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Señalización en el sistema nervioso Transducción de la señal: segundos mensajeros  Tipos de respuesta celular: rápida Cambios en actividad o función de enzimas específicas y otras proteínas que preexisten en las células Cambios en la cantidad de proteínas específicas le...

Señalización en el sistema nervioso Transducción de la señal: segundos mensajeros  Tipos de respuesta celular: rápida Cambios en actividad o función de enzimas específicas y otras proteínas que preexisten en las células Cambios en la cantidad de proteínas específicas lenta producidas por una célula Modificación de factores de transcripción Estimulan o reprimen expresión de genes  Conceptos “Receptor” Proteína de membrana Interactúa con una molécula externa a la membrana que se conoce como “señal” “Señal” Molécula que al interactuar con un receptor genera una serie de cambios dentro de la célula También se le conoce como “ligando”, por su unión específica al receptor  Receptores y señales Cascada de señalización ▪ La superficie de las células se encuentra cubierta de receptores. ▪ La activación de la cascada de señalización por efecto de la unión del ligando al receptor promueve una serie de modificaciones dentro de la célula.  Fosforilación Receptores y señales ▪ Los sistemas de señalización cuentan con mecanismos que actúan como “interruptores” de encendido/apagado: p.ej. ▪ Fosforilación ▪ Usualmente las proteínas fosforiladas sirven como Proteínas G acoplamiento para otras proteínas de señalización ▪ quinasas ▪ fosfatasas ▪ Activación de proteínas G ▪ Las subunidades de las proteínas G activan o inhiben enzimas y canales iónicos ▪ Endocitosis/exocitosis de receptores Receptor Ligando ▪ Porciones de la membrana que contienen receptores pueden “esconderse” temporalmente dentro de la célula Endocitosis/ ▪ Amplificación de la señal exocitosis de ▪ Segundos mensajeros receptores ▪ Ca++, DAG, AMPc, GMPc, IP3 Endosoma  1 2 6 3 4 5 https://media.springernature.com/lw685/springer-static/image/art%3A10.1038%2Fnrneph.2013.274/MediaObjects/41581_2014_Article_BFnrneph2013274_Fig2_HTML.jpg Variabilidad en los receptores Conformación: Determinantes de la presencia Múltiples copias en la forma funcional de ciertos receptores Variación de combinación de Tipo celular subunidades Estadio del desarrollo Control hormonal Señalización intracelular: Diversos sistemas de cascada Comunicación Neurotransmisores Gliotransmisores Generados por las neuronas Generados por la glia Oligodendrocitos Definición Tradicional: Astrocitos* Molécula liberada por vesículas presentes en una Microglía neurona (presináptica), que se une a un receptor de una neurona vecina (postsináptica) aminoácidos excitatorios, nucleótidos, nucleósidos, La unión al receptor genera cambios en el potencial de eicosanoides, prostaglandinas, neurotrofinas, membrana de la neurona postsináptica citoquinas, taurina disparo o inhibición de potenciales de acción Liberación: Definición amplia: canales aniónicos Molécula que genera cambios en la activación de las hemicanales neuronas de su entorno receptores P2X7 cambios en el potencial de membrana transportadores disparo o inhibición de potenciales de acción transportadores de aminoácidos excitatorios Acetilcolina, aminas biogénicas, aminoácidos, intercambiador de cisteína-glutamato transportadores de aniones orgánicos neuropéptidos, lípidos, gases exocitosis dependiente de Ca2+ Neurona: neurotransmisión https://basicmedicalkey.com/chemical-neurotransmission/ Neurona – glía: gliotransmisión https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627314001056#fig1 Neurona – glia: gliotransmisión  algunos neurotransmisores son también hormonas neuropéptidos (ej. vasopresina, oxitocina)  acetilcolina SEÑALES DE TRANSMISION NEURAL dopamina norepinefrina serotonina vesículas sinápticas histamina (clásicos) glutamato GABA glicina purinas péptidos gránulos secretorios factores de crecimiento NO CO liberación por mecanismos diversos D-serina (atípicos) Zn++ NEUROTRANSMISORES CLASICOS síntesis en el terminal presináptico almacenamiento en vesículas liberación repetida en el espacio intersináptico (Ca++) unión a receptores específicos transmisión de la señal a la célula postsináptica terminación de la acción (recaptación en neuronas o glía, degradación por enzimas) Formación y movilización de moléculas señal  PEPTIDOS NEUROACTIVOS Usualmente de 3 a 36 aa Protones Ácidos grasos Purves. Neuroscience Neurotransmisores Aminoácidos (1-10 ms) Excitatorios : glutamato y aspartato Inhibitorios: GABA y glicina Aminas biogénicas* y Ach (10 a 100 ms) (*)DA, NA, 5-HT, histamina Neuropéptidos y hormonas (minutos/horas)  a Neurotransmitter Postsynaptic effect Precursor(s) Rate-limiting step in Removal Type of vesicle synthesis mechanism ACh Excitatory Choline + acetyl CoA CAT AChEase Small, clear Glutamate Excitatory Glutamine Glutaminase Transporters Small, clear GABA Inhibitory Glutamate GAD Transporters Small, clear Glycine Inhibitory Serine Phosphoserine Transporters Small, clear Catecholamines Excitatory Tyrosine Tyrosine hydroxylase Transporters, MAO, Small dense-core, or (epinephrine, COMT large irregular dense- norepinephrine, core dopamine) Serotonin (5-HT) Excitatory Tryptophan Tryptophan Transporters, MAO Large, dense-core hydroxylase Histamine Excitatory Histidine Histidine Transporters Large, dense-core decarboxylase ATP Excitatory ADP Mitochondrial Hydrolysis to AMP Small, clear oxidative and adenosine phosphorylation; glycolysis Neuropeptides Excitatory and Amino acids (protein Synthesis and Proteases Large, dense-core inhibitory synthesis) transport a. The most common postsynaptic effect is indicated; the same transmitter can elicit postsynaptic excitation or inhibition depending on the nature of the ion channels affected by transmitter binding (see Chapter 7). Receptores de neurotransmisores Ionotrópicos Metabotrópicos Receptores que son canales iónicos Receptores que no son canales iónicos (acoplados a proteínas-G) Efectos rápidos (mseg) Efectos más lentos (seg – min) Cambio en polaridad de la membrana Afecta el metabolismo postsináptico: postsináptica Segundos mensajeros: Depolarización p.ej. AMPc, Ca++, IP3 Hiperpolarización Conexiones sinápticas focalizadas: Conexiones sinápticas difusas NEUROTRANSMISIÓN CLÁSICA NEUROMODULADORES s = señal = ligando ionotrópico metabotrópico AGONISTAS VS. ANTAGONISTAS http://www.guidetopharmacology.org/ Receptores de neurotransmisores Ionotrópicos Metabotrópicos Receptores que son canales iónicos Receptores que no son canales iónicos (acoplados a proteínas-G) Efectos rápidos (mseg) Efectos más lentos (seg – min) Cambio en polaridad de la membrana Afecta el metabolismo postsináptico: postsináptica Segundos mensajeros: Depolarización p.ej. AMPc, Ca++, IP3 Hiperpolarización Conexiones sinápticas focalizadas: Conexiones sinápticas difusas NEUROTRANSMISIÓN CLÁSICA NEUROMODULADORES s = señal = ligando ionotrópico metabotrópico Neurotransmisores vs. neuromoduladores Neurotransmisores Neuromoduladores Capacidad de disparar potenciales de acción Altera la actividad neuronal Afecta directamente a la neurona Puede afectar células que no están cerca postsináptica No se degradan o retoman de manera rápida Es degradado o recaptado rápidamente Sus efectos son lentos pero duraderos Su efecto es de curso temporal corto Actúan a través de cascadas de segundos mensajeros Receptores metabotrópicos Receptores y señales Los receptores serpentina (acoplados a proteína G) pueden formar dímeros (2 receptores que funcionan juntos) o multímeros (3 o más receptores que funcionan juntos) Los dímeros o multímeros pueden ser copias del mismo receptor o combinaciones de receptores distintos La dimerización o multimerización modifica las señales de salida de los receptores mediante los mecanismos generales descritos R1 = receptor 1 en la figura R2 = receptor 2 L = ligando An = antagonista https://www.researchgate.net/publication/50373328_Functional_Consequences_of_GPCR_Heterodimerization_GPCRs_as_Allosteric_Modulators Receptores y señales Muchos receptores con múltiples subunidades, como el de NMDA pueden presentar distintas combinaciones de estas subunidades René AW Frank, Seth GN Grant, Supramolecular organization of NMDA receptors and the postsynaptic density, Current Opinion in Neurobiology, Volume 45, 2017, Pages 139-147, ISSN 0959-4388. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S095943881730082X  Canales iónicos activados por ligando receptores de acetilcolina nicotínicos cambios en el estado oligomérico se correlacionaron con la actividad del receptor y las correspondientes alteraciones en las corrientes postsinápticas facilitada por su interacción con la proteína de andamiaje rapsina receptores NMDA receptores P2X Transmisión sináptica Acetilcolina ▪ Ach se sintetiza a partir de acetil-coA y colina en el citoplasma de las terminales nerviosas autónomas. ▪ El paso final de la síntesis es catalizado por la enzima colina acetiltransferasa (CAT). ▪ Una vez formado, Ach se transporta y se empaqueta en vesículas sinápticas. Existen inhibidores moderadamente potentes de CAT, pero no tienen ningún beneficio terapéutico. ▪ Esto se debe en parte a que la absorción de colina es el paso limitante de la velocidad en la síntesis de Ach. Transporte, síntesis y degradación en una terminal colinérgica presináptica La proteína transportadora de colina (ChT) funciona en la membrana de la terminación nerviosa para transportar colina al citoplasma, donde su acetilación por acetilCoA es catalizada por la colina acetiltransferasa (ChAT) para generar acetilcolina (ACh) en la vecindad de la vesícula sináptica. El transportador vesicular de acetilcolina (VAChT) concentra la acetilcolina en la vesícula. ChT también se encuentra en la vesícula pero en un estado funcionalmente inactivo. Tras la estimulación nerviosa, la despolarización y la entrada de Ca2+, las vesículas que contienen Ach se fusionan con la membrana y liberan su contenido. La fusión de la membrana da como resultado que se exponga más ChT al espacio sináptico, donde se activa. La ACh se hidroliza a acetato y colina catalizada por la acetilcolinesterasa (AChE), lo que permite que la ChT recupere gran parte de la colina. Debido a las diferentes composiciones iónicas en el medio extracelular y dentro de la célula, se cree que la ChT solo es activa cuando se encuentra en la membrana de la célula nerviosa. De manera similar, la VAChT solo puede estar activa cuando está encapsulada en la vesícula sináptica (Ferguson & Blakely, 2004). Copyright © 2012, American Society for Neurochemistry. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.  Acetilcolina Clases de receptores Muscarínico: M1 – M5 Nicotínico: homomérico, heteromérico (combinaciones de α, β) Agonistas y antagonistas varios Localización SNC SNP  metabotrópicos ionotrópicos ↓ VOCC FROM: Muscarinic and Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists and Allosteric Modulators for the Treatment of Schizophrenia Carrie K Jones, Nellie Byun and Michael Bubser Distribution of acetylcholine receptors in the brain FARMACOLOGIA TABLE 1: Signs and Symptoms of Poisoning with Organophosphorus Compounds Copyright © 2012, American Society for Neurochemistry. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.  BOTOX (BOtulinum TOXin) ¿COMO FUNCIONA? Clostridium botulinum  La toxina botulínica se une a la membrana de la neurona en la terminación del nervio y entra por endocitosis. La cadena ligera de la toxina botulínica escinde sitios específicos en las proteínas SNARE, impidiendo el ensamblaje completo del complejo de fusión sináptica y bloqueando así la liberación de acetilcolina. Las toxinas botulínicas tipos B, D, F y G escinden la sinaptobrevina; los tipos A, C y E escinden SNAP- 25; y el tipo C escinde la sintaxina. From: Botulinum Toxin as a Biological Weapon: Medical and Public Health Management JAMA. 2001;285(8):1059-1070. doi:10.1001/jama.285.8.1059  Transmisión sináptica Catecolaminas: Dopamina Norepinefrina = Noradrenalina Epinefrina = Adrenalina Catecolaminas Clases de receptores D1 – D5 α (1,2), β (1-3) adrenérgico Agonistas y antagonistas varios Localización SNC SNP  Pathway for catecholamine biosynthesis and its enzymatic steps. typical for sympathetic and some brain neurons typical for the adrenal medullary cells and some peripheral and brain neurons ©2009 by American Physiological Society Richard Kvetnansky et al. Physiol Rev 2009;89:535-606 Dopamina Catecolamina FARMACOLOGIA TABLE 14-3: Properties of Human Dopamine Receptor Subtypes Copyright © 2012, American Society for Neurochemistry. Published by Elsevier Inc. All rights reserved. Epinefrina / Adrenalina Norepinefrina / Noradrenalina Catecolamina Drugs Future. 2004 Dec; 29(12): 1235–1244. COMT = catechol-O-methyltransferase PNMT = phenylethanolamine-N-methyl-transferase Transmisión sináptica Serotonina Serotonina Clases de receptores 5HT1 (a-f), 5HT2 (a-c), 5HT3 (a,b), 5HT4, 5HT5 (a,b), 5HT6, 5HT7 Agonistas y antagonistas varios Localización SNC SNP Los transportadores de catecolaminas tienen un elevado grado de homología  Copyright © 2012, American Society for Neurochemistry. Published by Elsevier Inc. All rights reserved. Receptors Present Nervous System in the Central TABLE 15-2: Serotonin Histamina Histamina Síntesis Citosol Degradación Recaptación en la sinapsis Receptores Clases de receptores H1 – H4 Agonistas y antagonistas varios Localización SNC SNP TABLE 16-1: Characteristics of Histamine Receptors in the Brain Copyright © 2012, American Society for Neurochemistry. Published by Elsevier Inc. All rights reserved. Acciones de la histamina Tiene función de neurotransmisor clásico, pero también de neuromodulador H3: Inhibe la liberación de ACh, NE, DA, 5HT y algunos péptidos H1: Aumenta (H2 en menor grado) Activación de receptores de NMDA, µ opioides, D2 y algunos 5HT liberan histamina Activación de histamina promueve el despertar inhibición promueve sedación reduce actividad epiléptica Glutamato Glutamato Síntesis Citosol Degradación Recaptación en la sinapsis (por la glía) Receptores Clases de receptores Ionotrópicos NMDA AMPA Kainato Metabotrópicos Agonistas y antagonistas varios Localización SNC, SNP  vesicular Glu transporters (VGLUTs) excitatory amino-acid transporters (EAATs) Letras: potenciales blancos de acción farmacológica Nature Reviews Drug Discovery 7, 426-437 (May 2008) GABA GABA Síntesis Citosol Degradación Recaptación en la sinapsis (por la glía) Receptores Clases de receptores Ionotrópicos Agonistas y antagonistas varios Localización SNC (cerebro, médula espinal) Transmisión sináptica Glicina Glicina Síntesis Citosol Degradación Recaptación en la sinapsis (neuronas y glía) Receptores Clases de receptores Ionotrópicos Agonistas y antagonistas varios Localización SNC, SNP Glicina Neurotransmisor inhibitorio Inhibidor: estricnina Causa contracción muscular sostenida Por desinhibición de la glicina y sobreexcitación Receptores: canales de Cl- Causa hiperpolarización de neuronas Beta alanina y beta taurina: también activan receptores de glicina (menor potencia) Purinas FIGURE 19-5: The purinergic receptor family. The purinergic receptors are divided into two major families, the P1 (or adenosine receptors) and P2 receptors, which principally bind ATP, ADP, UTP or UDP. The P2Y14 receptor binds UTP sugars. P1 and P2Y receptors are coupled to GTP-binding proteins. P2X subunits form trimeric ligand-gated ion channels. Copyright © 2012, American Society for Neurochemistry. Published by Elsevier Inc. All rights reserved. Péptidos FIGURE 20-3: Intracellular pathway of bioactive peptide biosynthesis, processing and storage. Neuropeptide precursors are synthesized on ribosomes at the endoplasmic reticulum and processed through the Golgi. Axonal transport of the large dense-core vesicles and transport into dendrites precedes the actual secretion event, which can occur at multiple sites throughout the soma, axon and dendrites. Copyright © 2012, American Society for Neurochemistry. Published by Elsevier Inc. All rights reserved. FIGURE 20-11: Regulation of neuropeptide expression is exerted at several levels. ER, endoplasmic reticulum; LDCV, large dense- core vesicle; TGN, trans -Golgi network. Copyright © 2012, American Society for Neurochemistry. Published by Elsevier Inc. All rights reserved. FIGURE 20-5: Tissue-specific processing of the pro-opiomelanocortin (POMC) precursor yields a wide array of bioactive peptide products. Processing of the POMC precursor varies in various tissues. In anterior pituitary, adrenocorticotropic hormone (ACTH(1– 39)) and β-lipotropin (β-LPH) are the primary products of post-translational processing. Arcuate neurons produce the potent opiate β- endorphin (β-endo(1–31)) as well as ACTH(1–13)NH2. Intermediate pituitary produces α-melanocyte-stimulating hormone (αMSH), acetylated β-endo(1–31) and β-endo(1–27). NTS, nucleus tractus solitarius. Copyright © 2012, American Society for Neurochemistry. Published by Elsevier Inc. All rights reserved. FIGURE 20-9: Several mechanisms through which the substance P gene gives rise to different bioactive peptides in different neurons. Alternative splicing of mRNA leads to translation of distinct precursors, and subsequent processing leads to unique mature peptides. PPT, pre-protachykinin. (Adapted from Helke et al., 1990.) Copyright © 2012, American Society for Neurochemistry. Published by Elsevier Inc. All rights reserved. https://maayanlab.cloud/Harmonizome/resource/Allen+Brain+Atlas