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COURS 4 : LA NEUROTR ANSMISSION PSYCHOLOGIE PHYSIOLOGIQUE A2024 Olivier Paquin, D.Ps. Neuropsychologue  SURVOL DU DERNIER COURS...

COURS 4 : LA NEUROTR ANSMISSION PSYCHOLOGIE PHYSIOLOGIQUE A2024 Olivier Paquin, D.Ps. Neuropsychologue  SURVOL DU DERNIER COURS Système nerveux Enr egistre , module et régule les activité s de tous les org anes d u corp s Cellules du système nerveux (à l’échelle microscop ique) Neurones Cellules gliales Unités fonctio nnelles de base Assurent la d égrada tion de s neur otr ansme tteurs Morph ologie, taille , activité biochimique Pro duisent la myéline autour des axo nes distincte selon leur fonction Assurent l’éch ange de nutriments et autres Composés de 4 parties: composés avec les neu rones Assurent la r égulation directe des interconn exio ns et des ne urones Éliminen t les d éch ets et dé bris cellulair es Corps Dendrites Axone Terminaisons cellulaire Reçoive nt Transporte les in flux axoniques Contient le l’information Tubulair e : peut se Transmetten t l’influx noyau ramifier en bran che s ner veu x à d’autres collatérales cellules Par cou ru de sign aux électriques  Signaux chimiques Neurones Faible potentiel Transmettent Cellules nerveuses l’information entre électrique dans Reçoivent, traitent et leur membrane neurones transmettent des signaux plasmique = potentiel de Signaux repos électriques Transmettent l’information dans le neurone Potentiel de repos Potentiel d’action Point de départ des signaux Influx nerveux neuronaux Survient suite à la dépolarisation (augmentation) du À l’équilibre : concentration potentiel membranaire dans l’axone ionique de part et d’autre de la Passé le seuil d’activation, ouverture des canaux membrane plasmique perméable sodiques voltage-dépendants : la membrane laisse aux ions de K+ et qui permet de passer des ions Na +, sa polarité s’inverse et l’intérieur maintenir la valeur du potentiel devient plus positif que l’extérieur de repos Le neurone est réfractaire : il ne peut être excité par une seconde stimulation pendant le potentiel d’action Neurone hyperpolarisé : il devient relativement réfractaire (a besoin d’une stimulation importante pour décharger un nouveau potentiel d’action) Suivi de la restauration rapide du potentiel de repos Potentiels postsynaptiques Potentiels postsynaptiques excitateurs (PPSE) inhibiteurs (PPSI) Petites dépolarisations de la Petites hyperpolarisations de la membrane (augmentation de la membrane valeur du potentiel) Varient selon la stimulation Varient selon la stimulation Gradués Gradués Subissent le décrément Subissent le décrément spatiotemporel spatiotemporel N’atteignent jamais le seuil N’atteignent jamais le seuil d’activation d’activation Réduisent la probabilité que le Favorisent la création d’un potentiel neurone crée un potentiel d’action d’action du neurone AUJOURD’HUI 24 septembre Transmission synaptique Neurotransmetteurs en action Principaux systèmes de neurotransmission TRANSMISSION SYNAPTIQUE OÙ SOMMES-NOUS? Au point de contact entre deux neurones, là où la terminaison axonique du neurone émetteur rencontre la dendrite du neurone récepteur. LES SYNAPSES Synapse : zone de jonction spécialisée située à l’endroit où la terminaison axonique d’un neurone émetteur entre en contact avec un neurone cible, un muscle, une glande ou une autre cellule non neuronale. Trois constituants de la synapse : Membrane présynaptique Membrane postsynaptique Fente synaptique Deux types de synapses dans le SN : Électriques : Des jonctions étroites (« gap junctions » ou jonctions communicantes) interconnectent deux neurones pour permettre au courant ionique de passer directement d’une cellule à l’autre (l’espace entre les membranes pré et post- synaptiques est de 3 nm). Chimiques : Les neurotransmetteurs sont synthétisés et incorporés dans des vésicules synaptiques, qui déversent leur contenu dans la fente synaptique en réponse à un potentiel d’action présynaptique (l’espace entre les membranes pré et post-synaptiques est de 20-50 nm). Des protéines hautement spécialisées appelés « récepteurs », situées sur la membrane postsynaptique, captent et réagissent aux neurotransmetteurs pour permettre une réponse électrique ou biochimique dans le neurone post- synaptique au neurotransmetteur. LES SYNAPSES EN IMAGES La plupart des synapses dans le système nerveux des mammifères sont chimiques. LA TRANSMISSION SYNAPTIQUE L’INTÉGRATION SYNAPTIQUE Les neurones du SNC ont la capacité de recevoir plus ou moins simultanément des milliers d’informations synaptiques. Intégration synaptique : processus par lequel de multiples potentiels d’action afférents au neurone se combine dans un seul neurone post-synaptique. Potentiel post-synaptique (PPS) : changement transitoire et local de la différence de potentiel électrochimique établie de part et d'autre de la membrane neuronale. L’intégration des potentiels post-synaptiques détermine si le neurone va atteindre le seuil d’activation et générer son propre potentiel d’action.  L’INTÉGRATION SYNAPTIQUE (SUITE) Potentiel post-synaptique excitateur (PPSE) Augmentation temporaire du potentiel de membrane post-synaptique par rapport au potentiel de repos (petite dépolarisation locale, milieu intracellulaire de moins en moins négatif) provoqué par un flux entrant d’ions positifs. Peut aussi être dû à une diminution des charges positives sortantes. Rapprochement du seuil d’activation, ce qui accroît la probabilité d’émission d’un potentiel d’action. Potentiel post-synaptique inhibiteur (PPSI) Diminution temporaire du potentiel de membrane post-synaptique par rapport au potentiel de repos (hyperpolarisation, neurone de plus en plus négatif) provoqué par un flux entrant d’ions négatifs. Peut parfois être dû à une augmentation des charges positives sortantes. Éloignement du seuil d’activation, ce qui diminue la probabilité d’émission d’un potentiel d’action. Contrairement aux potentiels d’action (« tout ou rien»), les PPSE et les PPSI sont des réponses graduées, de sorte que leur amplitude est proportionnelle à l’intensité des signaux déclencheurs. LA SOMMATION DES PPS Chaque neurone étant en permanence bombardé de stimulus au niveau des milliers de synapses qui couvrent ses dendrites et son corps cellulaire, il intègre continuellement, dans le temps et l’espace, les signaux qu’il reçoit. Sommation spatiale : addition des PPS générés simultanément par les différentes synapses situées sur une même dendrite. Sommation temporelle : addition des PPS générés par la même synapse lorsque ceux-ci se succèdent rapidement. Propagation décrémentielle : les PPSE et PPSI se déplacent passivement dans les dendrites vers le corps cellulaire (zone d’intégration), en perdant de la force au fil du temps et de la distance. L’EFFET RÉSULTANT EXCITATION OU INHIBITION À n’importe quel moment, la possibilité de produire un potentiel d’action est décidée par l’équilibre entre le nombre de signaux excitateurs et inhibiteurs que reçoit un neurone à chaque instant. Qu’est-ce qui détermine si une synapse excite ou inhibe la cellule postsynaptique? Réponse : ___________________________ Les neurones excitateurs et inhibiteurs tiennent leur nom de leur impact sur les neurones postsynaptiques, mais pas de leurs effets sur le comportement. TABLEAU RÉCAPITULATIF Caractéristiques des signaux électriques des neurones Type Canaux Rôle du Mode de Sensibilité du de Propagation ioniques signal fonctionnement canal signal ouverts PA Conduction Tout ou rien Activement D’abord Voltage le long de (binaire) propagé, Na+, puis (dépolarisation) l’axone regénératif K+ PPSE Transmission Gradué Locale, Na+ Chimique entre passive, (neuro- neurones décrément transmetteur) spatiotemporel PPSI Transmission Gradué Locale, Cl- Chimique entre passive, (neuro- neurones décrément transmetteur) spatiotemporel  EN SOMME… LA TRANSMISSION DE L’INFORMATION VIA LES SYNAPSES ① Le potentiel d’action se propage dans la terminaison axonique présynaptique. ② Des canaux calciques voltage-dépendants présents dans la membrane de la terminaison axonique s’ouvrent et des ions Ca2+ entrent dans la terminaison. ③ Les ions Ca2+ provoquent la fusion de vésicules (mécanisme d’exocytose), pleines de neurotransmetteurs, avec la membrane présynaptique, de manière à libérer les neurotransmetteurs dans la fente synaptique. ④ Les neurotransmetteurs se fixent aux récepteurs, entraînant l’ouverture de canaux ioniques dans la membrane postsynaptique. ⑤ Le flux résultant d’ions crée un PPSE ou un PPSI. Le neurone postsynaptique interagit avec plusieurs neurones présynaptiques, de sorte qu’il devient la cible de plusieurs PPSE et PPSI. Si l’intégration des PPSE et des PPSI résulte en une dépolarisation qui atteint le seuil d’activation, le neurone postsynaptique émettra, à son tour, un potentiel d’action. ⑥ Les potentiels postsynaptiques sont intégrés à la fois par sommation spatiale (sommation des potentiels apparaissant à différents endroits) et par sommation temporelle (sommation des potentiels apparaissant sur un petit laps de temps). VIDÉO RÉCAPITULATIVE https://www.youtube.com/watch?v=oK3esXMQxaI NEUROTRANSMETTEURS EN ACTION QU’EST-CE QU’UN NEUROTRANSMETTEUR? Messager chimique possédant un effet excitateur ou inhibiteur quand il est libéré par un neurone vers une cible. On connaît plus de 100 différentes substances servant de neurotransmetteurs. Certains peuvent être excitateurs en un endroit donné et inhibiteurs en un autre. Plusieurs neurotransmetteurs peuvent être actifs dans une même synapse. Il n’existe pas de relation un à un simple entre un seul neurotransmetteur et un seul comportement. En dehors du système nerveux, un bon nombre de ces substances se retrouvent dans la circulation sanguine où elles ont un rôle d’hormones. Lorsqu’un neurotransmetteur est libéré dans la fente synaptique, son action est rapide et brève (comparativement aux hormones par exemple). QUATRE ÉTAPES DE LA TRANSMISSION CHIMIQUE ÉTAPE 1 : LA SYNTHÈSE ET LE STOCKAGE DU NT Les neurotransmetteurs sont principalement synthétisés à deux endroits : Dans la terminaison axonale À partir d’éléments de base provenant de l’alimentation. Des protéines de transport présentes dans la membrane et appelées transporteurs absorbent les précurseurs requis directement à partir du compartiment sanguin. Dans le corps cellulaire Selon les instructions inscrites dans l’ADN des neurones. Transportés par l’intermédiaire des microtubules jusqu’à la terminaison axonale. ÉTAPE 2 : LA LIBÉRATION DU NEUROTRANSMETTEUR ÉTAPE 3 : L’ACTIVATION DU RÉCEPTEUR Lorsque le neurotransmetteur a été libéré dans la fente synaptique par les vésicules de l’élément présynaptique, il diffuse et se fixe à des récepteurs ligand-dépendants, c.-à-d. des protéines incrustées dans la membrane d’une cellule qui possèdent un site de liaison pour un neurotransmetteur spécifique. Du côté postsynaptique, le neurotransmetteur interagit avec les récepteurs pour : - induire une dépolarisation de la membrane postsynaptique, donc avoir une influence excitatrice sur ce neurone ; - induire une hyperpolarisation de la membrane postsynaptique, donc avoir une influence inhibitrice sur ce neurone ; - initier d’autres réactions chimiques susceptibles de moduler à la fois les effets excitateurs ou inhibiteurs, ou encore d’influencer d’autres types de mécanismes s’opérant au niveau du neurone cible. Autorécepteurs Récepteur présent sur l’extrémité présynaptique d’un neurone et qui est activé par le neurotransmetteur que ce neurone avait lui-même libéré.  ÉTAPE 4 : LA DÉSACTIVATION DU NEUROTRANSMETTEUR ① La diffusion : une certaine quantité de neurotransmetteur s’éloigne tout simplement de la fente synaptique par voie de diffusion et n’est donc plus présente pour se lier à des récepteurs. ② La dégradation : des enzymes présentes dans la fente synaptique dégradent l’excès de neurotransmetteur. ③ La recapture : des transporteurs membranaires spécifiques à ce neurotransmetteur et présents sur la membrane présynaptique peuvent le réintégrer pour qu’il soit réutilisé ultérieurement. De même, les produits de dégradation obtenus par l’action des enzymes peuvent être recaptés par l’élément présynaptique et être utilisés à nouveau pour une nouvelle synthèse. ④ La capture par les astrocytes : certains neurotransmetteurs peuvent être captés par des cellules gliales présentes à proximité de la synapse, les astrocytes. Potentiellement, les astrocytes peuvent aussi stocker les neurotransmetteurs en vue de les réexporter vers la terminaison axonale. QUATRE CRITÈRES POUR IDENTIFIER LES NEUROTRANSMETTEURS LES RÉCEPTEURS Les récepteurs sont des protéines implantées dans la membrane postsynaptique qui captent et réagissent aux neurotransmetteurs ou aux hormones par complémentarité de structure (analogie clé- serrure). Un neurotransmetteur donné peut interagir avec divers sous-types de récepteurs qui lui sont spécifiques, dans différents endroits du système nerveux. Les récepteurs, en raison de leur spécificité, reconnaissent leurs neurotransmetteurs correspondants. Exemple : L’acétylcholine (un neurotransmetteur) peut se lier à un récepteur X et avoir un effet excitateur sur les muscles squelettiques. À l’inverse, l’acétylcholine (le même NT) peut se lier à un récepteur Y et avoir un effet inhibiteur sur le cœur Aucun neurotransmetteur n’est associé à un seul type de récepteur. DEUX CLASSES DE RÉCEPTEURS Récepteurs ionotropiques Récepteurs métabotropiques (action rapide) (action lente) DEUX CLASSES DE RÉCEPTEURS (SUITE) Récepteurs ionotropiques (canaux ligand-dépendants) : … régissent directement des canaux ioniques faisant partie intégrante de leurs structures ; une fois le neurotransmetteur lié sur le récepteur, le canal ionique s’ouvre et le flux d’ions traversent la membrane grâce au gradient de concentration et à la pression électrostatique. Récepteurs métabotropiques (couplés aux protéines G) : … reconnaissent le neurotransmetteur, mais ne contrôlent pas directement un canal ionique ; à la place, ils activent des complexes protéiques, qui eux agissent pour ouvrir les canaux ioniques ou encore activent d’autres signaux chimiques intracellulaires (seconds messagers) pour contrôler les canaux ioniques. AU SITE DE LIAISON AVEC LE RÉCEPTEUR... Ligand : molécule de forme appropriée qui se fixe à une protéine réceptrice (ou récepteur) pour l’activer ou le bloquer. Ligands endogènes : neurotransmetteurs, hormones Ligands exogènes : drogues, médicaments Agoniste vs antagoniste Le ligand est un agoniste s’il agit sur un récepteur en imitant le NT qui se lie habituellement au récepteur ; il augmente le fonctionnement de la synapse. Le ligand est un antagoniste s’il agit sur un récepteur en empêchant la fixation du NT qui se lie habituellement au récepteur ; il bloque le fonctionnement de la synapse. Le ligand est un agoniste partiel (ou antagoniste partiel) s’il produit un effet identique à celui de l’agoniste (ou de l’antagoniste), mais de moins grande amplitude. Le ligand est un agoniste inverse s’il provoque un effet inverse de celui normalement induit par le neurotransmetteur habituel. Compétitif vs non compétitif Un ligand est dit compétitif s’il occupe le même site sur le récepteur que celui du messager habituel. Un ligand est dit non compétitif s’il se fixe sur un site modulateur du récepteur. MODES D’ACTION DES AGONISTES ET DES ANTAGONISTES DONC… Agoniste compétitif : agent psychoactif qui se fixe au même site de liaison sur le récepteur que le ligand endogène et qui produit le même effet que celui-ci. Antagoniste compétitif : agent psychoactif qui se fixe au même site de liaison sur le récepteur que le ligand endogène et qui bloque l’effet habituel de celui-ci. Agoniste non compétitif : agent psychoactif qui se fixe sur un site modulateur du récepteur et qui produit le même effet que le ligand endogène. Antagoniste non compétitif : agent psychoactif qui se fixe sur un site modulateur du récepteur et qui bloque l’effet habituel du ligand endogène. PRINCIPAUX SYSTÈMES DE NEUROTRANSMISSION UN PEU DE TERMINOLOGIE… Neurotransmetteur Abréviation Qualificatif Acétylcholine ACh cholinergique Dopamine DA dopaminergique Noradrénaline NA noradrénergique Sérotonine 5-HT sérotoninergique Glutamate Glu glutamatergique Acide gamma GABA gabaergique aminobutyrique LE SYSTÈME CHOLINERGIQUE LES FAISCEAUX (noyaux du mésencéphale)  LE SYSTÈME CHOLINERGIQUE L’ACÉTYLCHOLINE (ACh) ACh = premier composé biochimique identifié en tant que neurotransmetteur dans le SNP et le SNC. Intervient comme NT au niveau des jonctions neuromusculaires, mais aussi dans de nombreuses synapses du SNA et du SNC. Il active les muscles squelettiques dans le SNS. Il peut aussi bien exciter qu’inhiber des organes internes dans le SNA. Synthèse de l’acétylcholine : L’ACh est synthétisée dans les terminaisons nerveuses à partir de l’acétyl coenzyme A (acétyl CoA, synthétisé lui-même à partir du glucose) et de la choline, au cours d’une réaction catalysée par la choline acétyltransférase (ChAT). Dégradation de l’acétylcholine : L’ACh est dégradée au niveau de la synapse par une puissante enzyme : l’acéthycholinestérase (AChE). Joue un rôle actif dans : La mémoire et l’apprentissage, l’éveil et l’attention, la colère et l’agression, la sexualité et la soif. Une perte abondante de neurones cholinergiques est associée à la maladie d’Alzheimer. LE SYSTÈME CHOLINERGIQUE DEUX GRANDES FAMILLES DE RÉCEPTEURS Les récepteurs nicotiniques Ionotropiques (action rapide) ; Effet postsynaptique excitateur (p. ex. transmission neuromusculaire et motrice autonome, contrôle des mouvements volontaires, mémoire, attention, douleur, anxiété) ; Répondent à la nicotine (ligand exogène) et à l’ACh (ligand endogène). Les récepteurs muscariniques Métabotropiques (couplés aux protéines G, action plus lente) ; Effet postsynaptique parfois inhibiteur (p. ex. ralentir le rythme cardiaque), parfois excitateur (p. ex. facilite l’apprentissage, tremblements, convulsions) ; Répondent à la muscarine (ligand exogène) et à l’ACh (ligand endogène). LE SYSTÈME DOPAMINERGIQUE LES FAISCEAUX  LE SYSTÈME DOPAMINERGIQUE LA DOPAMINE (DA) Faisceau mésocorticolimbique : Impliqué dans la sensation de plaisir, ainsi que dans les comportements motivationnels de récompense et de renforcement. Le plus touché par l’action des drogues et l’addiction. Des anomalies de ce faisceau sont associées à certaines pathologies : ↑ DA : pourrait être liée à la schizophrénie ; ↓ DA : pourrait contribuer au déficit de l’attention. Faisceau mésostriatal (ou nigrostrié): Impliqué dans le comportement moteur. Une perte significative de ces neurones est associée à la maladie de Parkinson (rigidité musculaire, dyskinésie = mouvements difficile). Récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5 LE SYSTÈME NORADRÉNERGIQUE LES FAISCEAUX LE SYSTÈME NORADRÉNERGIQUE LA NORADRÉNALINE (NA) OU NORÉPINÉPHRINE Impliqué dans la modulation de nombreux comportements et processus physiologiques, tels que l’humeur, les émotions, le sommeil et le rêve, l’état de vigilance, l’apprentissage, etc. Des anomalies de ce système sont associées à certaines pathologies : ↑ NA : pourrait être liée à des épisodes maniaques (hyperactivité motrice) ; ↓ NA : pourrait être liée à l’hyperactivité du TDAH; semble aussi être liée à la dépression. Quatre sous-types de récepteurs noradrénergiques, tous métabotropiques : α1, α2, β1 et β2 LE SYSTÈME SÉROTONINERGIQUE LES FAISCEAUX LE SYSTÈME SÉROTONINERGIQUE LA SÉROTONINE (5-HT) Impliqué dans l’éveil et le sommeil, l’humeur, l’anxiété, la régulation de la température, la douleur, l’appétit, la sexualité, etc. ↓ 5-HT : liée à la dépression et au suicide. Les antidépresseurs sont des agents psychoactifs qui accroissent l’activité sérotoninergique. Des changements dans l’activité sérotoninergique peuvent être associés à : Des comportements obsessionnels-compulsifs ; Des comportements impulsifs et de l’agressivité ; Des tics ; La schizophrénie. Des anomalies des neurones sérotoninergiques du tronc cérébral induisent des troubles tels que l’apnée du sommeil et la mort subite du nourrisson. Il existe au moins 19 types de récepteurs sérotoninergiques, qui sont tous métabotropiques, sauf un seul (5-HT3). LE GLUTAMATE (Glu) PRINCIPAL NEUROTRANSMETTEUR EXCITATEUR Impliqué dans l’apprentissage et la mémoire. Associé au niveau clinique : À la maladie d’Alzheimer ; Au phénomène d’excitotoxicité qui peuvent survenir suite à des lésions nerveuses comme lors d’un traumatisme crânien ou un AVC. Récepteurs ionotropiques : AMPA, NMDA, kaïnate L’ACIDE GAMA-AMINOBUTYRIQUE (GABA) PRINCIPAL NEUROTRANSMETTEUR INHIBITEUR Contribue au contrôle moteur, à la vision et à plusieurs autres fonctions corticales. Impliqué dans la régulation de l’anxiété. Des drogues qui augmentent le niveau de GABA dans le cerveau sont utilisées pour traiter les crises d’épilepsie et pour calmer les tremblements des patients atteints de la maladie d’Huntington. Des agonistes gabaergiques sont de puissants sédatifs (p.ex. le valium), tandis que des agonistes inverses gabaergiques déclenchent des convulsions. Trois grandes classes de récepteurs du GABA : GABAA : ionotropiques, produisent rapidement des PPSI GABAB : métabotropiques, produisent lentement des PPSI GABAC : ionotropiques LA SEMAINE PROCHAINE… Les bases de la neuropharmacologie Les médicaments et les drogues