Patología del Tejido Linfoide y la Médula Ósea PDF

Trastornos de los Eritrocitos  Anemia Se define como la reducción de la masa total de eritrocitos circulantes por debajo de los limites normales. Reduce la capacidad de transporte de oxigeno de la sangre, provocando hipoxia tisular. Diagnostico reducción de...

Trastornos de los Eritrocitos  Anemia Se define como la reducción de la masa total de eritrocitos circulantes por debajo de los limites normales. Reduce la capacidad de transporte de oxigeno de la sangre, provocando hipoxia tisular. Diagnostico reducción de hematocrito y concentración de hemoglobina  Clasificación de la anemia según las alteraciones en la morfología de los eritrocitos Tamaño de los eritrocitos (normocítica, microcítica o macrocítica). El grado de hemoglobinización, que se refleja en el color de los eritrocitos (normocrómica o hipocrómica). Forma. Anemia de células falciformes. Anemias microcíticas e hipocrómicas Trastornos de la síntesis de hemoglobina Déficit de hierro Anemias macrocíticas Anomalías que deterioran la maduración de los precursores eritroides en la médula ósea Anemias megaloblásticas  Anemias normocíticas e normocrómicas Diversas etiologías Alteraciones de la forma Visibles en el frotis Ejem: Esferocitos, células falciformes.  Los índices eritrocitarios Volumen corpuscular medio: volumen medio de un eritrocito expresado en femtolitros (fl ) Hemoglobina corpuscular media: contenido medio (masa) de hemoglobina por eritrocito, expresado en picogramos. Concentración de hemoglobina corpuscular media: concentración media de hemoglobina en un volumen dado eritrocitos, expresado en gramos por decilitro.  Valores normales y valoración del hemograma en un paciente con anemia  Anemias por perdida de sangre Perdida de sangre aguda Perdida de volumen intravascular → colapso vascular → Shock → Muerte Desplazamiento de liquido desde el compartimiento intersticial → Hemodilución Disminución O2 → eritropoyetina Hipotensión → Hormonas adrenérgicas → leucocitosis  después de 7 días Reticulocitosis que alcanza el 10-15%. Las primeras fases de la recuperación tras la pérdida de sangre se acompañan de trombocitosis  Anemias por perdida de sangre Perdida de sangre crónica La perdida de sangre crónica induce anemia cuando la velocidad de la perdida es mayor que la capacidad regenerativa de la médula ósea o cuando las reservas de hierro están depletadas y aparece anemia ferropénica.  Anemias Hemolíticas Características comunes de las anemias hemolíticas: 1. Destrucción prematura de los eritrocitos y acortamiento de la vida de los eritrocitos por debajo de los 120 días normales. 2. Elevación de las concentraciones de eritropoyetina e incremento compensador de la eritropoyesis. 3. Acumulación de los productos de degradación de la hemoglobina liberados por la degradación de los eritrocitos.  Hemólisis extravascular En la inmensa mayoría de las anemias hemolíticas la destrucción prematura de los eritrocitos se produce dentro de los fagocitos. Hiperplasia → Esplenomegalia Se debe normalmente a alteraciones que hacen que el eritrocito sea menos deformable.  Cuadro clínico principal de la hemólisis extravascular 1. Anemia 2. Esplenomegalia 3. Ictericia Descensos variables de haptoglobina La esplenectomía tiene resultados favorables en los sujetos con hemólisis extravascular  hemólisis intravascular Puede deberse a: Lesión mecánica: Válvulas cardíacas, estrechamiento trombótico de la microcirculación o un traumatismo físico repetitivo.  hemólisis intravascular puede deberse a: Fijación del complemento Parásitos intracelulares Factores tóxicos exógenos (sepsis por clostridios)  la hemólisis intravascular se manifiesta por: 1. Anemia 2. Hemoglobinemia 3. hemoglobinuria 4. Hemosiderinuria 5. ictericia  En la médula Morfología El incremento compensador de la eritropoyesis da lugar a una reticulocitosis prominente en sangre periférica  Morfología Hemosiderosis Bazo, hígado y médula ósea. Hematopoyesis extramedular Hígado, bazo y ganglios linfáticos. Hemólisis crónica → Excreción biliar elevada de bilirrubina →Formación de litiasis biliar pigmentada (colelitiasis).  Enfermedad de células falciformes Definición Hemoglobinopatía hereditaria causada por una mutación puntual en la beta globina que promueve la polimerización de la hemoglobina desoxigenada, provocando distorsión de los eritrocitos, anemia hemolítica, obstrucción microvascular y lesión tisular isquémica. Mutación puntual en el sexto codón de la B- globina que provoca la sustitución del residuo glutamato con un residuo valina. Entre 8 y 10% de los afroamericanos son heterocigotos para la HbS, afección normalmente asintomática (rasgo falciforme) La descendencia de dos heterocigotos tiene ¼ posibilidades de ser homocigotos para la mutación falciforme. También la HbS proporciona protección contra la malaria por Plasmodium falciparum.  Patogenia Patogenia Las moléculas HbS se polimerizan cuando se desoxigenan → citoplasma en gel viscoso → fibras → forma falciforme. Manifestaciones patológicas 1. Hemolisis crónica 2. Oclusiones microvasculares 3. Daño tisular Patogenia  Patogenia Variables que afectan la velocidad y grado de formación de las células falciformes: 1. Interacción de la HbS con los demás tipos de hemoglobina en la célula. En los sujetos heterocigotos con rasgo de células falciformes, el 40% de la hemoglobina es HbS y el resto es HbA, lo que interfiere con la polimerización de la HbS  La HbF inhibe la polimerización de la HbS incluso más que la HbA, por tanto, los lactantes no muestran síntomas hasta que alcanzan los 5-6 meses de edad, cuando normalmente desciende la concentración de HbF. Persistencia hereditaria de HbF Las concentraciones más altas de HbS incrementan la probabilidad de que se produzcan la agregación y polimerización durante cualquier período dado de desoxigenación. 2. El descenso del pH reduce la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, con lo que aumenta la fracción de HbS desoxigenada 3. Tiempo de tránsito de los eritrocitos a través de los lechos microvasculares  Morfología Sangre periférica Anisocitosis Poiquilocitosis Células falciformes irreversibles  Reticulocitosis Eritrocitos con cuerpos de Howell-Jolly  Morfología Medula ósea: Hiperplasia mieloide compensadora. Expansión de la medula → reabsorción ósea → Formación de hueso nuevo - Pómulos prominentes - Cambios radiológicos en el cráneo Hematopoyesis extramedular Hiperbilirrubinemia Litiasis biliar pigmentada  Morfología Bazo (en la infancia) Cordones de la pulpa roja y los sinusoides intensamente congestivos.  Morfología Bazo Infartos esplénicos → Autoesplenectomía (adultos) Los infartos por oclusiones vasculares pueden tener lugar en muchos otros tejidos: Hueso, cerebro, hígado, retina y vasos pulmonares → corazón pulmonar Adultos: Ulceras en las piernas.  Características Clínicas Crisis vasooclusivas - Huesos, pulmones, hígado, cerebro, bazo y pene. Síndrome torácico agudo - Fiebre, tos, dolor torácico e infiltrados pulmonares Ictus Crisis de secuestro (niños con bazos intactos) Crisis de aplasia (parvovirus B19) Alteración del crecimiento y desarrollo Hipostenuria  Características Clínicas Aumento de la susceptibilidad a la infección por microorganismos encapsulados. 90% sobrevive hasta los 20 años y 50% hasta los 40 años.  Anemias Megaloblasticas Anemias por Deficiencia de Vitamina B12 Anemia por déficit de folatos Inhibidores metabólicos de la síntesis de ADN o del metabolismo de los folatos  Morfología Frotis de Sangre periférica: Eritrocitos macrocíticos y ovalados (macroovalocitos) Anisocitosis Poiquilocitocitosis Recuento bajo de reticulocitos Cuando la anemia es intensa, los progenitores nucleados de los eritrocitos aparecen en ocasiones en sangre periférica Neutrofilos más grandes de normal e hipersegmentados  Morfología Medula Ósea Hipercelular  Morfología Medula Ósea Megaloblastos Cambio megaloblástico detectable en todos los estadios del desarrollo eritroide Las células más primitivas (promegaloblastos) son grandes Alteración en los precursores granulociticos: Metamielocitos y cayados gigantes. Megaloblasto ortocromático  Anemias Megaloblasticas Un ejemplo de la hematopoyesis ineficaz  Metabolismo normal de la vitamina B12 haptocorrina El requerimiento diario es de 2-3 microgramos. hacia el hígado, médula ósea y el tubo digestivo. También: Mecanismo alternativo de captación, poco conocido Anemias por Deficiencia de Vitamina B12  Anemia perniciosa Forma especifica de anemia megaloblástica causada por una gastritis autoinmunitaria y el consecuente fracaso de producción del factor intrínseco, que provoca la deficiencia de vitamina B12  Incidencia de la anemia perniciosa. Prevalente en la población escandinava y otras caucásicas. Se presenta en todos los grupos raciales. Se trata de una enfermedad de adultos mayores, con una mediana de edad de 60 años, es rara en los menores de 30.  Patogenia de la anemia perniciosa Se cree que es consecuencia de una ataque autoinmunitario a la mucosa gástrica. Tres tipos de auto-anticuerpos Son útiles para el diagnóstico, pero no Tipo 1: Bloquean la unidad de la parecen ser la causa primaria de la vitamina B12 al factor intrínseco. patología gástrica. Tipo 2: impiden la unión del ¿Respuesta autorreactiva de linfocitos complejo factor intrínseco- T inicia la lesión de la mucosa gástrica vitamina B12 al receptor ileal. y desencadena la formación de los autoanticuerpos? Tipo 3: reconocen las unidades alfa y beta de las bomba de protones gástrica.  Morfología Médula ósea y sangre: IDEM. El estómago muestra gastritis crónica difusa: atrofia de las glándulas del fondo, que afecta tanto a las células principales como a las parietales. (Pérdida de células parietales) El epitelio glandular se reemplaza por células caliciformes, algunas de las células presenta cambio megaloblástico. Duodenal biopsy in a patient with pernicious anemia and vitamin B12 deficiency. A, In the low- power view, the villi are blunted, there is increased inflammation in the lamina propria, and the crypt nuclei are enlarged and irregular and show lack of maturation toward the surface. B, High-power view of the crypt shows the nuclear enlargement (macrocytosis) that is characteristic of vitamin B12 deficiency  Morfología Glositis atrófica SNC, médula espinal: desmielización de los tractos dorsales y laterales, en ocasiones seguida por pérdida axonal.  Características Clínicas Inicio insidioso El diagnóstico se basa en: 1. anemia megaloblastica moderada o grave. 2. leucopenia con granulocitos hipersegmentados. 3. Vitamina B12 sérica baja 4. Elevación de homosisteina y ácido metilmalonico en el suero.  Las personas con cambios atróficos y metaplásicos de la mucosa gástrica asociados a la anemia perniciosa corren un mayor riesgo de desarrollar un carcinoma gástrico La elevación de la homocisteína es un factor de riesgo de aterosclerosis y trombosis, y se sospecha que la deficiencia de vitamina B 12 aumenta la incidencia de enfermedad vascular.  Recordar que la deficiencia de la vitamina B 12 se asocia a otros trastornos aparte de la anemia perniciosa En caso de aclorhidria y pérdida de la secreción de pepsina (lo que ocurre en algunos ancianos), la vitamina B 12 no se libera con facilidad de las proteínas de los alimentos. En el caso de la gastrectomía no hay factor de intrínseco disponible para la captación en el íleo. Con la perdida de la función exocrina del páncreas, la vitamina B12 no se puede liberar de los complejos Haptocorrina-vitamina B12.  Anemia por déficit de folatos Tiene las mismas características de una anemia megaloblastica por deficiencia de vitamina B12. Los derivados de tetrahidrofolato actúan como intermediaros en la transferencia de unidades de carbono, como los grupos formilo y metil a varios compuestos.  Los procesos metabólicos más importantes, que dependen de estas transferencias, son: 1. Las síntesis de purinas. 2. La conversión de homocisteina a metionina 3. La síntesis de monofosfato desoxitimidilato Metilcobalamina ácido fólico Etiología  Necesidades de ácido fólico: 50-200 microgramos al día Es sensible al calor → Al cocinar los alimentos con cocción, al vapor o fritura durante 5 o 10 min se destruye hasta el 95% del contenido de folatos.  Anemia por déficit de Hierro Metabolismo del Hierro Dieta occidental normal: 10 a 20 mg de hierro, la mayoría en productos de origen animal y el resto en forma de hierro inorgánico en los vegetales. Aproximadamente el 20% del hierro hemo frente al 1-2% del hierro no hemo es absorbible. Hierro corporal normal en mujeres es 2g y en hombres 6g.  80% 15-20% transferrina ferritina  Dado que la ferritina del plasma deriva principalmente de las reservas almacenadas de hierro corporal, sus niveles se correlacionan con las reservas de hierro corporal. En la deficiencia de hierro, la ferritina sérica siempre es menor de 12 g/l, mientras que en la sobrecarga de hierro pueden verse valores que se acercan a los 5.000 g/l.  las reservas de hierro contenidas en los depósitos se movilizan con facilidad si aumentan los requisitos de hierro, como puede suceder después de la pérdida de sangre. El balance de hierro se mantiene principalmente regulando la absorción de hierro alimentario en el duodeno proximal. Las vías responsables de la absorción de hierro (Duodeno proximal) (férrico) (ferroso)  Etiología 1. Ausencia en la dieta 2. Alteraciones en su absorción 3. Aumento en sus necesidades 4. Perdida crónica de sangre Necesidades diarias Hombres: 7-10 mg Mujeres: 7- 20 mg Dieta occidental contiene: 15 -20 mg  La absorción del hierro inorgánico se potencia en presencia de ácido ascórbico, ácido cítrico, aminoácidos y azúcares de la dieta, y se inhibe por taninos (que se encuentran en el té), carbonatos, oxalatos y fosfatos.  Etiología Grupos en riesgo 1. Lactantes (Leche materna 0,3 mg/l de hierro) 2. Pobreza. 3. Adultos mayores → dietas restrictivas poca carne por los escasos ingresos o problemas de dentición 4. Adolescentes Otros factores predisponentes: Esprue, esteatorrea y diarrea crónica. La gastrectomía Aumento de las necesidades Perdida de sangre crónica  Patogenia Sea cual sea la causa, la deficiencia de hierro produce anemia hipocrómica microcítica. Desde el principio de la pérdida de sangre crónica u otros estados de balance negativo de hierro, la reserva en forma de ferritina y hemosiderina puede ser adecuada para mantener las concentraciones normales de hemoglobina y hematócrito, además de un hierro sérico y una saturación de transferrina normales. La depleción progresiva de esas reservas reduce primero el hierro sérico y la saturación de transferrina sin producir anemia. En esta fase inicial aumenta la actividad eritroide de la médula ósea.  Patogenia La anemia aparece solamente cuando las reservas de hierro está completamente agotadas y se acompaña de hierro, ferritina y saturación transferrina bajos en suero.  Morfología FSP Medula ósea: Incremento moderado de precursores eritroides. Desaparición de hierro teñible (azul de Prusia) de los macrófagos de la medula ósea. (frotis de medula aspirada)  Anemia Aplásica El termino se refiere a un síndrome de fracaso hematopoyético primario crónico y la pancitopenia consecuente (anemia, neutropenia y trombocitopenia) Síndrome de fracaso medular Células germinativas hematopoyética  Etiología 65% de los casos entran en la categoría de aplasia idiopática.  Morfología Medula ósea intensamente hipocelular carece en su mayor parte de células hematopoyéticas. Solo quedan adipocitos, estroma fibroso, linfocitos y células plasmáticas dispersas. El aspirado medular es seco El diagnostico se hace en el fragmento óseo Hay infecciones mucocutanea y hemorragias Hemosiderosis sistémica por trasfusiones  Pronóstico El trasplante de médula ósea es el tratamiento de elección en los casos que disponen de un donante apropiado, y se consiguen supervivencias a 5 años mayores del 75%. Los pacientes mayores o los que carecen de donantes adecuados responden bien al tratamiento inmunosupresor (60-70% de los casos)  Trastornos Benignos de los Leucocitos Trastornos proliferativos y las leucopenias. las proliferaciones pueden ser reactivas o neoplásicas  Leucopenia Recuento leucocitario anormalmente bajo. Linfopenia VIH Malnutrición Trastornos autoinmunitarios Infecciones víricas agudas (algunas) Uso de glucocorticoides Fármacos citotóxicos  Neutropenia Granulopoyesis ineficaz Supresión de las células germinativas hematopoyéticas. Anemia aplásica y trastornos medulares infiltrantes, tumores y enfermedad granulomatosa. (+ anemia y trombocitopenia) Supresión de los precursores granulociticos comprometidos. Fármacos Hematopoyesis ineficaz: Snd. Mielodisplásico, anemias megaloblásticas Afecciones congénitas raras. (alteración de la diferenciación granulocitaria)  Neutropenia Eliminación o destrucción acelerada Lesiones de mecanismo autoinmunitario de los neutrofilos (LES) Esplenomegalia Aumento en la utilización periférica  La causa más frecuente de agranulopoyesis es la toxicidad medicamentosa. Los pacientes neutropénicos tienen riesgo de padecer infecciones micóticas profundas por Candida o Aspergillus.  Leucocitosis Cinco tipos principales de leucocitosis: Neutrofilia Eosinofiia Basofilia Monocitosis Linfocitosis  Proliferaciones neoplásicas de los Leucocitos Neoplasias linfoides Neoplasias mieloides - Leucemias agudas - Síndromes mielodisplásicos - Síndromes mieloproliferativos crónicos Histiocitosis Neoplasias Linfoides  Factores Etiológicos y Patogénicos Traslocaciones cromosómicas. Factores genéticos hereditarios Virus Inflamación crónica Factores yatrógenos tabaquismo  NEOPLASIAS LINFOIDES Leucemia: Neoplasias que se presentan con afectación extensa de la médula ósea y (normalmente, pero no siempre) de la sangre periférica. Linfoma: termino usado para las proliferaciones que surgen como masas tisulares delimitadas. Clasificación: Linfoma No Hodgkiniano (LNH) Linfoma de Hodgkin (LH) Neoplasias de células plasmáticas  Presentación Dos tercios de los LNH y prácticamente todos los linfomas de Hodgkin se presentan como un aumento no doloroso de los ganglios linfáticos (a menudo > 2 cm). El tercio restante de los LNH se presenta con síntomas relacionados con la afectación de lugares extraganglionares (piel, estómago o cerebro) Las leucemias linfocíticas llegan a la consulta por los signos y síntomas relacionados con la supresión de la hematopoyesis normal.  PRINCIPIOS RELEVANTES PARA LAS NEOPLASIAS LINFOIDES La neoplasia linfoide se puede sospechar a partir del cuadro clínico, pero para el diagnóstico es necesario el estudio histológico de los ganglios linfáticos u otros tejidos afectados. PRINCIPIOS RELEVANTES PARA LAS NEOPLASIAS LINFOIDES En la mayoría de las neoplasias linfoides, el reordenamiento del gen del receptor del antígeno precede a la transformación, por tanto, todas las células hijas derivadas del progenitor maligno comparten las mismas configuración y secuencia del gen del receptor del antígeno y sintetizan proteínas idénticas del receptor del antígeno. La mayoría de las neoplasias linfoides se parece a alguna de las etapas reconocibles de diferenciación de los linfocitos B o T  La mayoría (85-90%) de las neoplasias linfoides se originan en los linfocitos B, y la mayor parte de las restantes corresponde a tumores de linfocitos T. - Los tumores originados en los linfocitos citolíticos naturales son raros.  Es frecuente que las neoplasias linfoides se asocien a anomalías inmunitarias. Las neoplasias de los linfocitos B y T tienden a reproducir el comportamiento de sus homólogos normales.  El linfoma de Hodgkin se disemina de forma ordenada. Por el contrario, la mayoría de los LNH se disemina ampliamente al inicio de su evolución en un patrón menos predecible.  Linfoma No Hodgkin Neoplasias linfoides más comunes en ADULTOS: Linfoma folicular linfoma de células B grandes Leucemia linfocítica crónica/Linfoma linfocítico pequeño Linfoma folicular El linfoma folicular es la forma más frecuente de LNH indolente en EEUU. Se presenta en varones y mujeres de mediana edad por igual. Es probable que el tumor surja de linfocitos B del centro germinal Se asocia especialmente a translocaciones cromosómicas que afectan al gen BCL2 Morfología Patrón nodular o nodular y difuso Dos tipos de células: Centrocitos Centroblastos La afectación de la médula ósea se observa en el 85% de los casos y adopta típicamente la forma de agregados linfoides paratrabeculares. También es frecuente la afectación de la pulpa blanca del bazo y de las tríadas portales hepáticas. Inmunofenotipo BCL2 CD19, CD20, CD10, Ig de superficie y BCL6 Patogenia molecular translocación (14;18)  Características clínicas linfadenopatías indoloras generalizadas La afectación de los lugares extraganglionares es rara. Incurable Sigue una evolución con recrudecimientos y mejorías. La supervivencia: mediana, 7-9 años La transformación histológica se produce en el 30- 50% de los linfomas foliculares, principalmente a linfoma difuso de linfocitos B grandes. Linfoma difuso de linfocitos B grandes Es la forma más frecuente del LNH Ligero predominio en los varones La mediana de la edad de los pacientes es de 60 años, pero también se presenta en adultos jóvenes y niños.  Una célula relativamente grande (normalmente, con un diámetro cuatro o cinco veces mayor que el de un linfocito pequeño) y un patrón de crecimiento difuso. Los tumores más anaplásicos pueden contener incluso células multinucleadas con grandes nucléolos similares a cuerpos de inclusión que se parecen a las células de Reed- Sternberg. Inmunofenotipo subtipos especiales CD19 y CD20 asociados a herpesvirus Ig de superficie oncógenos El linfoma de linfocitos B Patogenia molecular grandes asociado a Es una entidad heterogénea. inmunodeficiencia 30% Alteración de la regulación del El linfoma primario con gen BCL6 derrame Se silencia la expresión p53 Mutaciones c-MYC 10-20% se asocia a la translocación t(14;18)→ BCL2 surgen a partir de linfomas foliculares subyacentes  Características clínicas Se presenta como una masa que aumenta de tamaño con rápidez en una localización ganglionar o extraganglionar: el tubo digestivo, piel, hueso, cerebro y otros tejidos. La afectación primaria o secundaria del hígado y el bazo pueden adoptar la forma de grandes masas destructivas. Frecuentemente en el anillo de Waldeyer.  Pronostico Son tumores agresivos rápidamente mortales sin tratamiento. Con quimioterapia combinada intensiva, el 60- 80% de los pacientes alcanza la remisión completa y el 40-50% se cura.  Leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (LLP) Estos dos trastornos difieren sólo en el grado de linfocitosis en sangre periférica La LLC es la leucemia más frecuente en adultos en el mundo occidental (recuento absoluto de linfocitos > LLP supone sólo el 4% de los 4.000 por mm 3) LNH La mediana de edad al diagnóstico es 60 años. Predominio 2:1 en varones  Morfología Los ganglios linfáticos están borrosos difusamente por un infiltrado de linfocitos predominantemente pequeños, de 6-12 micras de diámetro. núcleos redondeados o ligeramente irregulares, cromatina condensada y citoplasma escaso. Hay centros de proliferación. células de frotis Inmunofenotipo CD19 y CD20, así como CD23. Patogenia molecular Los hallazgos más frecuentes son las deleciones 13q14.3, 11q y 17p, y la trisomía 12q  Características clínicas Asintomáticos Cansancio fácil, pérdida de peso y anorexia Linfadenopatías generalizadas y hepatoesplenomegalia en el 50-60% de los pacientes sintomáticos. El recuento de leucocitos es muy variable. La LLC/LLP altera la función inmunitaria normal por mecanismos inciertos.  Otro factor relacionado con la supervivencia del paciente es la tendencia de la LLC/LLP a transformar tumores más agresivos: Con mayor frecuencia, adopta la forma de una transformación prolinfocítica (15-30% de los pacientes) o una transformación a un linfoma difuso de linfocitos B grandes, el denominado síndrome de Richter (~5-10% de los pacientes)  Linfoma No Hodgkin Neoplasias linfoides más comunes EN NIÑOS: Leucemia/Linfoma linfoblástico agudo Linfoma de Burkitt  Leucemia/Linfoma linfoblástico agudo Las leucemias/linfomas linfoblásticos agudos (LLA) son neoplasias compuestas por células inmaduras B (pre-B) o T (pre-T), que se consideran LINFOBLASTOS. 85% son LLA-B, que se manifiestan normalmente como «leucemias» agudas de la infancia. Las LLA-T menos frecuentes tienden a presentarse en varones adolescentes como «linfomas» del timo.  Datos epidemiológicos La LLA es el cáncer más frecuente en niños. Mayor incidencia LLA-B: 3 años LLA-T: adolescentes. Los hispanos tienen una incidencia mayor que cualquier otro grupo étnico. Masculinos.  Morfología Presentaciones leucémicas Médula hipercelular llena de linfoblastos. Las masas tímicas del mediastino se presentan en el 50-70% de las LLA-T, que también se asocian a linfadenopatías y esplenomegalia.  Inmunofenotipo Desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT) + Pre B CD19, PAX5 (temprana) CD10, CD19, CD20 y cadenas pesadas de IgM (tardía) Pre T CD1, CD2, CD5 y CD7 (temprana) CD3, CD4 y CD8 (tardía)  Patogenia molecular Aproximadamente el 90% de todas las LLA tienen cambios numéricos o estructurales en sus cromosomas. La más frecuente es la hiperploidía ( > 50 cromosomas).  Pronóstico Con una quimioterapia agresiva el 95% de los niños con LLA consigue la remisión completa y el 75-85% se cura. A pesar de esos logros, la LLA sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en los niños Sólo el 35-40% de los adultos alcanza la curación.  peor pronóstico 1. Edad menor de 2 años, principalmente por la importante asociación de la LLA infantil con las translocaciones que afectan al gen MLL 2. Presentación en la adolescencia o edad adulta 3. Recuento de blastos en sangre periférica mayor de 100.000 4. Presencia de aberraciones citogenéticas particulares, como la translocación t(9;22) (el cromosoma Philadelphia)  Linfoma de Burkitt Tipos: - Africano (endémico) - Esporádico (no endémico) - Agresivo (HIV) 25% Morfología Los tejidos afectados se desvanecen bajo un infiltrado difuso de células linfoides de tamaño intermedio, de 10-25 micras de diámetro.  Patrón en ≪cielo estrellado≫ Inmunofenotipo IgM, CD19, CD20, CD10 y BCL6, fenotipo compatible con el origen de los linfocitos B del centro germinal. Patogenia molecular Todas las formas de linfoma de Burkitt se asocian a translocaciones del gen c-MYC en el cromosoma 8. t (8:14)  Aunque su papel se desconoce Esencialmente, todos los tumores endémicos están infectados latentemente con el VEB , que también está presente en el 25% de los tumores asociados al VIH, y en el 15-20% de los casos esporádicos.  Características clínicas Se presentan en niños y adultos jóvenes. 30% de LNH en la infancia. La mayoría de los tumores se manifiesta en las localizaciones extraganglionares. LB endémico se presenta como una masa que afecta a la mandíbula y muestra una predilección inusual por la afectación de vísceras abdominales, en particular de los riñones, ovarios y glándulas suprarrenales.  Características clínicas LB esporádico aparece principalmente como una masa que afecta a la zona ileocecal y al peritoneo. Buena respuesta a la quimioterapia. Linfoma de Hodgkin  Comprende un grupo de neoplasias linfoides que tienen características morfológicas distintivas. Hay células gigantes neoplásicas denominadas células de Reed – Sternberg, que derivan de las células B del centro germinal o poscentro germinal. Edad media del diagnostico 32 años. Es uno de los cánceres más frecuentes de los adultos jóvenes y adolescentes, pero también aparece en ancianos.  Clasificación 1. Esclerosis Nodular 2. Celularidad mixta Formas clásicas de LH 3. Rico en linfocitos 4. Con depleción linfocítica 5. De predominio linfocitico Primeros 4 las células Reed Sternberg tienen un inmunofenotipo similar, en el subtipo restante hay inmunofenotipo diferenciado de linfocito B Morfología 65-70% 20-25% 5% 5%  Esclerosis Nodular Se presenta con igual frecuencia en hombres y mujeres. cierta tendencia a afectar los ganglios linfáticos cervicales bajos, supraclaviculares y mediastínicos de adolescentes o adultos jóvenes. El pronóstico es excelente  Celularidad Mixta Las células diagnosticas de Reed-Sternberg y las variantes mononucleares son abundantes. Las células de Reed-Sternberg estan infectadas por el VEB en el 70% de los casos Tipo rico en linfocitos Tipo rico en linfocitos CD20 CD15 Tipo rico en linfocitos Tipo con depleción linfocítica  Tipo de predominio linfocítico “variante no clásica” En el 3-5% de los casos, este tipo se transforma en un tumor que se parece al linfoma difuso de linfocitos B grandes. El VEB no se asocia a este subtipo Patogenia molecular Características Clínicas Linfadenopatias indoloras Enfermedad Sistémica Fiebre Sudores nocturnos Perdida de peso Tasa de curación IV- IIA: 90% Supervivencia a 5 años IVA-IVB 60 a 70%  Diseminación 1. Enfermedad ganglionar 2. Enfermedad esplénica 3. Enfermedad Hepática 4. medula ósea y de otros tejidos La estadificación consiste en exploración física, estudio radiológico del abdomen, pelvis y tórax, y biopsia de médula ósea. Siempre que la estadificación sea dudosa, se prefiere el tratamiento sistémico. Neoplasias de células plasmáticas y trastornos relacionados proliferaciones de linfocitos B que contienen células plasmáticas neoplásicas, prácticamente siempre segregan una Ig monoclonal o un fragmento. Se denominan discrasias de células plasmáticas. La más frecuente y mortal de esas neoplasias es el mieloma múltiple.  Las células plasmáticas neoplásicas sintetizan una cantidad excesiva de cadenas ligeras o pesadas junto a las Ig completas. Proteínas de Bence-Jones Los términos usados para describir las Ig anormales son gammapatía monoclonal, disproteinemia y paraproteinemia.  Mieloma múltiple Neoplasia de células plasmáticas que se caracteriza por la afectación multifocal del esqueleto. Enfermedad de la tercera edad, con una incidencia máxima a los 65-70 años. Su incidencia es mayor en varones y en personas de ascendencia africana.  Patogenia molecular Se considera que el origen de la célula es un linfocito B poscentro germinal que se aloja en la médula ósea y se ha diferenciado a célula plasmática. Los factores producidos por las células plasmáticas neoplásicas median en la destrucción ósea. Proteína MIP1 alfa Alteraciones en genes que controlan el ciclo celular. Reordenamientos que afectan al gen de las cadenas pesadas de Ig  Morfología Se presenta como tumores destructivos de células plasmáticas (plasmacitomas) que afectan al esqueleto axial: - Columna vertebral Defectos en sacabocados - Costillas - Cráneo - Pelvis - Fémur - Clavícula - Escápula Fracturas patológicas Macroscópicamente consisten en masas tumorales blandas, de aspecto gelatinoso y color rojo La médula contiene un número elevado de células plasmáticas, incluso lejos de las masas tumorales evidentes, que normalmente constituyen más del 30% de la celularidad  Pueden predominar: Células plasmáticas de aspecto relativamente normal Plasmablastos Células multinucleadas de aspecto extraño. Células flameas Células de Mott Inclusiones globulares: cuerpos de Russell y cuerpos de Dutcher  Sangre periférica Formación de pilas de monedas Leucemia de células plasmáticas (rara) Afección renal Riñón del mieloma  Características clínicas Se deben a: 1. Los efectos del crecimiento de células plasmáticas en los tejidos, en particular los huesos Fracturas patológicas y dolor crónico 2. La producción de una cantidad excesiva de Ig, que a menudo tiene propiedades fisicoquímicas anormales Insuficiencia renal 3. La supresión de la inmunidad humoral normal. Infecciones bacterianas recurrentes (primera causa de muerte)  La hipercalcemia consecuente da lugar a manifestaciones neurológicas, como confusión, debilidad, letargo, estreñimiento y poliuria, y contribuye a la disfunción renal.  En el 99% de los casos, la analítica revela valores elevados de Ig en sangre o cadenas ligeras (proteínas de Bence Jones) en orina. La Ig monoclonal más frecuente (proteína M) es IgG (~55% de los pacientes), seguida por IgA (~25% de los casos). → hiperviscosidad Cadenas ligeras libres + proteína M sérica (60-70% de los casos); sólo cadenas ligeras libres (20%)  El diagnóstico clínico-patológico de mieloma múltiple se basa en los resultados radiológicos y analíticos.  Pronóstico La mediana de la supervivencia es de 4-6 años, y aún no se han conseguido curaciones. Pacientes con «mieloma quiescente» pueden estar asintomáticos durante años Neoplasias Mieloides  DEFINICIÓN Grupo heterogéneo de neoplasias cuya característica común es originarse en las células progenitoras hematopoyéticas. Estas enfermedades afectan principalmente a la médula y, en menor grado, a los órganos hematopoyéticos secundarios (bazo, hígado y ganglios linfáticos) Normalmente se presentan con síntomas relacionados con la alteración de la hematopoyesis.  Tres categorías generales de neoplasias mieloides 1. LMA: Leucemia mieloide aguda 2. SMD: Síndromes mielodisplásicos 3. PMP: Procesos mieloproliferativos crónicos.  Leucemia Mieloide Aguda DEFINICIÓN: Es un tumor de progenitores hematopoyéticos causado por mutaciones oncogénicas adquiridas que impiden la diferenciación y provocan la acumulación de blastos mieloides inmaduros en la médula. Se presenta en todas las edades, alcanzando su máximo a partir de los 60 años.  Clasificación 1. LMA, CON ABERRACIONES GENÉTICAS 2. LMA, CON CARACTERÍSTICAS TIPO SMD 3. LMA, RELACIONADA CON EL TRATAMIENTO 4. LMA, SIN OTRA ESPECIFICACIÓN  Morfología El diagnostico se basa en la presencia de al menos un 20% de blastos mieloides en la medula ósea. Mieloblastos - Cromatina nuclear delicada - De dos a cuatro nucléolos - Citoplasma más voluminoso - El citoplasma contiene gránulos azurofilos finos peroxidasa positivos Los gránulos azurofilos están presentes en muchos casos y son particularmente numerosos en la LMA con t(15;17) (leucemia promielocítica aguda) cuerpos de Auer Monoblastos - Núcleos plegados o lobulados  Sangre Periférica Los blastos pueden ser mayores de 100.000 por mm3, pero son menores de 10.000 por mm 3 en el 50% de los casos. En ocasiones, los blastos están totalmente ausentes de la sangre (leucemia aleucémica), motivo por el cual el estudio de la médula ósea es esencial para excluir la leucemia aguda en pacientes pancitopénicos.  Citogenética LMA que surge de novo en adultos jóvenes: traslocaciones equilibradas t(8;21), inv(16) y t(15;17) LMA después de un SMD o a la exposición de agentes ambientales presentan delecciones o monosomias que afectan cromosomas 5 y 7. LMA de la tercera edad: delecciones de los cromosomas 5q y 7q  Clínica La mayoría de los pacientes acude en semanas o pocos meses tras el inicio de los síntomas con molestias relacionadas con la anemia, la neutropenia y la trombocitopenia, principalmente cansancio, fiebre y hemorragias mucosas y cutáneas espontáneas. Los signos y síntomas relacionados con la afectación de tejidos ajenos a la médula son menos llamativos en la LMA que en la LLA. Sarcoma mieloide  Pronostico El 60% de los pacientes consigue remisión completa con quimioterapia, pero solo el 15 al 30% queda libre de enfermedad durante 5 años. Las LMA con t(8;21) o inv(16) tienen un pronóstico relativamente bueno con la quimioterapia convencional. El pronóstico es pesimista para las LMA que aparecen después del SMD o del tratamiento genotóxico o que se presentan en ancianos.  PROCESOS MIELOPROLIFERATIVOS CRONICOS La característica patogénica común de los trastornos mieloproliferativos es la presencia de tirosina cinasas mutadas constitutivamente activadas. las mutaciones de la tirosina cinasa que subyacen en varios trastornos mieloproliferativos no deterioran la diferenciación, la consecuencia más frecuente es el incremento en la producción de uno o más elementos sanguíneos maduros.  Las características comunes son: Aumento del estímulo proliferativo en la médula ósea Alojamiento de las células neoplásicas germinativas en los órganos hematopoyéticos secundarios, produciendo hematopoyesis extramedular Transformación variable a la fase de gasto, caracterizada por fibrosis medular y citopenias en sangre periférica Transformación variable a leucemia aguda  Leucemia mieloide crónica La célula de origen es una célula germinativa hematopoyética pluripotente. el complejo BCR-ABL dirige preferentemente la proliferación de progenitores granulocíticos y megacariocíticos  Morfología Médula es intensamente hipercelular Incremento masivo de precursores granulocíticos en fase de maduración (eosinófilos y basófilos) Megacariocitos también están aumentados e incluyen pequeñas formas displásicas  Progenitores eritroides están presentes en cifras normales o levemente disminuidas. Histiocitos mar azul. Un depósito aumentado de reticulina  FSP En sangre se demuestra leucocitosis, a menudo mayor de 100.000 celulas/mm3 predominantemente a base de neutrófilos, cayados, metamielocitos, mielocitos, eosinófilos y basófilos Los blastos suponen menos del 10% de las células circulantes.  El bazo está muy aumentado de tamaño como consecuencia de la extensa hematopoyesis extramedular La hematopoyesis extramedular también produce hepatomegalia leve y linfadenopatías.  Características clínicas La LMC es una enfermedad principalmente de adultos, pero también se presenta en niños y adolescentes. Incidencia máxima: quinta o sexta décadas de la vida. El inicio es insidioso.  fatigabilidad, debilidad, pérdida de peso y anorexia (La anemia + hipermetabolismo celular) Sensación de estorbo en el abdomen (esplenomegalia) Dolor agudo en el cuadrante superior izquierdo debido (infarto esplénico) Dx: biopsia de MO +Análisis cromosómico o PCR.  Pronostico La historia natural es la progresión lenta Período variable de 3 años (fase crónica) 50% 50% Fase acelerada 6-12 meses Crisis blástica 70% Crisis blástica mieloide Crisis blástica linfoide 30% El trasplante ya no es eficaz  Policitemia vera Se caracteriza por el incremento de la producción medular de eritrocitos, granulocitos y plaquetas (panmielosis), pero el incremento de los eritrocitos (policitemia) es el responsable de la mayoría de los síntomas clínicos. se asocia a mutaciones puntuales activadoras de la tirosina cinasa JAK2.  las concentraciones séricas de eritropoyetina de la PCV son muy bajas, mientras que las formas secundarias de policitemia absoluta tienen concentraciones altas de eritropoyetina. Los pacientes son propensos a presentar trombosis y hemorragias. Morfología La médula es hipercelular, pero normalmente con algo de grasa residual. El incremento de los progenitores Incremento moderado o importante de las fibras de reticulina  Al comienzo de la evolución Hay organomegalia principalmente por la congestión. la hematopoyesis extramedular es mínima. La sangre periférica contiene a menudo un aumento del número de basófilos y plaquetas anormalmente grandes. Fase de gasto Fibrosis medular extensa que desplaza las células hematopoyéticas y se acompaña por el aumento de la hematopoyesis extramedular en el bazo e hígado, a menudo con organomegalia prominente La transformación a LMA, con sus características típicas, se presenta en el 1% de los pacientes.  Trombocitosis esencial Se manifiesta clínicamente por la elevación del recuento de plaquetas y se diferencia de la PCV y la mielofibrosis primaria por la ausencia de policitemia y fibrosis medular respectivamente. Se presenta después de los 60 años de edad pero también puede verse en adultos jóvenes. Se asocia con frecuencia a mutaciones puntuales activadoras JAK2 (50% de los casos) o MPL (5-10% de los casos) → independencia de la trombopoyetina Morfología Organomegalia leve en el 50% de los casos Fase de gasto con fibrosis medular o transformación a LMA  Características clínicas Es un trastorno indolente con períodos asintomáticos prolongados salpicados por crisis: - Trombosis (trombosis venosa profunda, de venas porta y hepática e infarto de miocardio) - Hemorragia Eritromelalgia: Sensación pulsátil y quemante en manos y pies causada por la oclusión de pequeñas arteriolas por agregados plaquetarios La mediana de supervivencia es de 12-15 años.  Mielofibrosis primaria La característica distintiva de la mielofibrosis primaria es el desarrollo de fibrosis medular obliterante → citopenias y hematopoyesis neoplásica extramedular extensa  Las mutaciones JAK2 activadoras se presentan en el 50-60% de los casos y las mutaciones MPL activadoras se ven en otro 1-5% de los casos Probablemente, se debe a la liberación inapropiada de factores fibrogénicos procedentes de los megacariocitos neoplásicos Aparición de hematopoyesis extramedular (alterada) → Citopenias moderadas a graves Morfología Al inicio de su evolución leucocitosis y trombocitosis en sangre Osteoesclerosis Bazo 4.000 g. El tamaño del El hígado puede aumentar moderadamente Morfología FSP Anemia normocrómica y normocítica moderada o intensa La distorsión medular provoca la liberación prematura de eritrocitos nucleados y progenitores de granulocitos en sus primeras fases (leucoeritroblastosis) Dacriocitos  Características clínicas Es menos frecuente que la PCV y la TE Se presenta en sujetos mayores de 60 años de edad. la anemia progresiva y la esplenomegalia, que produce una sensación de plenitud en el cuadrante superior izquierdo  Cansancio, pérdida de peso y sudores nocturnos La hiperuricemia y la gota secundaria. El recuento de leucocitos es normal o reducido, pero puede ser muy elevado al inicio. El recuento de plaquetas es normal o elevado en el momento del diagnóstico, pero la trombocitopenia aparece a medida que avanza la enfermedad.  Mediana de supervivencia se sitúa en el intervalo de 3-5 años. Los efectos que suponen amenazas para la vida consisten en infecciones intercurrentes, episodios de trombosis, hemorragias relacionadas con las anomalías plaquetarias y transformación a LMA, que se produce en el 5-20% de los casos