d'attente des résultats de culture, ce qui est nécessaire pour éviter le développement de résistance. 4. Quelles analyses ou examens sont pertinents pour le suivi des antituberculeux? ------------------------ ---------------- ----------------- ---------------- ------------------ **Analyses / Examens** **Isoniazide** **Rifamycines** **Éthambutol** **Pyrazinamide** **Enzymes hépatiques** x x x **Créatinine** x x **Acide urique** x x **Formule sanguine** x **Examen visuel** x ------------------------ ---------------- ----------------- ---------------- ------------------ 5. Classez les médicaments suivants en ordre croissant de probabilité de développement spontané de mutation de résistance du *Mycobacterium tuberculosis* : rifampicine, isoniazide 6. Quels antituberculeux doivent être ajustés si la clairance de la créatinine d'un patient est 25 mL/min? 7. Proposez une fréquence de suivi pour les éléments suivants chez un patient sous antituberculeux : +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Nausées, | DIE pendant l'hospitalisation | | | ensuite à chaque visite médicale | | vomissements, | et chaque renouvellement | | | | | diarrhées | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Neuropathies périphériques | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Arthralgies | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Symptômes d'hépatotoxicité | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Formule sanguine complète | Avant le traitement, quelques | | | fois par semaine pendant | | | l'hospitalisation, ensuite 1 fois | | | par semaine pour 1 mois, ensuite | | | 1 fois par mois. | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Enzymes hépatiques | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Acide urique | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Créatinine | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Acuité visuelle et discrimination | Au début et ensuite 1 fois par | | des couleurs vert et rouge | mois | +-----------------------------------+-----------------------------------+ 8. Une femme sous antituberculeux de première ligne peut-elle allaiter ? 9. Classez les antituberculeux majeurs en ordre décroissant d'hépatotoxicité. 10. Pour chaque antituberculeux majeur, indiquez la voie d'élimination principale ainsi que le potentiel d'interaction, le cas échéant. +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Antituberculeux | Voie d'élimination | Potentiel | | | | d'interaction | | | | | | | | (inducteur, substrat, | | | | inhibiteur) | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Rifampicine | | Voir Goodman & Gilman | | | | section Drug | | | | Interactions | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Rifabutine | | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Isoniazide | | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Pyrazinamide | | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Ethambutol | | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ **Cas Patient -- Madame CG** Madame CG, 28 ans (69 kg, 1.73 m) originaire du Zimbabwe, est arrivée au Canada il y a 2 semaines. Étant donné qu'elle est issue d'un pays à forte prévalence de tuberculose, Citoyenneté et immigration Canada lui a imposé de faire un test cutané à la tuberculine (TCT) et une sérologie anti-VIH. Le TCT démontre une induration de 12 mm et la sérologie VIH est négative. La patiente se plaint d'une toux productive, perte de poids (7 kg), fatigue, fièvre, sudations nocturnes et dyspnée depuis plusieurs semaines. Elle voit à l'occasion du sang dans ses crachats. Elle est immédiatement référée à l'urgence pour une évaluation. +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **Histoire médicale :** | **Histoire sociale et habitudes | | | de vie :** | | Infection *P. falciparum* 1998 | | | (traitée) | 2 enfants (9 ans et 5 ans) -- au | | | Zimbabwe | | Épilepsie | | | | Demeure au YMCA | | | | | | Alcool : 1 consommation/semaine | | | | | | Drogues récréatives : non | | | | | | Tabagisme : non | +===================================+===================================+ | **Histoire médicamenteuse :** | | | | | | Phénytoïne 300 mg DIE | | | | | | Acétaminophène 625 mg q 6h prn | | | | | | BCG à l'âge de 6 mois | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | | **Statut au Canada :** | | | | | | Demandeur d'asile | | | | | | A accès au programme fédéral de | | | santé intérimaire pour payer ses | | | médicaments | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **Signes vitaux :** | | | | | | T 38.9 ºC, TA 112/68 mmHg, FC 92, | | | RR 25 | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ À l'auscultation pulmonaire, le médecin entend des râles. Il soupçonne une tuberculose pulmonaire. 11. Que vous indique le résultat de TCT ? La patiente est-elle atteinte de tuberculose latente ? Est-ce que le fait d'avoir reçu le BCG fait varier votre interprétation ? Justifiez. 12. Pourquoi le médecin croit-il qu'il s'agit d'une tuberculose pulmonaire ? Identifiez les signes et symptômes (distinctement) caractéristiques d'une tuberculose pulmonaire. Réponse : **Signes :** **Symptômes :** ----------- --------------------------------- --------------------- température 38.9 C fatigue légèrement tachypnéique (RR 25) toux productive perte de poids sudations nocturnes dyspnée hémoptysies 13. Quels examens ou analyses supplémentaires sont nécessaires pour confirmer le diagnostic ?\ Réponse : 3 analyses de frottis des expectorations (recherche de BAAR) et culture des expectorations avec analyse de sensibilité aux antituberculeux, radiographie pulmonaire, formule sanguine complète (leucocytes avec différentiel) et analyse biochimique. 14. La microscopie du frottis des expectorations pulmonaires montre des bacilles acido-alcoolo-résistants (BAAR) et la radiographie suggère la présence d'une tuberculose pulmonaire, sans cavité. Étant donné le contexte clinique indicatif, le médecin décide d'initier une thérapie avant d'avoir obtenu les résultats de culture. Nommez 3 résultats thérapeutiques recherchés. Réponse : Voir le Guide d'intervention, section 4.3.1 « Stopper la transmission » inclut l'identification de la personne ayant infecté la patiente (cas index) et la traiter, et identifier les personnes ayant été en contact étroit avec la patiente depuis le début de l'infection et évaluer / traiter ces personnes. 15. Des interactions médicamenteuses sont présentes entre la phénytoïne et les antituberculeux majeurs. Spécifiez les mécanismes des interactions et dites comment vous proposez de gérer et suivre ces interactions. Réponse : Phénytoïne (substrat 2C19 et 2C9) + INH (inhibiteur 2C19) : ↑ concentration plasmatique de phénytoïne possible avec augmentation des effets indésirables de ce dernier ;[^1^](#fn1){#fnref1.footnote-ref} Sans intervention, on anticipe que les concentrations plasmatiques de phénytoïne seront plus élevées dans les jours qui suivent le début des antituberculeux (effet inhibition INH). Ensuite, progressivement durant 2 semaines après le début des antituberculeux (effet induction RMP), les concentrations plasmatiques de phénytoïne seront de plus en plus faibles. ----------------------------------------------------------------- ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Phénytoïne (substrat 2C19 et 2C9) + RMP (inducteur 2C19, 2C9) : ↓ concentration plasmatique de phénytoïne possible avec diminution de l'efficacité de cette dernière. 1. 2. 3. 16. Quel régime antituberculeux empirique +/- adjuvants recommandez-vous ? Spécifiez le nom des médicaments, la posologie (en mg) et la durée du traitement. Tenez compte des formulations disponibles (parfois il faut arrondir la dose). 17. Votre recommandation aurait-elle été différente si la patiente avait été enceinte ? 18. Si la patiente avait été obèse (93 kg, IMC 31 kg/m2), quelles doses auriez-vous proposé ? 19. Est-ce que la pyridoxine est recommandée chez cette patiente ? Justifiez votre réponse. Réponse : La pyridoxine est indiquée (25 mg po die x 6 mois) car la patiente est atteinte de troubles convulsifs. Elle est plus à risque de toxicité du SNC. 20. Quels sont les conseils à transmettre à la patiente ? - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 21. À quelle fréquence ferez-vous votre suivi ? Réponse : Voir le Guide d'intervention, section 6.4.4. 22. En supposant que l'adhésion, la tolérabilité et l'amélioration clinique sont adéquates, combien de temps devra-t-elle demeurer hospitalisée en isolation (chambre à pression négative) ? Réponse : Voir le Guide d'intervention, section 6.3. 23. Après quelques jours de traitement, Madame CG se plaint de nausées et d'inconforts digestifs. Que recommandez-vous au médecin traitant ? (plusieurs options sont possibles) Réponse : On peut séparer la prise des différents antituberculeux durant la journée pour mieux identifier lequel est responsable des effets secondaires. Ensuite, pour l\'agent responsable\... - prise avec nourriture ou en comprimés écrasés dispersés dans de la nourriture à consistance semi-molle, mais diminue l'absorption INH et RMP - ajout d'antiacides, mais attention aux interactions médicamenteuses ; - Dans les cas plus sévères, on pourrait envisager un régime sans l\'agent responsable. Notons qu'en toutes circonstances, on évitera de diviser les doses d'un même médicament puisque ça pourrait compromettre l'efficacité. 24. À la 3e semaine de traitement, elle vous dit être inquiète car son urine est couleur « orangée ». Elle n'éprouve aucune nausée/vomissement ni douleur abdominale. Vous constatez le bilan hépatique suivant : Résultats Valeurs normales ---------------------- ----------- ------------------ ALT 110 U/L 8-35 U/L AST 80 U/L 10-40 U/L Phosphatase alcaline 114 U/L 50-120 U/L Bilirubine totale 12 mmol/L 5-17 mmol/L c. d. e. f. 25. Le laboratoire rapporte que la culture d'expectoration faite à 4 mois est positive. Quelles sont les causes potentielles de l'échec thérapeutique pour cette patiente ? Réponse : Dans l'ordre décroissant de probabilité : i. - - ii. 26. Gabriel est un petit garçon de 3 ans (15 kg, 0.96 m). Il a été exposé à sa mère infectée d'une tuberculose pulmonaire. Gabriel à son tour développe les signes et symptômes d'une tuberculose pulmonaire active. Quel régime antituberculeux empirique +/- adjuvants recommandez-vous pour Gabriel (avant l'obtention des données de sensibilité) ? Spécifiez le nom des médicaments, la posologie (en mg ou mL) et la durée du traitement. Tenez compte des formulations disponibles (parfois il faut arrondir la dose). Réponse :\ Pour 2 mois : INH 200 mg (20 mL d'un sirop à 10 mg/mL) po die RMP 225 mg (9 mL d'une suspension magistrale à 25 mg/mL) po die PZA 500 mg (5 mL d'une suspension magistrale à 100 mg/mL) po die EMB 300 mg (3 comprimés de 100 mg qu'on peut écraser) po die (cesser si souche sensible aux 3 autres) Suivi de, pour 4 mois : INH 200 mg po die RMP 225 mg po die Points clés : - Solutions extemporanées possibles avec RMP et PZA ; - INH disponible en sirop commercial ; - Les comprimés d'EMB peuvent être écrasés. Il existe une recette magistrale, mais elle est difficile à réaliser. - La dose acceptable peut varier en autant qu'on demeure dans l'écart posologique et que l'on tient compte des doses maximales - La durée recommandée est de 6 mois, sauf s'il y a présence de cavités à la radiographie pulmonaire ou si les résultats de culture sont toujours positifs à 2 mois. Dans ces cas, il faut traiter pour un total de 9 mois (quadrithérapie x 2 mois, suivi de bithérapie x 7 mois) - Pendant les 6 à 9 mois de traitement, on doit faire le suivi du poids mensuellement et ajuster les doses au besoin. - Idéalement, mesurer les concentrations plasmatiques de tous les antituberculeux et ajuster les doses au besoin. - Chez les enfants avec une bonne nutrition, la pyridoxine n'est pas nécessaire. Toutefois, si l'alimentation est pauvre en produits laitiers et en viande ou chez les enfants qui présentent une carence nutritionnelle, on recommande d'ajouter la vitamine B6 1 mg/kg PO die ::: {.section.footnotes} ------------------------------------------------------------------------ 1. ::: {#fn1} Certaines références sur les interactions 'INH n'est pas listé comme un substrat ou inhibiteur du CYP2C19 ; les sources d'informations sur les interactions médicamenteuses sont parfois incomplètes ou conflictuelles. Il est préférable de consulter plusieurs ressources.[↩](#fnref1){.footnote-back} ::: :::