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26/08/2024 Gestion des interactions médicamenteuses avec nirmatrelvir/ritonavir (PaxlovidMC) Na...

26/08/2024 Gestion des interactions médicamenteuses avec nirmatrelvir/ritonavir (PaxlovidMC) Nancy Sheehan, PharmD, MSc Professeure titulaire de clinique Faculté de pharmacie, Université de Montréal et Service des maladies virales chroniques, Centre universitaire de santé McGill PHA3180 – Soins pharmaceutiques – Infectiologie 3 1 PaxlovidMC (nirmatrelvir / ritonavir) Nirmatrelvir Ritonavir Posologie DFGe ≥ 60 300mg (2 x 150 100 mg BID x 5 jours* mL/min mg) DFGe ≥ 30 à 150 mg (1 x 150 100 mg BID x 5 jours* < 60 mL/min mg) DFGe < 30 Non recommandé mL/min Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C): non recommandé Prise avec ou sans nourriture *Attention – traitement de 10 jours à l’étude Pfizer Canada, monographie de produit, PaxlovidMC, 2022. Photo gracieuseté Benoît Dion 2 1  26/08/2024 Arsenal thérapeutique antiviral - Patient ambulatoire Remdésivir PaxlovidMC (nirmatrelvir/ ritonavir) (Pinetree)1 (EPIC-HR)2 Références: Population étudiée Non vacciné, ≥ 12 ans, ambulatoire, sx/sy Non vaccinée, ≥ 18 ans, ambulatoire, légers à modérés et au moins 1 facteur de sx/sy légers à modérés et au moins 1 1 Gottlieb et al, NEJM 2022 risque de maladie sévère* facteur de risque de maladie sévère* 2Pfizer Canada, Monographie de produit, PaxlovidMC , 2022 Début des sx/sy < 7 jours ≤ 5 jours Posologie 200 mg IV J1 et 100 mg IV DIE J2 et J3 300/100 mg po BID x 5 jours Hospitalisation ou décès (vs ⇓ RR 87% ⇓ RR 89% (p 25 ou 30 kg/m2, DFGe < 60 mL/min/1.73m2, insuffisance cardiaque, maladie pulmonaire, NNT (hospitalisation ou décès) 21.8 17.5 (≥ 65 ans: 6.6) cancer actif, immunosupprimé, anémie falciforme NNT décès - 75.8 (≥ 65 ans: 16.4) Effets adverses (vs placebo) 42 (vs 46) % N/D 3 Nirmatrelvir/ritonavir (PaxlovidMC) Évaluation par le pharmacien 1. Indications 2. Contre-indications 3. Interactions à gérer Revue complète des médicaments pris par le patient (i.e., Pr, MVL, PSN, drogues de récréation, médicament en investigation, traitement administré à l’hôpital) 4. Posologie 5. Prescrire le Paxlovid (et ajustement Rx requis) 6. Conseils 7. Plan de suivi 8. Suivi https://www.inesss.qc.ca/fileadmin/doc/INESSS/COVID-19/INESSS_COVID_19_Paxlovid_VF.pdf 4 2  26/08/2024 Ritonavir – Potentiel d’interactions Ritonavir Substrat Inhibiteur Inducteur CYP CYP3A4 CYP3A4/3A5 >>> 2D6 CYP1A2, 2C9/2C19, 2B6, UGT Transporteurs P-gp, OATP1B1/1B3, BCRP Apparition rapide Prends 10-14 jours (dès première dose, max 48h) à se manifester Nirmatrelvir Nirmatrelvir Substrat Inhibiteur Inducteur CYP CYP3A4 CYP3A4 Transporteurs p-gp p-gp, OATP1B1 5 Ritonavir – « Inhibiteur suicide » - irréversible (Mechanism based inhibition) Ritonavir Persistance de l’inhibition CYP3A4 pour 3 à 7 jours après arrêt Deodhar et al, Pharmaceutics 2020 6 3  26/08/2024 Ritonavir – durée de l’inhibition du CYP3A4 Stader et al, J Antimicrob Chemother 2020 7 Sites web pour identifier les interactions avec le nirmatrelvir / ritonavir (PaxlovidMC) www.covid19-druginteractions.org Ou sites d’interactions VIH: CHUM (Rachel Therrien): www.guidetherapeutiquevih.com Liverpool VIH: www.hiv-druginteractions.org https://antimicrobialstewardship.med.umich.edu /guidelines/outpatient/paxlovid-drug-drug- HIV/HCV Drug Therapy: app.hivclinic.ca interactions 8 4  26/08/2024 Interactions par induction – avec nirmatrelvir / ritonavir (PaxlovidMC) Ritonavir en tant qu’inducteur (CYP1A2, 2C9/2C19, 2B6, Ignorer toutes ces UGT) interactions* *Attention – traitement de 10 jours à l’étude Puissant inducteur Recommander une autre métabolique* option de traitement de la (du CYP3A4, pgp) COVID-19 *Carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, rifampine, dexamethasone (en continu), millepertuis, enzalutamide, apalutamide L'effet d'induction persiste x 10-14 jours post arrêt, alors la simple discontinuation d’un inducteur enzymatique est à proscrire: privilégier remdésivir 9 Que faire si médicament contre-indiqué? (ne pas mémoriser liste) Suspendre ou alternative possible Alternative possible Liste non exhaustive Suspendre ou alternative (selon indication)? (CI si IR/IH) vs suspendre ou alternative (selon indication)? Alternative Suspendre Suspendre si indication dysfonction érectile Suspendre Alternative Institut national d’excellence en santé et en services sociaux. Nirmatrelvir / ritonavir (PaxlovidMD). Analyse de l’étude EPIC—R et position clinique préliminaire. Janvier 2022. Disponible à: https://www.inesss.qc.ca/fileadmin/doc/INESSS/COVID-19/Outil_Paxlovid_2022vF.pdf (consulté le 30 janvier 2022). 10 5  26/08/2024 Modes de gestion des interactions avec 5 options nirmatrelvir / ritonavir Ajustement Proposer une solution Arrêt temporaire du posologique du Remplacer le de rechange au médicament médicament Suivi sans médicament modifications nirmatrelvir /ritonavir concomitant concomitant concomitant Interactions trop sévères Peu d’impact si arrêt Effets Effets indésirables Effets (index thérapeutique x 8 jours indésirables pourrait être trop indésirables étroit) ou présence (ou possibilité de pourrait être importants, doit possibles mais d’inducteurs retarder tx) trop importants, continuer traitement aura peu métaboliques mais pas contre- et/ou ajustement d’impact sur indication poso. difficile courte période, P.ex. ou prise faible - fentanyl (↑ ASC P.ex. P. ex. P. ex. dose 174%) - statines - haute dose - salmétérol à P. ex. - Antiarrythmiques - antinéoplasiques amlodipine formotérol, ou - beta-bloquant - Immunosuppresseurs IV - tamsulosin salbutamol q 6h - citalopram (ex, tacrolimus) Considérations: âge du patient, insuffisance rénale/hépatique, indication du médicament, risque si arrêt x 8 jours, risques de débalancement de la maladie, risques d’effets indésirables, contrôle de la maladie, dose de départ, compréhension du patient, faisabilité 11 Interactions complexes - = contre-indiqué = ajustement tx requis Anticoagulants = prudence Rivaroxaban (3A4) Solutions possibles Cesser rivaroxaban? (p.ex. FA/faible CHADS, thrombophlébite ≥ 6mois sans récidive) HFPM Choisir apixaban ou edoxaban à demi-dose Apixaban (Pgp/3A4) Solutions possibles Edoxaban (Pgp/3A4) CA Cesser agent? ↓ 50% dose apixaban ou edoxaban Dabigatran Dabi. ASC 94% (P-gp/MATE1) ↓dose 150mg BID à 110 mg BID (ou 75 mg BID si IR modéré) HFPM Warfarine Maintenir warfarine (+ suivi INR; +/- ↑R-warfarine (3A4,1A2), ajustement posologique) S-warfarine (2C9) Solution rechange - HFPM Diapo, Rachel Therrien, présentation A.P.E.S. 9 février 2022; adaptée par N. Sheehan, août 2024 12 6  26/08/2024 Interactions complexes - Antiplaquettaires ASA = contre-indiqué Dipyridamole = ajustement tx requis Ticagrelor = prudence Molécule mère et métabolite actif Risque saignement ++ = aucune interaction CYP3A4 et p-gp Clopidogrel ↓ du métabolite actif du clopidogrel prodrogue activation par ↓ 69% métabolite actif conduit à une inhibition insuffisante de ↓ l’effet antiplaquettaire l'agrégation plaquettaire chez 44% des CYP2C19/3A4 patients traités par clopidogrel et ritonavir ≤ 6 semaines post-tuteur – mieux de Prasugrel changer pour prasugrel prodrogue ↓ 52% métabolite actif Activation par ∅ modification de l’effet CYP3A4/2B6 antiplaquettaire Diapo, Rachel Therrien, présentation A.P.E.S. 9 février 2022; adapté N Sheehan, août 2024 13 Interactions complexes – Immunosuppresseurs Tacrolimus (pour votre info, non évalué) Suspendre Advagraf® (tacrolimus XR) et débuter PaxlovidMC 24 heures après dernière dose d’Advagraf ® Suspendre Prograf ® (tacrolimus IR) et débuter PaxlovidMC 12 heures après dernière dose Prograf ® Dosage plasmatique Résultat Gestion Jour 3 (optionnel, si à Sous-thérapeutique Donner UNE dose 0.5 mg x 1, et répéter Pk jour 6 ou 7 haut risque de rejet) Thérapeutique Continuer à suspendre, et répéter Pk jour 6 ou 7 Suprathérapeutique Continuer à suspendre, et répéter Pk jour 6 ou 7 Jour 6 ou 7 Sous-thérapeutique Donner UNE dose 0.5 mg x 1, et répéter Pk entre jour 8 à 10 Thérapeutique Continuer à suspendre, et recommencer tx entre jour 8 et 10 (et PK 3 jours après) Suprathérapeutique Continuer à suspendre, et répéter Pk entre jour 8 à 10 Jour 8 à 10 Sous-thérapeutique S’assurer que reprise tacrolimus, et répéter PK dans 3 jours Thérapeutique Recommencer tacrolimus si pas déjà fait, et répéter PK dans 3 jours Suprathérapeutique Continuer à suspendre, et répéter PK dans 3 jours (et recommencer lorsque concentration dans l’écart thérapeutique) Protocole maison, Mousseau K et Sheehan NL, pharmaciennes CUSM 14 7  26/08/2024 Interactions complexes – Immunosuppresseurs Cyclosporine (pour votre info, non évalué) Débuter PaxlovidMC 24 heures après la dernière dose « régulière » de cyclosporine Diminuer la dose de cyclosporine à 20% de la dose usuelle et donner une fois par jour (p.ex. 100mg –> 20 mg) Dosage plasmatique Résultat Gestion Jour 3 (optionnel, si à Sous-thérapeutique Augmenter la dose quotidienne, et répéter PK dans 3 jours haut risque de rejet) Thérapeutique Continuer la dose ajustée, et répéter PK dans 3 jours Suprathérapeutique Diminuer la dose quotidienne, et répéter PK dans 3 jours Jour 6 ou 7 Sous-thérapeutique Augmenter la dose quotidienne, et répéter PK dans 3 jours Thérapeutique Continuer la dose ajustée, et répéter PK dans 3 jours Suprathérapeutique Diminuer la dose quotidienne, et répéter PK dans 3 jours Jour 8 à 10 Sous-thérapeutique Considérer revenir à la dose usuelle BID, et répéter PK dans 3 jours Thérapeutique Considérer revenir à la dose usuelle BID, et répéter PK dans 3 jours Suprathérapeutique Continuer la dose ajustée, et répéter PK dans 2 à 4 jours (revenir à la dose usuelle BID quand concentration dans l’écart thérapeutique) Protocole maison, Mousseau K et Sheehan NL, pharmaciennes CUSM 15 Interactions complexes – Immunosuppresseurs Sirolimus (pour votre info, non évalué) Suspendre sirolimus et débuter PaxlovidMC 48 heures après la dernière dose de sirolimus Dosage plasmatique Résultat Gestion Jour 3 (optionnel, si à Sous-thérapeutique Donner UNE dose 0.25 mg x 1, et répéter Pk jour 6 ou 7 haut risque de rejet) Thérapeutique Continuer à suspendre, et répéter Pk jour 6 ou 7 Suprathérapeutique Continuer à suspendre, et répéter Pk jour 6 ou 7 Jour 6 ou 7 Sous-thérapeutique Donner UNE dose 0.25 mg x 1, et répéter Pk entre jour 8 à 10 Thérapeutique Continuer à suspendre, et recommencer tx entre jour 8 et 10 (et PK 3 jours après) Suprathérapeutique Continuer à suspendre, et répéter Pk entre jour 8 à 10 Jour 8 à 10 Sous-thérapeutique S’assurer que reprise sirolimus, et répéter PK dans 3 jours Thérapeutique Recommencer sirolimus si pas déjà fait, et répéter PK dans 3 jours Suprathérapeutique Continuer à suspendre, et répéter PK dans 3 jours (et recommencer lorsque concentration dans l’écart thérapeutique) Si difficulté à obtenir PK du sirolimus, reprendre la dose usuelle de sirolimus entre le jour 8 et 10 Protocole maison, Mousseau K et Sheehan NL, pharmaciennes CUSM Ritonavir augmente ASC sirolimus de 1100% 16 8  26/08/2024 Cas patient 1 M. Gagnon est un homme de 68 ans, non vacciné contre la COVID-19 Présente signes et symptômes légers de COVID-19 depuis 3 jours Il consulte au CLSC et on lui fait un test de COVID-19 qui s’avère positif pour SRAS- CoV-2 Hx: MCAS, IM il y a 6 mois, pose de tuteurs Rx: Bisoprolol 2.5 mg DIE Aspirine 80 mg DIE Rosuvastatin 20 mg DIE Ramipril 10 mg DIE Ticagrelor 90 mg BID www.covid19-druginteractions.org 17 Gestion des interactions Bisoprolol Rosuvastatine Ticagrelor Appeler cardiologue, Cesser x 8 jours ou recommander Continuer même dose diminuer dose à 10 mg remplacer par DIE prasugrel* Aviser pt de faire suivi Aviser pt de surveiller Suivi TA et FC des signes / symptômes pour myalgies saignements Passage ticagrelor à prasugrel à dose de charge prasugrel 60 mg suivi de 10 mg DIE (à initier au moment où la prochaine dose de ticagrelor était prévue) (attention aux contre-indications prasugrel !) 18 9  26/08/2024 Cas patient 2 Mme Carvalho, 58 ans, a reçu qu’une dose de vaccin contre la COVID-19 Présente signes et symptômes modérés de COVID-19 depuis 2 jours Test rapide (auto-test) positif ce jour contre SRAS-CoV-2 Hx: MPOC, diabète, insuffisance rénale (DFGe 55 mL/min*), insomnie, dépression Rx: salmétérol 50 mcg BID metformine 500 mg BID fluticasone 250 mcg BID gliclazide MR 60 mg DIE salbutamol 200 mcg q 4h prn trazodone 50 mg HS prn paroxétine 20mg DIE aripiprazole 2 mg HS * À ne pas oublier, elle nécessitera dose réduite de Paxlovid (150/100 mg BID) x 5 jours car DFGe < 60 mL/min 19 Résultats – Liverpool COVID-19 www.covid19-druginteractions.org 20 10  26/08/2024 Gestion des interactions (noter le plan de gestion pourrait varier selon le pt) Salmétérol Aripiprazole Trazodone Fluticasone Paroxétine Appeler md pour changer pour formotérol ou Diminuer dose de 50% (1 mg HS) x 8 Diminuer dose de Continuer même 50% x 8 jours Suivi seulement * dose salbutamol régulier jours ou cesser temporairement Suivi signes et Suivi contrôle Suivi effets Suivi effets symptômes Suivi effets MPOC secondaires secondaires secondaires Cushingoïd *Interaction fluticasone-ritonavir x 5 jours – considéré non cliniquement significatif car symptômes Cushingoïd / insuffisance surrénalienne apparaissent généralement après plusieurs mois 21 Conclusions – Points clés Ritonavir – inhibiteur suicide – » puissant inhibition CYP3A4 >>2D6 et p-gp, persiste pour 3 à 7 jours après arrêt du traitement Si modification requise à généralement x 8 jours Et ne pas oublier d’ajuster la thérapie après ce temps Nirmatrelvir/ritonavir – » traitement 5 jours Gestion des interactions et évaluation risques/bénéfices peut différer vs un patient qui prend ritonavir de façon continue dans le cadre de son traitement du VIH Ignorer les interactions où le nirmatrelvir/ritonavir pourrait diminuer les concentrations des autres Rx par induction si Paxlovid donné pour 5 jours Si interaction sévère, difficile à gérer toujours préférable de faire les démarches pour un traitement alternatif (remdésivir IV) Consulter les sites spécialisés sur les interactions avec Rx COVID-19 Gestion des interactions – » différentes options Selon jugement clinique Au besoin, consulter md prescrivant le médicament concomitant pour valider la gestion proposée et décision partagée avec le patient 22 11