Neoplasias de Pulmón PDF

Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e CAPÍTULO 78: Neoplasias de pulmón Leora Horn; Wade T. Iams INTRODUCCIÓN El cáncer pulmona...

Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e CAPÍTULO 78: Neoplasias de pulmón Leora Horn; Wade T. Iams INTRODUCCIÓN El cáncer pulmonar, muy poco común antes de la década de 1900 con < 400 casos descritos en la literatura médica, se considera una enfermedad del hombre moderno, con tres veces más muertes que las ocasionadas por el cáncer de próstata en varones y casi el doble de las ocasionadas por el cáncer de mama en mujeres. Aunque el cáncer pulmonar se mantiene como la primera causa de muerte relacionada con el cáncer, se ha observado un descenso en las muertes por cáncer pulmonar atribuido a las mejoras en las pruebas y estrategias terapéuticas, así como a la disminución en el consumo de tabaco. Su causa principal es el consumo de tabaco, una realidad firmemente establecida a mediados del siglo pasado y codificada en la publicación del informe del U.S. Surgeon General en 1964 sobre los efectos del tabaquismo en la salud. Después del informe, comenzó a disminuir el consumo de cigarrillos en Estados Unidos y algunas zonas de Europa, lo que trajo consigo el descenso de la incidencia del cáncer pulmonar. Si bien el tabaquismo permanece como la causa principal de cáncer pulmonar en todo el mundo, casi 60% de los nuevos cánceres en Estados Unidos aparecen en ex fumadores (≥ 100 cigarrillos fumados en su vida, y que abandonaron ≥ 1 año); muchos de ellos abandonaron el tabaquismo hace algunas décadas, o nunca fumaron (< 100 cigarrillos en su vida). Además, una de cada cinco mujeres y uno de cada 12 varones diagnosticados con cáncer pulmonar nunca fumaron. EPIDEMIOLOGÍA El cáncer pulmonar es la causa más frecuente de muerte por cáncer en varones y mujeres estadounidenses. En el año 2020 se establecerá el diagnóstico de cáncer pulmonar en Estados Unidos a cerca de 228 000 personas, y > 135 000 pacientes fallecerán por la enfermedad. La neoplasia es rara antes de los 40 años de edad, y las tasas aumentan hasta los 80 años, cuando vuelve a disminuir. La probabilidad estimada de cáncer de pulmón en toda la vida es de cerca de 8% en varones y cerca de 6% en mujeres. La incidencia de este cáncer varía con los grupos raciales y étnicos, y la tasa más alta de incidencia ajustada por edad se observa en estadounidenses de raza negra. El exceso de las tasas entre tal grupo racial ajustadas por edad se observa solo en varones, pero el análisis de las tasas específicas por edad muestra que antes de los 50 años la mortalidad por cáncer pulmonar es > 25% en estadounidenses afroamericanos que en mujeres caucásicas. Las tasas de incidencia y mortalidad en estadounidenses de origen hispánico y asiático e indígenas estadounidenses es de 40% a 50% de la correspondiente a sujetos caucásicos. FACTORES DE RIESGO Los fumadores de cigarrillos tienen un riesgo de 10 veces o más de presentar cáncer pulmonar en comparación con personas que nunca han fumado. Un estudio detallado de secuencias génicas sugirió que por cada 15 cigarrillos fumados se induce una mutación genética. El riesgo de cáncer pulmonar es menor en personas que abandonan el hábito que entre quienes lo continúan. La disminución del riesgo aumenta con el tiempo que ha transcurrido desde que la persona dejó de fumar, a pesar de que, en general, incluso quienes dejaron de fumar hace mucho tiempo tienen mayor riesgo de cáncer pulmonar que quienes nunca fumaron. Se ha demostrado que el tabaquismo agrava el riesgo de padecer todos los tipos principales de cáncer pulmonar. Otra causa definida de cáncer pulmonar es el humo del tabaco ambiental (ETS, environmental tobacco smoke), llamado también tabaquismo pasivo. El riesgo por el tabaquismo pasivo es menor que el del tabaquismo activo, y se observó un aumento de 20% a 30% de cáncer pulmonar entre personas que nunca fumaron y que estuvieron casadas durante muchos años con fumadores, en comparación con el incremento de 2 000% entre fumadores que siguieron siendo activos. El efecto del desarrollo del cáncer pulmonar entre los consumidores de dispositivos alternativos para el suministro de nicotina (cigarrillos electrónicos o vapeo) no está definido. Aunque un estudio aleatorizado grande demostró la superioridad de los cigarrillos electrónicos comparados con el tratamiento de remplazo de nicotina habitual como auxiliar al cese del tabaquismo, la lesión pulmonar relacionada con el cigarrillo electrónico o el vapeo (EVALI, e­cigarette– or vaping­associated lung injury) es un fenómeno nuevo e implica riesgos que podrían contrarrestar el posible beneficio de ayuda a los pacientes a reducir el consumo de cigarrillos normales y el riesgo de cáncer pulmonar. Si bien fumar cigarrillos es la causa predominante de cáncer de pulmón, se han identificado otros factores de riesgo, como exposición laboral a Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP is 181.115.232.138 asbesto, CAPÍTULO arsénico, bisclorometil 78: Neoplasias éter, cromo de pulmón, hexavalente, Leora Horn; Wadesulfuro de dicloroetilo (gas mostaza) (iperita), níquel (como en algunos procesosPage T. Iams de 1 / 39 refinación del metal) e hidrocarburos aromáticos policíclicos. ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility La radiación ionizante también constituye un carcinógeno pulmonar establecido, afirmación demostrada de modo muy convincente con datos de booksmedicos.org para el suministro de nicotina (cigarrillos electrónicos o vapeo) no está definido. Aunque un estudio aleatorizado grande demostró la superioridad de los cigarrillos electrónicos comparados con el tratamiento de remplazo de nicotina habitual como auxiliar al cese del tabaquismo, la lesión pulmonar relacionada con el cigarrillo electrónico o el vapeo (EVALI, e­cigarette– or vaping­associated lung injury) es un fenómeno nuevo e implica riesgos que Access Provided by: podrían contrarrestar el posible beneficio de ayuda a los pacientes a reducir el consumo de cigarrillos normales y el riesgo de cáncer pulmonar. Si bien fumar cigarrillos es la causa predominante de cáncer de pulmón, se han identificado otros factores de riesgo, como exposición laboral a asbesto, arsénico, bisclorometil éter, cromo hexavalente, sulfuro de dicloroetilo (gas mostaza) (iperita), níquel (como en algunos procesos de refinación del metal) e hidrocarburos aromáticos policíclicos. La radiación ionizante también constituye un carcinógeno pulmonar establecido, afirmación demostrada de modo muy convincente con datos de estudios que indicaron tasas mayores de cáncer pulmonar entre quienes sobrevivieron el ataque con bombas atómicas en Hiroshima y Nagasaki, y un exceso importante en trabajadores expuestos a la radiación alfa proveniente de radón en la extracción de uranio subterráneo. La exposición prolongada a niveles bajos de radón en los hogares podría conllevar un riesgo de cáncer pulmonar, igual o mayor que el del ETS. Neumopatías previas como bronquitis crónica, enfisema y tuberculosis han sido vinculadas también con un riesgo mayor de cáncer pulmonar. El riesgo de cáncer pulmonar al parecer es mayor en personas que consumen pocas frutas y verduras en su vida adulta; tal observación hizo que se plantearan hipótesis de qué nutrientes específicos, en particular retinoides y carotenoides, pudieran tener efectos quimiopreventivos contra el cáncer pulmonar. Sin embargo, investigaciones con asignación al azar no han validado tal hipótesis. Interrupción del tabaquismo Ante el vínculo innegable entre fumar cigarrillos y el cáncer de pulmón, los médicos deben fomentar la abstinencia del tabaco. Interrumpir el consumo de tabaco antes de llegar a la etapa media de la existencia evita > 90% del riesgo de cáncer de pulmón, atribuible al tabaco. Es importante señalar que el abandono del hábito puede beneficiar incluso a personas con el diagnóstico confirmado de cáncer de pulmón, porque se acompaña de mejoría en la supervivencia, menos efectos secundarios del tratamiento y una mejoría general en la calidad de vida. En consecuencia, es importante recomendar al paciente que deje de fumar incluso después de corroborar el diagnóstico de cáncer pulmonar. Los médicos necesitan conocer los elementos esenciales de la terapia para dejar de fumar. La persona debe tener la intención de dejar su hábito y estar dispuesta a emprender medidas difíciles para alcanzar el objetivo de la abstinencia. Las estrategias de autoayuda solas apenas modifican las tasas de abstinencia, en tanto que las farmacoterapias individuales y combinadas, junto con el asesoramiento, pueden aumentar de modo significativo las tasas de interrupción del hábito. En Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado el uso de un antidepresivo (como el bupropión) y la terapia de sustitución de nicotina (con vareniclina, un agonista parcial del receptor nicotínico­acetilcolínico, α4β2), como tratamiento de primera línea para la dependencia de nicotina. En un estudio con asignación al azar se demostró que la vareniclina fue más eficaz que el bupropión o el placebo; su uso prolongado después de la fase inicial de inducción resultó útil para conservar la abstinencia. Como tratamiento de segunda línea se han recomendado fármacos como la clonidina y la nortriptilina. No se ha establecido de manera definitiva el papel de los cigarrillos electrónicos (cap. 454). Predisposición hereditaria para presentar cáncer de pulmón La exposición a carcinógenos ambientales, como los que están en el humo del tabaco, induce o facilita la transformación de células broncoepiteliales hasta alcanzar el fenotipo maligno. La contribución de los carcinógenos a esta transformación es modulada por variaciones polimorfas de genes que modifican aspectos del metabolismo del carcinógeno. Algunos polimorfismos genéticos del sistema enzimático P450, y en particular CYP1A1, o la fragilidad cromosómica, se asocian a la génesis del cáncer pulmonar. Dichas variaciones genéticas se presentan con frecuencia relativamente alta en la población, pero en general contribuyen poco al riesgo de cáncer pulmonar de una sola persona. No obstante, dada su frecuencia en la población, podría ser alto el impacto total en el riesgo de cáncer pulmonar. Los familiares de primer grado de los casos índice de cáncer pulmonar tienen un exceso dos a tres veces mayor del riesgo del cáncer mencionado y otros cánceres, y muchos de ellos no guardan relación con el tabaquismo. Estos datos sugieren que genes específicos o variantes genéticas pueden contribuir a la susceptibilidad del cáncer pulmonar. Sin embargo, se han identificado muy pocos genes de ese tipo. Las personas con mutaciones hereditarias de los genes RB (sujetos con retinoblastoma que alcanzan la vida adulta) y p53 (síndrome de Li­Fraumeni) a veces padecen cáncer de pulmón. Se han identificado tres locus distintos que se asocian a cáncer pulmonar (5p15, 6p21 y 15q25) e incluyen genes que regulan receptores nicotínicos de acetilcolina y síntesis de telómeros. Una mutación poco común de la línea germinativa (T790M) que participa en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor) puede estar relacionada con la susceptibilidad al cáncer pulmonar en personas que nunca han fumado. De igual forma, un locus de susceptibilidad en el cromosoma 6q aumenta mucho el riesgo de cáncer pulmonar entre individuos con tabaquismo leve o que nunca fumaron. Aunque ha habido adelantos, todavía queda mucho por hacer para identificar factores de riesgo hereditario para cáncer pulmonar. A la fecha no hay criterios moleculares que permitan elegir pacientes para programas de detección más intensivos o estrategias específicas de quimioprevención. Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP is 181.115.232.138 PATOLOGÍA CAPÍTULO 78: Neoplasias de pulmón, Leora Horn; Wade T. Iams Page 2 / 39 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility La Organización Mundial de la Salud (OMS) define el cáncer pulmonar como aquel tumor que se origina en el epitelio respiratorio (bronquios, booksmedicos.org bronquiolos y alvéolos). El sistema de clasificación de la OMS divide los cánceres pulmonares epiteliales en cuatro tipos celulares principales: cáncer crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor) puede estar relacionada con la susceptibilidad al cáncer pulmonar en personas que nunca han fumado. De igual forma, un locus de susceptibilidad en el cromosoma 6q aumenta mucho el riesgo de cáncer pulmonar entre individuos con tabaquismo leve o que nunca fumaron. Aunque ha habido adelantos, todavía queda mucho por hacer para identificar factores de riesgo Access Provided by: hereditario para cáncer pulmonar. A la fecha no hay criterios moleculares que permitan elegir pacientes para programas de detección más intensivos o estrategias específicas de quimioprevención. PATOLOGÍA La Organización Mundial de la Salud (OMS) define el cáncer pulmonar como aquel tumor que se origina en el epitelio respiratorio (bronquios, bronquiolos y alvéolos). El sistema de clasificación de la OMS divide los cánceres pulmonares epiteliales en cuatro tipos celulares principales: cáncer pulmonar microcítico (SCLC, small­cell lung carcinoma), adenocarcinoma, carcinoma epidermoide y carcinoma macrocítico; estos últimos tres tipos se denominan en conjunto cánceres pulmonares no microcíticos (NSCLC, non­small cell lung cancer) (fig. 78–1). Los carcinomas microcíticos consisten en células pequeñas con citoplasma escaso, bordes celulares mal definidos, cromatina nuclear finamente granulosa, nucléolo ausente o que puede pasar inadvertido y un recuento mitótico alto. El SCLC puede diferenciarse del NSCLC por la presencia de marcadores neuroendocrinos, lo que incluye CD56, moléculas de adhesión de las células neurales (NCAM, neural cell adhesión molecule), sinaptofisina y cromogranina. El adenocarcinoma tiene diferenciación glandular o síntesis de mucina y puede mostrar características acinares, papilares, lepídicas o sólidas, o bien, mezclas de estos patrones. Los carcinomas epidermoides del pulmón tienen morfología idéntica a los carcinomas epidermoides extrapulmonares y no pueden distinguirse por inmunohistoquímica sola. Las neoplasias epidermoides muestran queratinización o formación de puentes intercelulares, originados en el epitelio bronquial. El tumor tiende a formar hojas de células más que grupos tridimensionales de células con características de adenocarcinoma. Los carcinomas macrocíticos comprenden < 10% de los carcinomas pulmonares. Estos tumores carecen de las características histológicas y estructurales de los carcinomas microcíticos y de diferenciación glandular o epidermoide. En conjunto, estos cuatro tipos histológicos componen casi 90% de todos los cánceres pulmonares epiteliales. FIGURA 78–1 Subtipos histológicos del cáncer pulmonar. Todos los tipos histológicos de cáncer pulmonar pueden aparecer en fumadores activos o ex fumadores, aunque los carcinomas epidermoides y microcíticos se relacionan más a menudo con el consumo de tabaco. Con la disminución del consumo de cigarros, el adenocarcinoma se ha vuelto el subtipo histológico más frecuente de cáncer pulmonar en Estados Unidos. En personas que nunca han fumado en su vida o ex fumadores con tabaquismo leve (< 10 cajetillas por año), mujeres y adultos jóvenes (< 60 años), el adenocarcinoma tiende a ser la forma más común de cáncer pulmonar. Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP is 181.115.232.138 Además de diferenciar CAPÍTULO entrede 78: Neoplasias SCLC y NSCLC, pulmón, porque Leora Horn;estos Wade tumores T. Iamstienen una evolución natural y estrategias terapéuticas muy diferentes (véase Page 3 / 39 ©2023 McGraw adelante), Hill. Allclasificarlos es necesario Rights Reserved. y saber siTerms of Use el NSCLC Privacy Policy es epidermoide o no epidermoide. Notice Accessibility El sistema de clasificación, elaborado en forma conjunta por la International Association for the Study of Lung Cancer, la American Thoracic Society y la European Respiratoy Society, ofrece una manera integrada booksmedicos.org de clasificar el adenocarcinoma pulmonar, que engloba información clínica, molecular, radiográfica y patológica. Todos los tipos histológicos de cáncer pulmonar pueden aparecer en fumadores activos o ex fumadores, aunque los carcinomas epidermoides y microcíticos se relacionan más a menudo con el consumo de tabaco. Con la disminución del consumo de cigarros, el adenocarcinoma se ha vuelto el subtipo histológico más frecuente de cáncer pulmonar en Estados Unidos. En personas que nunca han fumado en su vida o ex fumadoresAccess con Provided by: tabaquismo leve (< 10 cajetillas por año), mujeres y adultos jóvenes (< 60 años), el adenocarcinoma tiende a ser la forma más común de cáncer pulmonar. Además de diferenciar entre SCLC y NSCLC, porque estos tumores tienen una evolución natural y estrategias terapéuticas muy diferentes (véase adelante), es necesario clasificarlos y saber si el NSCLC es epidermoide o no epidermoide. El sistema de clasificación, elaborado en forma conjunta por la International Association for the Study of Lung Cancer, la American Thoracic Society y la European Respiratoy Society, ofrece una manera integrada de clasificar el adenocarcinoma pulmonar, que engloba información clínica, molecular, radiográfica y patológica. Se reconoce que muchos cánceres de pulmón se manifiestan en etapa avanzada y se les diagnostica a menudo con base en biopsias o muestras citológicas pequeñas, de tal forma que es difícil, y a veces imposible, obtener diferenciaciones histológicas claras. En tales casos, sobre todo en pacientes con enfermedad en etapa avanzada, se recomienda una nueva biopsia para obtener tejido adicional que permite una mejor aclaración. Se considera crucial diferenciar entre cáncer pulmonar epidermoide y no epidermoide, para tomar las decisiones terapéuticas óptimas, y ya no es aceptable el diagnóstico de carcinoma no microcítico por lo demás no especificado. Para lograr esta diferenciación se utiliza un solo marcador de adenocarcinoma (factor­1 de transcripción tiroidea o napsina­A), y además, un marcador escamoso (p40 o p63) o tinciones de mucina. Si hay poco tejido y es evidente un patrón morfológico claro, puede establecerse el diagnóstico sin la tinción inmunohistoquímica. Además de identificar el subtipo histológico, se recomienda conservar material suficiente del espécimen para las pruebas moleculares apropiadas y las pruebas de PD­L1 necesarias que ayuden a guiar las decisiones terapéuticas (véase más adelante). Ahora se recomiendan los términos adenocarcinoma in situ y adenocarcinoma con invasión mínima, para los adenocarcinomas solitarios pequeños (≤ 3 cm) con el crecimiento lepídico puro (término utilizado para describir la proliferación monoestratificada de células cúbicas atípicas que revisten las paredes alveolares) o proliferación lepídica predominante con invasión ≤ 5 mm. Las personas con estas entidades presentan una supervivencia a cinco años sin enfermedad de 100%, o cercano a esa cifra, después de la resección completa del tumor. Los adenocarcinomas invasores, que componen > 70% a 90% de los adenocarcinomas pulmonares extirpados por vía quirúrgica, se clasifican ahora por su patrón predominante: lepídico, acinoso, papilar y sólido. El subtipo predominantemente lepídico conlleva un pronóstico favorable, el acinoso y el papilar tienen un pronóstico intermedio, y el sólido, un mal pronóstico. Se han eliminado de las variedades de adenocarcinoma invasor los términos en anillo de sello y adenocarcinoma de células claras, en tanto que se ha agregado el término micropapilar, subtipo con un pronóstico muy sombrío. Por las repercusiones en el pronóstico, también se ha modificado la denominación del carcinoma epidermoide y ahora consiste en queratinizante, no queratinizante y basaloide, análogo a los cánceres de cabeza y cuello. INMUNOHISTOQUÍMICA El diagnóstico de cáncer pulmonar muy a menudo depende de características morfológicas o citológicas correlacionadas con manifestaciones clínicas y radiográficas. Puede utilizarse la inmunohistoquímica para verificar la diferenciación neuroendocrina del tumor, con marcadores como enolasa específica de neurona (NSE, neuron­specific enolase), CD56 o NCAM, sinaptofisina, cromogranina y Leu7. La inmunohistoquímica también sirve para diferenciar adenocarcinomas primarios y metastásicos; el factor de transcripción tiroideo­1 (TTF­1, thyroid transcription factor­1), que identifica tumores de origen tiroideo pulmonar, es positivo en > 70% de los adenocarcinomas pulmonares y es un indicador fiable de cáncer pulmonar primario, una vez que se haya descartado el cáncer tiroideo primario. Sin embargo, un TTF­1 negativo no descarta la posibilidad de un cáncer pulmonar primario. El TTF­1 también es positivo en tumores neuroendocrinos de origen pulmonar y extrapulmonar. La napsina­A (Nap­A) es una proteasa aspártica que desempeña una función importante en la maduración del surfactante B7 y que se expresa en el citoplasma de los neumocitos del tipo II. En varios estudios se ha informado Nap­A en > 90% de los adenocarcinomas pulmonares primarios. Es importante señalar que una combinación de Nap­A y TTF­1 permite diferenciar el adenocarcinoma pulmonar primario (Nap­A positivo, TTF­1 positivo) del carcinoma epidermoide pulmonar primario (Nap­A negativo, TTF­1 negativo) y del SCLC primario (Nap­A negativo, TTF­1 positivo). Las citoqueratinas 7 y 20 empleadas en combinación pueden ayudar a reducir el diagnóstico diferencial; el NSCLC no epidermoide, el SCLC y el mesotelioma pueden presentar tinción positiva para CK7 y negativa para CK20, en tanto que el cáncer pulmonar epidermoide a menudo es negativo para CK7 y CK20. El p63 es un marcador útil para la detección de NSCLC con diferenciación epidermoide cuando se utiliza en muestras histológicas pulmonares. Por técnicas ultraestructurales, es posible identificar con facilidad el mesotelioma, pero desde hace mucho se sabe que es difícil distinguirlo del adenocarcinoma por medio de morfología y tinción inmunohistoquímica. En los últimos años se ha demostrado que varios marcadores son más útiles, como CK5/6, calretinina y el gen 1 del tumor de Wilms (WT­1, Wilms tumor gene 1); el mesotelioma muestra positividad a todos estos marcadores. PATOGENIA MOLECULAR Tal como lo plantearon Hanahan y Weinberg, casi todas las células neoplásicas adquieren seis características distintivas: autosuficiencia en las señales de crecimiento, insensibilidad a señales anticrecimiento, evasión de la apoptosis, potencial ilimitado de réplica, angiogénesis sostenida e invasión a Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP is 181.115.232.138 tejidos y metástasis. Al parecer es variable el orden en que se adquieren tales características y difieren de un tumor a otro. También varían Page mucho4 /los CAPÍTULO 78: Neoplasias de pulmón, Leora Horn; Wade T. Iams 39 fenómenos que culminan en la adquisición de tales características; pero, en general, los ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibilitycánceres se presentan como resultado de acumulaciones de mutaciones de hiperfunción en los oncogenes, y mutaciones de hipofunción en los genes supresores de tumores. Para complicar todavía más el booksmedicos.org estudio del cáncer pulmonar, la sucesión de episodios que conducen a la enfermedad es muy diferente en cada una de las entidades histopatológicas. de Wilms (WT­1, Wilms tumor gene 1); el mesotelioma muestra positividad a todos estos marcadores. PATOGENIA MOLECULAR Access Provided by: Tal como lo plantearon Hanahan y Weinberg, casi todas las células neoplásicas adquieren seis características distintivas: autosuficiencia en las señales de crecimiento, insensibilidad a señales anticrecimiento, evasión de la apoptosis, potencial ilimitado de réplica, angiogénesis sostenida e invasión a tejidos y metástasis. Al parecer es variable el orden en que se adquieren tales características y difieren de un tumor a otro. También varían mucho los fenómenos que culminan en la adquisición de tales características; pero, en general, los cánceres se presentan como resultado de acumulaciones de mutaciones de hiperfunción en los oncogenes, y mutaciones de hipofunción en los genes supresores de tumores. Para complicar todavía más el estudio del cáncer pulmonar, la sucesión de episodios que conducen a la enfermedad es muy diferente en cada una de las entidades histopatológicas. En cuanto a los cánceres en general, una teoría plantea que un subgrupo pequeño de las células en el interior del tumor (es decir, las “células madre”) son las encargadas del comportamiento maligno absoluto del tumor. Como parte de este concepto, la gran mayoría de las células del cáncer son “hijas” de tales células madre cancerígenas. Por sí mismas, muchas células no pueden regenerar el fenotipo maligno completo, a pesar de que están relacionadas clonalmente con la subpoblación de oncoblastos. El concepto de célula madre puede explicar la ineficacia de los tratamientos farmacológicos habituales para erradicar cánceres pulmonares, incluso cuando hay una respuesta clínica completa. La enfermedad reaparece porque los tratamientos no eliminan el componente de célula madre, que puede ser más resistente al tratamiento. No se han identificado células madre precisas de cáncer pulmonar de seres humanos. Entre la histología de cánceres pulmonares, los adenocarcinomas son los que se han clasificado en forma más extensa en cuanto a ganancias y pérdidas genómicas recurrentes y también mutaciones somáticas (fig. 78–2, cuadro 78–1). Si bien se han identificado muchos tipos diferentes de aberraciones, una clase importante comprende las “mutaciones conductoras”, que son las que aparecen en genes que codifican proteínas de señalización que cuando son aberrantes, conducen el comienzo y la perpetuación de células tumorales. Es importante observar que las mutaciones conductoras pueden funcionar como puntos débiles para combatir los tumores si es posible dirigirse de modo adecuado a sus productos génicos. Dichos genes codifican receptores de superficie de la célula que consisten en un dominio de unión con ligando extracelular, una estructura transmembrana y un dominio de tirosina cinasa intracelular (TK, tyrosine kinase). La unión del ligando con el receptor activa la dimerización de este último y la autofosforilación de TK, lo cual desencadena una cascada de fenómenos intracelulares, que culmina en un aumento de la proliferación celular, angiogénesis, metástasis y una disminución de la apoptosis. Los adenocarcinomas pulmonares pueden surgir cuando las células alveolares tipo II normales desarrollan mutaciones en EGFR, BRAF, MET, KRAS y PIK3CA. Estos mismos tumores tienen una marcada sensibilidad a los inhibidores de TK (TKI de molécula pequeña). En fecha reciente, se han identificado más subgrupos de adenocarcinoma pulmonar, definidos por la presencia de reordenamientos cromosómicas específicas que ocasionan la activación aberrante de TK ALK, ROS1, NTRK y RET. Es importante resaltar que muchas mutaciones que favorecen el desarrollo de cáncer pulmonar parecen ser mutuamente excluyentes, lo que sugiere que la adquisición de una de estas mutaciones es suficiente para estimular la oncogenia. Aunque en los adenocarcinomas se han encontrado mutaciones conductoras, se han identificado tres objetivos moleculares potenciales en los carcinomas pulmonares epidermoides: amplificación FGFR1, mutaciones DDR2 y mutaciones PIK3CA/pérdida de PTEN, BRAF y MET (cuadro 78–1). CUADRO 78–1 Mutaciones conductoras del cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC) GEN ALTERACIÓN FRECUENCIA EN NSCLC HISTOLOGÍA TÍPICA AKT1 Mutación 1% Adenocarcinoma, epidermoide ALK Reordenamiento 3–7% Adenocarcinoma BRAF Mutación 1–3% Adenocarcinoma DDR2 Mutación ~4% Epidermoide EGFR Mutación 10–35% Adenocarcinoma FGFR1 Amplificación ~20% Epidermoide HER2 Mutación 2–4% Adenocarcinoma KRAS Mutación 15–25% Adenocarcinoma Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO MEK1 78: Neoplasias de pulmón, Leora Horn; 1% Mutación Wade T. Iams Adenocarcinoma Page 5 / 39 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility MET Amplificación 2–4% Adenocarcinoma booksmedicos.org mutaciones que favorecen el desarrollo de cáncer pulmonar parecen ser mutuamente excluyentes, lo que sugiere que la adquisición de una de estas mutaciones es suficiente para estimular la oncogenia. Aunque en los adenocarcinomas se han encontrado mutaciones conductoras, se han identificado tres objetivos moleculares potenciales en los carcinomas pulmonares epidermoides: amplificación FGFR1, mutaciones DDR2Access y Provided by: mutaciones PIK3CA/pérdida de PTEN, BRAF y MET (cuadro 78–1). CUADRO 78–1 Mutaciones conductoras del cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC) GEN ALTERACIÓN FRECUENCIA EN NSCLC HISTOLOGÍA TÍPICA AKT1 Mutación 1% Adenocarcinoma, epidermoide ALK Reordenamiento 3–7% Adenocarcinoma BRAF Mutación 1–3% Adenocarcinoma DDR2 Mutación ~4% Epidermoide EGFR Mutación 10–35% Adenocarcinoma FGFR1 Amplificación ~20% Epidermoide HER2 Mutación 2–4% Adenocarcinoma KRAS Mutación 15–25% Adenocarcinoma MEK1 Mutación 1% Adenocarcinoma MET Amplificación 2–4% Adenocarcinoma NRAS Mutación 1% Adenocarcinoma NTRK Reordenamiento 1–2% Adenocarcinoma PIK3CA Mutación 1–3% Epidermoide PTEN Mutación 4–8% Epidermoide ROS1 Reordenamiento 1–2% Adenocarcinoma FIGURA 78–2 Mutaciones conductoras en adenocarcinomas pulmonares. Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 78: Neoplasias de pulmón, Leora Horn; Wade T. Iams Page 6 / 39 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org FIGURA 78–2 Access Provided by: Mutaciones conductoras en adenocarcinomas pulmonares. Se ha identificado un gran número de genes supresores de tumores que se inactivan durante la patogenia del cáncer pulmonar. Estos incluyen TP53, RB1, RASSF1A, CDKN2A/B, LKB1 (STK11) y FHIT. Casi 90% de los SCLC portan mutaciones en TP53 y RB1. Varios genes supresores de tumores en el cromosoma 3p parecen participar en casi todos los cánceres pulmonares. Para esta región la pérdida alélica ocurre en etapas iniciales de la patogenia del cáncer pulmonar, lo que incluye el epitelio pulmonar normal desde el punto de vista histológico, pero dañado por el tabaquismo. DETECCIÓN TEMPRANA En el cáncer pulmonar, los resultados clínicos guardan relación con la etapa al momento del diagnóstico y, por tanto, se asume que la detección oportuna de tumores ocultos mejora la supervivencia. La detección oportuna es un proceso que comprende pruebas de detección, vigilancia, diagnóstico y tratamiento inmediato. La detección hace referencia al uso de pruebas simples en población sana con el fin de identificar individuos Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP is 181.115.232.138 asintomáticos CAPÍTULO 78:portadores Neoplasiasdede la pulmón, enfermedad. LeoraPara queWade Horn; un programa T. Iams de detección tenga éxito, debe haber una carga alta de la enfermedad en la 7 / 39 Page ©2023 McGraw población Hill. All estudiada; Rights Reserved. la prueba Termsespecífica, debe ser sensible, of Use Privacy Policy accesible Noticedebe y rentable; Accessibility contarse con un tratamiento eficaz que pueda reducir la mortalidad. Con cualquier procedimiento de detección, es importante considerar la posible influencia del sesgo por el tiempo (detección del cáncer en booksmedicos.org etapas iniciales sin un efecto en la supervivencia), sesgo por la duración (se identifica cáncer poco activo en los estudios de detección y puede no DETECCIÓN TEMPRANA Access Provided by: En el cáncer pulmonar, los resultados clínicos guardan relación con la etapa al momento del diagnóstico y, por tanto, se asume que la detección oportuna de tumores ocultos mejora la supervivencia. La detección oportuna es un proceso que comprende pruebas de detección, vigilancia, diagnóstico y tratamiento inmediato. La detección hace referencia al uso de pruebas simples en población sana con el fin de identificar individuos asintomáticos portadores de la enfermedad. Para que un programa de detección tenga éxito, debe haber una carga alta de la enfermedad en la población estudiada; la prueba debe ser sensible, específica, accesible y rentable; debe contarse con un tratamiento eficaz que pueda reducir la mortalidad. Con cualquier procedimiento de detección, es importante considerar la posible influencia del sesgo por el tiempo (detección del cáncer en etapas iniciales sin un efecto en la supervivencia), sesgo por la duración (se identifica cáncer poco activo en los estudios de detección y puede no afectar la supervivencia, en tanto que es probable que los cánceres agresivos causen síntomas antes en pacientes y menos probable que se detecten) y diagnóstico excesivo (diagnosticar cánceres de crecimiento lento que tienen poca probabilidad de causar muerte al paciente). Como la mayoría de los pacientes con cáncer pulmonar se presenta con enfermedad avanzada, cuando ya no hay posibilidades de realizar una resección quirúrgica, hay un escepticismo comprensible sobre la utilidad de la detección de esta enfermedad. De hecho, hay estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo que se realizaron en las décadas de 1960 a 1980 en los que se utilizaron radiografías torácicas de detección con o sin citología de esputo y no informaron ningún efecto en la mortalidad específica por cáncer pulmonar en pacientes identificados como de alto riesgo (varones ≥ 45 años de edad con antecedentes de tabaquismo). Se ha criticado el diseño de estos estudios, su análisis estadístico y el uso de modalidades de imagen obsoletas. A diferencia de la radiografía de tórax, la tomografía computarizada de tórax, con cortes delgados, sin medio de contraste y dosis baja (LDCT), surgió como una herramienta eficaz para la detección de cáncer pulmonar. Estudios clínicos sin asignación al azar realizados en la década de 1990 demostraron que la LDCT detectaba más nódulos pulmonares y cánceres que la radiografía de tórax estándar en poblaciones selectas de alto riesgo (p. ej., individuos > 60 años de edad con antecedentes de tabaquismo de > 10 cajetillas por año). Resalta el hecho de que hasta 85% de los cánceres pulmonares descubiertos en estos estudios se clasificaron como enfermedad en etapa I y, por tanto, se consideraron potencialmente curables por medio de resección quirúrgica. Estos datos llevaron al National Cancer Institute (NCI) a iniciar el estudio clínico National Lung Screening Trial (NLST), un estudio clínico con asignación al azar para determinar si la detección con LDCT podría reducir la mortalidad por cáncer pulmonar en poblaciones de alto riesgo en comparación con la radiografía torácica anteroposterior estándar. Los pacientes de alto riesgo se definieron como personas entre 55 y 64 años de edad, con antecedente de tabaquismo de > 30 paquetes por año; los ex fumadores debían haber interrumpido el tabaquismo 15 años antes. De este estudio clínico se excluyeron a los individuos con diagnóstico previo de cáncer pulmonar, antecedente de hemoptisis, pérdida de peso inexplicada de > 7 kg en el año previo o radiografía torácica en los 18 meses previos antes del estudio. Se incluyó a un total de 53 454 personas y fueron asignadas al azar para detección anual durante tres años (detección con LDCT, n = 26 722; detección con radiografía torácica, n = 26 732). Cualquier nódulo no calcificado que midiera ≥ 4 mm de cualquier diámetro observado en la LDCT e imágenes de radiografía de tórax con cualquier nódulo no calcificado o masa se clasificaron como “positivos”. Los radiólogos participantes tenían la opción de no considerar positivo el estudio de detección final si un nódulo no calcificado había permanecido estable en los tres exámenes de detección. En general, 39.1% de los participantes en el grupo de LDCT y 16% en el grupo de radiografía de tórax tuvieron al menos un resultado de detección positivo. De aquellos que se detectaron como positivos, la tasa de positivos falsos fue de 96.4% en el grupo de LDCT y 94.5% en el grupo de radiografía de tórax. Esto fue uniforme en las tres rondas de detección. En el grupo de LDCT se identificaron 1 060 cánceres en comparación con 931 cánceres en el grupo con radiografía de tórax (645 frente a 572 por 100 000 años­ persona; RR, 1.13; CI de 95%, 1.03 a 1.23). Se detectó casi el doble de cánceres en etapa IA en el grupo de LDCT, en comparación con el grupo de radiografía de tórax (40% frente a 21%). Las tasas generales de muerte por cáncer pulmonar fueron de 247 y 309 defunciones por 100 000 participantes en el grupo de LDCT y de radiografía de tórax, respectivamente, lo que representó una reducción de 20% en la mortalidad por cáncer pulmonar en la población detectada con LDCT (CI 95%, 6.8% a 26.7%; p = 0.004). En comparación con el grupo de radiografía de tórax, la tasa de defunciones en el grupo de LDCT por cualquier causa se redujo en 6.7% (CI 95%, 1.2 a 13.6; p = 0.02). El número necesario para la detección (NNTS, number needed to screen) para prevenir una muerte por cáncer pulmonar se calculó en 320. El estudio Nelson fue el segundo estudio aleatorizado que comparó la ausencia de detección con CT en la valoración basal y en los años 1, 3 y 5.5 en 13 195 varones y 2 594 mujeres. Los participantes tenían 50 a 75 años de edad y eran fumadores activos o exfumadores con 10 años o menos de haber dejado de fumar, pero que habían fumado > 15 cigarrillos al día por > 25 años o > 10 cigarrillos al día por > 30 años. Los participantes fueron seleccionados de cuatro regiones de los Países Bajos o Bélgica y se excluyó a los que tenían un estado de salud regular o malo, según ellos mismos; si eran incapaces de subir dos segmentos de escaleras; si tenían un peso corporal > 140 kg; si se habían realizado una CT torácica en el año previo; si tenían antecedente de cáncer pulmonar < 5 años antes o aún estaban en tratamiento; o si habían tenido o tenían carcinoma de células renales, melanoma cáncer de mama. El índice de riesgo instantáneo para mortalidad por cáncer pulmonar a los 10 años fue 0.74 (CI 95%, 0.60 a 0.91; p = 0.003) y 0.61 (CI 95%, 0.35 a 1.04; p = 0.0543) en varones y mujeres, respectivamente. Estos dos estudios validaron el uso de estudios CT anuales para la detección temprana de cáncer pulmonar en poblaciones de alto riesgo. La detección con LDCT para cáncer pulmonar se acompaña de los riesgos conocidos de tasa alta de resultados positivos falsos, resultados negativos falsos, posibilidad Downloaded de realizar 2023­3­8 11:14 pruebas A Your de seguimiento IP is innecesarias, exposición a la radiación, diagnóstico excesivo, cambios en el nivel de ansiedad y 181.115.232.138 CAPÍTULO 78: Neoplasias de pulmón, Leora Horn; Wade T. problema la calidad de vida, y costos sustanciales. Con mucho, el mayor Iams Page 8 / 39 que se enfrenta con el uso de la CT de detección es la tasa alta de resultados ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility positivos falsos. Los resultados positivos falsos pueden perjudicar a los pacientes por el gasto y el riesgo que conlleva realizar valoraciones posteriores innecesarias, así como por la angustia que generan. El tratamiento de estos pacientes por lo general consiste de CT seriadas para valorar booksmedicos.org tenían antecedente de cáncer pulmonar < 5 años antes o aún estaban en tratamiento; o si habían tenido o tenían carcinoma de células renales, melanoma cáncer de mama. El índice de riesgo instantáneo para mortalidad por cáncer pulmonar a los 10 años fue 0.74 (CI 95%, 0.60 a 0.91; p = 0.003) y 0.61 (CI 95%, 0.35 a 1.04; p = 0.0543) en varones y mujeres, respectivamente. Estos dos estudios validaron el uso de estudios CT anuales para la Access Provided by: detección temprana de cáncer pulmonar en poblaciones de alto riesgo. La detección con LDCT para cáncer pulmonar se acompaña de los riesgos conocidos de tasa alta de resultados positivos falsos, resultados negativos falsos, posibilidad de realizar pruebas de seguimiento innecesarias, exposición a la radiación, diagnóstico excesivo, cambios en el nivel de ansiedad y la calidad de vida, y costos sustanciales. Con mucho, el mayor problema que se enfrenta con el uso de la CT de detección es la tasa alta de resultados positivos falsos. Los resultados positivos falsos pueden perjudicar a los pacientes por el gasto y el riesgo que conlleva realizar valoraciones posteriores innecesarias, así como por la angustia que generan. El tratamiento de estos pacientes por lo general consiste de CT seriadas para valorar si el nódulo crece, intentos de aspiración con aguja fina o resección quirúrgica. Con un costo de 300 dólares estadounidenses por estudio (costo estimado del NCI), el desembolso solo para la LDCT inicial puede representar miles de millones de dólares por año, un costo que aumenta cuando se añaden los diversos costos en que podría incurrirse en la valoración de un resultado positivo. Un análisis rentable formal del NLST demostró diferencias entre sexo, edad y si la persona fuma o no, así como el método de vigilancia. A pesar de algunas dudas, se ha recomendado la detección sistemática con LDCT para todas las personas que cumplen los criterios de registro en el NLST. Cuando se analiza la opción de detección con LDCT, es conveniente usar los riesgos absolutos más que los relativos, porque los estudios indican que el público puede procesar la terminología absoluta de manera más eficaz que las proyecciones de riesgo relativo. El NCI ha elaborado una guía que ayuda a pacientes y médicos a valorar los riesgos y beneficios de la detección con LDCT para cáncer pulmonar (cuadro 78–2). CUADRO 78–2 Beneficios y riesgos de la detección de LDCT para cáncer pulmonar con base en los datos de NLST LDCT CXR Beneficios: ¿cómo ayudó la CT en comparación con la CXR? Cuatro en 1 000 menos murieron por cáncer de pulmón 13 en 1 000 17 en 1 000 Cinco en 1 000 menos murieron por todas las causas 70 en 1 000 75 en 1 000 Daños: ¿qué problemas ocasionó la CT en comparación con la CRX? 223 en 1 000 tuvieron una falsa alarma 365 en 1 000 142 en 1 000 18 en 1 000 tuvieron una falsa alarma que produjo una intervención quirúrgica 25 en 1 000 Siete en 1 000 Dos en 1 000 tuvieron una complicación mayor por una intervención quirúrgica Tres en 1 000 Uno en 1 000 CRX, radiografía de tórax; LCDT, tomografía computarizada de bajas dosis; NLST, National Lung Screening Trial. Fuente: Modificado a partir de S Woloshin et al.: N Engl J Med 367:1677, 2012. Copyright © (2012) Massachusetts Medical Society. Reimpreso con la autorización de la Massachusetts Medical Society. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Casi 50% de los pacientes diagnosticados con cáncer pulmonar se presenta con enfermedad localmente avanzada o enfermedad metastásica al momento del diagnóstico. La mayoría tiene un cuadro inicial que comprende signos, síntomas y anomalías de laboratorio que pueden atribuirse a la lesión primaria, a la proliferación local del tumor, a invasión y obstrucción de estructuras vecinas, la proliferación en sitios metastásicos distantes o algún síndrome paraneoplásico (cuadros 78–3 y 78–4). El paciente prototípico de cáncer pulmonar es un fumador activo o ex fumador de cualquier sexo, por lo común en la séptima década de vida. El antecedente de tos crónica con hemoptisis o sin ella en un fumador activo o que lo fue y que tiene enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), de 40 años o más debe ser justificación para emprender una investigación minuciosa en busca de cáncer de pulmón, incluso si las radiografías de tórax son normales. La neumonía persistente sin síntomas generales y que no mejora con ciclos repetidos de antibióticos también debe obligar a una valoración para buscar la causa subyacente. El cáncer pulmonar que se presenta en una persona que nunca ha fumado es más frecuente en mujeres y personas del este asiático. Estas personas también tienden a ser más jóvenes que sus equivalentes fumadores al momento del diagnóstico. En los que nunca han fumado, el cuadro inicial de cáncer pulmonar tiende a ser el mismo que en Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP is 181.115.232.138 los fumadores CAPÍTULO 78:actuales y losde Neoplasias ex pulmón, fumadores. Leora Horn; Wade T. Iams Page 9 / 39 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility CUADRO 78–3 Signos y síntomas iniciales del cáncer de pulmón booksmedicos.org sexo, por lo común en la séptima década de vida. El antecedente de tos crónica con hemoptisis o sin ella en un fumador activo o que lo fue y que tiene enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), de 40 años o más debe ser justificación para emprender una investigación minuciosa en busca de cáncer de pulmón, incluso si las radiografías de tórax son normales. La neumonía persistente sin síntomas generales y que no mejora con ciclos repetidos de antibióticos también debe obligar a una valoración para buscar la causa subyacente. El cáncer pulmonar que se presenta enAccess Provided by: una persona que nunca ha fumado es más frecuente en mujeres y personas del este asiático. Estas personas también tienden a ser más jóvenes que sus equivalentes fumadores al momento del diagnóstico. En los que nunca han fumado, el cuadro inicial de cáncer pulmonar tiende a ser el mismo que en los fumadores actuales y los ex fumadores. CUADRO 78–3 Signos y síntomas iniciales del cáncer de pulmón SÍNTOMAS Y SIGNOS LÍMITES DE FRECUENCIA Tos 8–75% Pérdida de peso 0–68% Disnea 3–60% Dolor torácico 20–49% Hemoptisis 6–35% Dolor óseo 6–25% Hipocratismo digital 0–20% Fiebre 0–20% Debilidad 0–10% Obstrucción de vena cava superior 0–4% Disfagia 0–2% Sibilancias y estridores 0–2% Reproducido con autorización de MA Beckles: Initial evaluation of the patient with lung cancer. Symptoms, sign, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes. Chest 123:97, 2003. CUADRO 78–4 Cuadro clínico que sugiere enfermedad metastásica Manifestaciones identificadas en la Constitucionales: pérdida de peso >4.5 kg anamnesis Musculoesqueléticas: dolor Sistema nervioso: cefaleas, síncopes, convulsiones, debilidad de extremidades, cambios recientes en el estado psíquico Signos detectados en la exploración Linfadenopatía (>1 cm) física Ronquera y síndrome de vena cava superior Dolor a la palpación en huesos Hepatomegalia (franja infracostal >13 cm) Signos neurológicos focales, papiledema Masas de tejidos blandos Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 78: Pruebas deNeoplasias de pulmón, Leora Horn; laboratorio habituales Wade T. Iams Hematócrito: 1 cm) física Ronquera y síndrome de vena cava superior Dolor a la palpación en huesos Hepatomegalia (franja infracostal >13 cm) Signos neurológicos focales, papiledema Masas de tejidos blandos Pruebas de laboratorio habituales Hematócrito: 95% de los sujetos con SCLC. Cerca de 33% de los pacientes presenta síntomas que son consecuencia de metástasis distantes. Las metástasis de cáncer pulmonar pueden aparecer casi en cualquier órgano o sistema, y es el sitio en que están asentadas el que determina en gran medida el desarrollo de otros síntomas. Los enfermos con metástasis en el cerebro pueden presentar cefalea, náusea y vómito, convulsiones o déficit neurológico. Los pacientes con metástasis en huesos pueden tener como cuadro inicial dolor, fracturas patológicas o compresión medular; este último cuadro también puede identificarse junto con las metástasis epidurales. Las personas con invasión de la médula ósea pueden presentar citopenias o leucoeritroblastosis. Las que tienen metástasis hepáticas pueden tener inicialmente hepatomegalia, dolor en el cuadrante superior derecho, fiebre, anorexia y pérdida de peso. Rara vez hay disfunción del hígado u obstrucción de vías biliares. Las metástasis en suprarrenales son frecuentes, aunque pocas veces causan dolor o insuficiencia de dichas glándulas, a menos que sean grandes. Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO Los síndromes78:paraneoplásicos Neoplasias de pulmón, Leora Horn; son frecuentes Wade T. en personas Iams con Page 11 / 39 cáncer pulmonar, en particular los que tienen SCLC, y dicho síndrome puede ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility constituir la manifestación inicial o el primer signo de recurrencia. Además, los síndromes paraneoplásicos pueden simular enfermedad metastásica y, si no se les detecta, se emprenden medidas paliativas inapropiadas y no las curativas. A menudo el síndrome paraneoplásico se alivia con el booksmedicos.org tratamiento satisfactorio del tumor. En algunos casos se identifica la fisiopatología del síndrome paraneoplásico, en particular cuando el tumor que determina en gran medida el desarrollo de otros síntomas. Los enfermos con metástasis en el cerebro pueden presentar cefalea, náusea y vómito, convulsiones o déficit neurológico. Los pacientes con metástasis en huesos pueden tener como cuadro inicial dolor, fracturas patológicas o compresión medular; este último cuadro también puede identificarse junto con las metástasis epidurales. Las personas con invasión de la médula ósea pueden presentar citopenias o leucoeritroblastosis. Las que tienen metástasis hepáticas pueden tener inicialmente hepatomegalia,Access dolorProvided en el by: cuadrante superior derecho, fiebre, anorexia y pérdida de peso. Rara vez hay disfunción del hígado u obstrucción de vías biliares. Las metástasis en suprarrenales son frecuentes, aunque pocas veces causan dolor o insuficiencia de dichas glándulas, a menos que sean grandes. Los síndromes paraneoplásicos son frecuentes en personas con cáncer pulmonar, en particular los que tienen SCLC, y dicho síndrome puede constituir la manifestación inicial o el primer signo de recurrencia. Además, los síndromes paraneoplásicos pueden simular enfermedad metastásica y, si no se les detecta, se emprenden medidas paliativas inapropiadas y no las curativas. A menudo el síndrome paraneoplásico se alivia con el tratamiento satisfactorio del tumor. En algunos casos se identifica la fisiopatología del síndrome paraneoplásico, en particular cuando el tumor secreta una hormona con actividad biológica. Sin embargo, en muchos casos se desconoce la fisiopatología. Los síntomas sistémicos de anorexia, caquexia, pérdida de peso (observada en 30% de los pacientes), fiebre e inmunodepresión son síndromes paraneoplásicos de origen desconocido o cuando menos no bien definido. Se considera que una pérdida de peso > 10% del peso corporal total es un signo de mal pronóstico. En 12% de los pacientes se identifican síndromes endocrinos; la hipercalcemia que ocasiona la producción ectópica de hormona paratiroidea (PTH, parathyroid hormone) o, con mayor frecuencia, el péptido relacionado con PTH, constituye la complicación metabólica más frecuente y letal de tal cáncer, y aparece más bien con los carcinomas epidermoides del pulmón. Los síntomas son náusea, vómito, dolor abdominal, estreñimiento, poliuria, sed y alteraciones del estado mental. La hiponatremia puede originarse por el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH, inappropriate secretion of antidiuretic hormone) o posiblemente por el péptido natriurético auricular (ANP, atrial natriuretic peptide) (cap. 93). El SIADH se resuelve en una a cuatro semanas de haber emprendido la quimioterapia en la mayoría de los pacientes. En ese lapso por lo común puede controlarse el sodio sérico y conservarlo por arriba de 128 meq/L por medio de restricción de líquidos. La demeclociclina puede ser un complemento útil si no es suficiente la sola restricción de líquidos. Los antagonistas del receptor de vasopresina, como el tolvaptano, se han utilizado en el tratamiento de SIADH. Sin embargo, hay limitaciones significativas para el uso de tolvaptano, como lesión hepática y corrección excesivamente rápida de la hiponatremia, que podría ocasionar daño neurológico irreversible. El costo del tolvaptano podría ser prohibitivo (hasta 300 dólares por comprimido en algunas regiones). Es importante destacar que en personas con ANP ectópico puede empeorar la hiponatremia si no aumenta de manera simultánea el consumo de sodio. Por consiguiente, si la hiponatremia no mejora o si empeora después de tres a cuatro días de restricción adecuada de líquidos, habrá que medir las concentraciones plasmáticas de ANP para identificar el síndrome causante. La secreción ectópica de ACTH por el SCLC y carcinoides pulmonares resulta en más perturbaciones de electrolitos, en particular hipopotasemia, y no en los cambios de la complexión corporal que surgen en el síndrome de Cushing proveniente de un adenoma hipofisario (cap. 93). La administración de fármacos habituales como metirapona y cetoconazol no es lo suficientemente eficaz por las concentraciones tan altas de cortisol. La estrategia más eficaz para tratar el síndrome de Cushing es la erradicación eficaz del SCLC subyacente. En casos extremos cabe pensar en la extirpación de ambas suprarrenales. Los síndromes esqueléticos y del tejido conjuntivo incluyen hipocratismo digital en 30% de los casos (por lo regular NSCLC) y osteoartropatía primaria hipertrófica en 1% a 10% de los casos (por lo regular adenocarcinomas). Los pacientes pueden presentar periostitis, que causa dolor espontáneo y a la palpación, e hinchazón de los huesos afectados, así como resultados positivos en una gammagrafía ósea. Solo en 1% de los pacientes surgen síndromes neurológicos­miopáticos, pero son impresionantes, e incluyen el síndrome miasténico de Eaton­Lambert y la ceguera retiniana con SCLC, en tanto que en todos los tipos de cáncer pulmonar se identifican neuropatías periféricas, degeneración cerebelosa subaguda, degeneración cortical y polimiositis. Muchos de estos cuadros se originan por respuestas autoinmunitarias como el desarrollo de anticuerpos contra conductos de sodio regulados por voltaje en el síndrome de Eaton­Lambert. Las personas con este trastorno presentan debilidad de músculos proximales, por lo común en las extremidades inferiores, a veces disfunción del sistema autónomo y en ocasiones excepcionales síntomas de pares craneales o afectación de los músculos bulbares o de la respiración. A menudo se observa hiporreflexia tendinosa profunda. A diferencia de los sujetos con miastenia grave, la fuerza muscular mejora con los esfuerzos seriados. Algunas personas que reaccionan a los antineoplásicos mostrarán resolución de las anomalías neurológicas. De este modo, la quimioterapia constituye el tratamiento inicial de primera línea. La encefalomielitis paraneoplásica y neuropatías sensitivas, degeneración cerebelosa, encefalitis límbica y encefalitis del tronco del encéfalo se desarrollan en el SCLC, junto con diversos anticuerpos antineuronales como anti­Hu, anti­CRMP5 y ANNA­3. La degeneración cerebelosa paraneoplásica también puede relacionarse con autoanticuerpos anti­Hu, anti­Yo o de conductos de sodio tipo P/Q. En 1% a 8% de los pacientes se presentan trastornos de la coagulación, trombosis u otras manifestaciones hematológicas y comprenden tromboflebitis venosa migratoria (síndrome de Trousseau), endocarditis trombótica no bacteriana (caquéctica) con émbolos arteriales, y coagulación intravascular diseminada con hemorragia, anemia, granulocitosis y leucoeritroblastosis. La enfermedad trombótica que complica el cáncer por lo común conlleva un mal pronóstico. Muy pocas veces surgen manifestaciones cutáneas como dermatomiositis y acantosis nigricans (1%) porque son las manifestaciones del síndrome nefrótico y de la glomerulonefritis (≤ 1%). DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER PULMONAR Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 78: Neoplasias Es indispensable de pulmón, obtener muestras Leorapara de tejido Horn; Wade T.elIams confirmar Page 12 con diagnóstico en toda persona en quien se sospeche cáncer pulmonar. En pacientes / 39 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility sospecha de enfermedad metastásica se prefiere la biopsia del sitio más distante para la confirmación histológica. Dado el gran énfasis puesto en las pruebas moleculares para pacientes con NSCLC, se prefiere la biopsia por sacabocado con el fin de asegurar que se cuente con tejido para análisis. El booksmedicos.org manifestaciones hematológicas y comprenden tromboflebitis venosa migratoria (síndrome de Trousseau), endocarditis trombótica no bacteriana (caquéctica) con émbolos arteriales, y coagulación intravascular diseminada con hemorragia, anemia, granulocitosis y leucoeritroblastosis. La enfermedad trombótica que complica el cáncer por lo común conlleva un mal pronóstico. Muy pocas veces surgen manifestaciones cutáneas como Access Provided by: dermatomiositis y acantosis nigricans (1%) porque son las manifestaciones del síndrome nefrótico y de la glomerulonefritis (≤ 1%). DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER PULMONAR Es indispensable obtener muestras de tejido para confirmar el diagnóstico en toda persona en quien se sospeche cáncer pulmonar. En pacientes con sospecha de enfermedad metastásica se prefiere la biopsia del sitio más distante para la confirmación histológica. Dado el gran énfasis puesto en las pruebas moleculares para pacientes con NSCLC, se prefiere la biopsia por sacabocado con el fin de asegurar que se cuente con tejido para análisis. El tejido tumoral puede obtenerse por medio de técnicas con mínima invasión, como la biopsia bronquial o transbronquial durante la broncoscopia de fibra óptica, por aspiración con aguja fina o biopsia percutánea en la que se utilice la guía de imágenes o por biopsia guiada por ecografía endobronquial (EBUS, endobronchial ultrasound). De acuerdo con la ubicación, pueden obtenerse muestras de ganglios linfáticos por biopsia guiada por ecografía endoscópica (EUS, endoscopic ultrasound­guided biopsy) transesofágica, EBUS o biopsia a ciegas. En pacientes con enfermedad clínicamente palpable, como metástasis a ganglios linfáticos o piel, puede obtenerse una biopsia. En pacientes en quienes se sospecha metástasis, puede confirmarse el diagnóstico con biopsia percutánea de la masa de tejido blando; de lesiones líticas óseas, de lesiones de médula ósea, pleura o hígado o un bloque adecuado de células obtenido de un derrame pleural maligno. En pacientes con sospecha de este último tipo de derrame, si la toracocentesis inicial es negativa, se recomienda repetirla. Casi todos los derrames pleurales se deben a cánceres, en particular si son exudativos o sanguinolentos, pero algunos pueden ser paraneumónicos. En ausencia de enfermedad a distancia habrá que pensar en un posible tratamiento curativo. El índice de confirmación diagnóstica de cualquier biopsia depende de varios factores como la localización (acceso fácil) del tumor; tamaño y tipo de tumor y aspectos técnicos del método diagnóstico, como la experiencia del broncoscopista y del patólogo. En general, con el examen broncoscópico pueden diagnosticarse con mayor facilidad lesiones centrales como los carcinomas epidermoides, los microcíticos o las lesiones endobronquiales como los tumores carcinoides, en tanto que es mejor utilizar FNA transtorácico en lesiones periféricas como los adenocarcinomas y los carcinomas macrocíticos. El estudio citológico de esputo es una técnica económica y que no implica penetración corporal, pero tiene un menor índice de confirmación diagnóstica que otros tipos de muestras, ante la deficiente conservación de las células y más variabilidad para obtener una muestra de buena calidad. El índice diagnóstico de los estudios citológicos de esputo alcanza su máximo en neoplasias de mayor volumen y de situación central como los carcinomas epidermoides y los carcinomas microcíticos. La especificidad de la citología de esputo alcanza un promedio que se acerca al 100%, aunque su sensibilidad por lo regular es < 70%. La exactitud de los datos de la citología de esputo mejora con un mayor número de muestras analizadas. En consecuencia, se recomienda analizar al menos tres muestras de esputo. Sin embargo, es posible que la calidad del espécimen no sea adecuada para la subclasificación histológica y las pruebas de PD­L1 y moleculares. ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DE PULMÓN La estadificación de este cáncer consiste en dos partes: en primer lugar, identificación del sitio del tumor y posibles sitios de metástasis (estadificación anatómica), y en segundo lugar, valoración de la capacidad del enfermo para soportar varios tratamientos antineoplásicos (estadificación fisiológica). En todas las personas con cáncer pulmonar se hará anamnesis y exploración física completas, junto con la valoración de otros problemas médicos, la determinación del estado funcional y el antecedente de pérdida de peso. La estadificación que tiene en cuenta la posibilidad de que el paciente soporte la ablación quirúrgica se aplica principalmente a NSCLC. ESTADIFICACIÓN ANATÓMICA DE PERSONAS CON CÁNCER DE PULMÓN La estadificación exacta de sujetos con NSCLC es esencial para determinar el tratamiento apropiado en personas con neoplasias extirpables y ahorrar métodos quirúrgicos innecesarios en pacientes con enfermedad avanzada. Toda persona con NSCLC debe someterse a estudios radiográficos iniciales, con CT, tomografía por emisión de positrones (PET, positrón emission tomography) o de preferencia CT­PET. Con PET se intenta identificar sitios de cáncer con base en el metabolismo de la glucosa, al medir la captación de 18F­fluorodesoxiglucosa (FDG). Las células en fase de división rápida, tal vez las de los tumores de pulmón, captarán de forma preferente 18F­FDG y tendrán un aspecto de “zonas calientes”. Hasta la fecha, PET se ha utilizado más bien para la estadificación y la detección de metástasis de cánceres pulmonares y para la identificación de nódulos > 15 mm de diámetro. Se ha demostrado que la combinación de 18F­FDG y PET­CT mejora la precisión de la estadificación en casos de NSCLC en comparación con la correlación visual de PET y CT, o de un estudio de estos solo. Se ha demostrado que la combinación de CT­PET es mejor para identificar ganglios mediastínicos patológicamente agrandados y metástasis extratorácicas. El valor de captación estandarizada (SUV, standardized uptake value) > 2.5 en la PET debe despertar una fuerte sospecha de cáncer. Los resultados negativos falsos se observan en la diabetes, en lesiones < 8 mm y en tumores de crecimiento lento Downloaded (p. ej.,11:14 2023­3­8 tumores carcinoides A Your o adenocarcinomas bien diferenciados). Los resultados positivos falsos surgen en caso de infecciones y IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 78:granulomatosas enfermedades Neoplasias de pulmón, Leora Horn; Por (p. ej., tuberculosis). Wade consiguiente, Page 13 / 39 T. Iams nunca se utilizará la PET sola para diagnosticar cáncer pulmonar, afectación ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility mediastínica o metástasis. Para la confirmación se necesita biopsia hística. En el caso de metástasis cerebrales, el método más eficaz es la imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging), y puede ser también útil en circunstancias escogidas como tumores en el surco superior booksmedicos.org para descartar afectación del plexo braquial, pero, en general, no tiene gran utilidad en la estadificación de NSCLC. ha utilizado más bien para la estadificación y la detección de metástasis de cánceres pulmonares y para la identificación de nódulos > 15 mm de diámetro. Se ha demostrado que la combinación de 18F­FDG y PET­CT mejora la precisión de la estadificación en casos de NSCLC en comparación con la correlación visual de PET y CT, o de un estudio de estos solo. Se ha demostrado que la combinación de CT­PET es mejor para identificar ganglios Access Provided by: mediastínicos patológicamente agrandados y metástasis extratorácicas. El valor de captación estandarizada (SUV, standardized uptake value) > 2.5 en la PET debe despertar una fuerte sospecha de cáncer. Los resultados negativos falsos se observan en la diabetes, en lesiones < 8 mm y en tumores de crecimiento lento (p. ej., tumores carcinoides o adenocarcinomas bien diferenciados). Los resultados positivos falsos surgen en caso de infecciones y enfermedades granulomatosas (p. ej., tuberculosis). Por consiguiente, nunca se utilizará la PET sola para diagnosticar cáncer pulmonar, afectación mediastínica o metástasis. Para la confirmación se necesita biopsia hística. En el caso de metástasis cerebrales, el método más eficaz es la imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging), y puede ser también útil en circunstancias escogidas como tumores en el surco superior para descartar afectación del plexo braquial, pero, en general, no tiene gran utilidad en la estadificación de NSCLC. En personas con NSCLC hay grandes contraindicaciones para la posible resección curativa: metástasis extratorácicas; síndrome de vena cava superior; parálisis de cuerdas vocales y en muchos casos del nervio frénico; derrame pleural neoplásico; taponamiento cardiaco; tumor a una distancia no mayor de 2 cm de la carina (que podría curarse con quimiorradioterapia); metástasis en el pulmón contrario; metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares; metástasis a ganglios mediastínicos contralaterales (que podrían curarse con quimiorradioterapia), y afectación de la arteria pulmonar. En situaciones en las cuales se establecería una diferencia en el tratamiento, los datos gammagráficos anormales necesitan confirmación histológica del cáncer, de tal forma que no se priva a los pacientes de someterse a una operación que pudiera ser curativa. El mejor factor pronóstico de enfermedad metastática sigue siendo la anamnesis y la exploración física cuidadosa. Si los signos, los síntomas o los datos de la exploración física sugieren la presencia de cáncer, habrá que emprender estudios de imágenes seriados y comenzar con el más apropiado. Si son negativos los datos de la valoración clínica, no serán necesarios otros estudios aparte de CT­PET, y se considerará como completa la búsqueda de metástasis. Después de descartar metástasis a distancia habrá que valorar el estado de los ganglios linfáticos con una combinación de estudios radiográficos o técnicas con mínima invasión, como las mencionadas en párrafos anteriores, a las que se podrán agregar o no técnicas de penetración corporal como la mediastinoscopia, la mediastinotomía, la toracoscopia y la toracotomía. Se sabe que 25% a 50% de los pacientes con NSCLC diagnosticado, tendrá metástasis en ganglios mediastínicos al momento del diagnóstico. Se recomienda obtener muestras de dichos ganglios en todos los individuos con linfadenomegalia detectada por CT o PET y en personas con tumores grandes o que ocupan el tercio interno del pulmón. La extensión del compromiso de los ganglios linfáticos mediastínicos es importante para decidir la estrategia terapéutica apropiada: resección quirúrgica seguida de quimioterapia adyuvante o quimiorradiación combinada seguida de inmunoterapia (durvalumab) (véase más adelante). Se cuenta ya con una nomenclatura estándar para denominar el sitio de los ganglios afectados en caso de cáncer pulmonar (fig. 78–3). FIGURA 78–3 Estaciones de ganglios linfáticos en la estadificación del cáncer pulmonar no microcítico. El mapa de ganglios linfáticos de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) incluye el agrupamiento propuesto de estaciones de ganglios linfáticos en “zonas” con fines de análisis pronóstico. a., arteria; Ao, aorta; inf. pulm. ligt., ligamento pulmonar inferior; n., nervio; PA, arteria pulmonar; v, vena. Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 78: Neoplasias de pulmón, Leora Horn; Wade T. Iams Page 14 / 39 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org  Access Provided by: En pacientes con SCLC, las recomendaciones actuales de estadificación incluyen PET­CT y MRI del encéfalo (positiva en 10% de los pacientes asintomáticos). Rara vez se practican biopsias y aspiración de médula ósea por la incidencia baja de metástasis aisladas en esa zona de los huesos. Puede obtenerse la confirmación de enfermedad metastásica, nódulos pulmonares ipsolaterales o contralaterales o metástasis extramediastínicas con las mismas modalidades recomendadas en párrafos anteriores para enfermos de NSCLC. Si el paciente tiene signos o síntomas de compresión medular (dolor, debilidad, parálisis, retención urinaria) habrá que practicar CT o MRI de la columna. Si en los estudios de imagen se detectan metástasis, habrá que consultar a un neurocirujano para que señale si es posible la resección quirúrgica paliativa, o a un radiólogo­oncólogo, para que indique la utilidad de la radioterapia paliativa en el sitio de compresión. Si en cualquier momento surgen signos o síntomas de leptomeningitis en el sujeto con cáncer de pulmón, se practicará MRI del cerebro y médula espinal, así como punción raquídea para detectar células cancerosas; si estas últimas no aparecen en el líquido cefalorraquídeo, habrá que pensar en repetir tal estudio. No existe un tratamiento aprobado para tratar la enfermedad leptomeníngea. SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER NO MICROCÍTICO El TNM International Staging System ofrece información pronóstica útil y permite definir los estadios en que están las personas con NSCLC. Se combinan las variables T (tamaño del tumor), N (afectación de ganglios regionales) y M (presencia o ausencia de metástasis a distancia) para formar Downloaded 2023­3­8 11:14 grupos de estadificación A Your (cuadros IP isy 181.115.232.138 78–5 78–6). La octava edición del sistema de estadificación TNM entró en función en 2018. Los tumores T1 se CAPÍTULO 78: Neoplasias de pulmón, Leora Horn; Wade T. Iams Page 15 / 39 dividen en los ≤ 1 cm (T1a), > 1 cm pero ≤ 2 cm (T1b) y los > 2 cm pero ≤ 3 cm (T1c). Los tumores T2 son los que miden > 3 cm, pero ≤ 5 cm, que afectan ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility la pleura visceral o el bronquio principal, o que se acompañan de atelectasia; los tumores T2a son > 3 cm pero ≤ 4 cm, y los T2b son > 4 cm y ≤ 5 cm. Los tumores T3 miden > 5 cm y ≤ 7 cm. Los tumores T3 también incluyen tumores con invasión de estructuras locales como la pared torácica y diafragma, y booksmedicos.org estudio. No existe un tratamiento aprobado para tratar la enfermedad leptomeníngea. SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER NO MICROCÍTICO Access Provided by: El TNM International Staging System ofrece información pronóstica útil y permite definir los estadios en que están las personas con NSCLC. Se combinan las variables T (tamaño del tumor), N (afectación de ganglios regionales) y M (presencia o ausencia de metástasis a distancia) para formar grupos de estadificación (cuadros 78–5 y 78–6). La octava edición del sistema de estadificación TNM entró en función en 2018. Los tumores T1 se dividen en los ≤ 1 cm (T1a), > 1 cm pero ≤ 2 cm (T1b) y los > 2 cm pero ≤ 3 cm (T1c). Los tumores T2 son los que miden > 3 cm, pero ≤ 5 cm, que afectan la pleura visceral o el bronquio principal, o que se acompañan de atelectasia; los tumores T2a son > 3 cm pero ≤ 4 cm, y los T2b son > 4 cm y ≤ 5 cm. Los tumores T3 miden > 5 cm y ≤ 7 cm. Los tumores T3 también incluyen tumores con invasión de estructuras locales como la pared torácica y diafragma, y con otros nódulos en el mismo lóbulo. Los tumores T4 incluyen tumores > 7 cm o de cualquier tamaño con invasión del mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea o esófago, o bien, múltiples nódulos en el pulmón ipsolateral. La estadificación de ganglios linfáticos depende de la metástasis a los ganglios pulmonares o hiliares ipsolaterales (N1), ganglios mediastínicos o subcarinales (N2) o ganglios mediastínicos, hiliares o supraclaviculares contralaterales (N3). Los pacientes con metástasis pueden clasificarse como M1a (derrame pleural o pericárdico maligno, nódulos pleurales o nódulos en el pulmón contralateral), M1b (metástasis única distante en un solo órgano; p. ej., metástasis hueso, hígado, suprarrenal o cerebral), o M1c (múltiples metástasis a un solo órgano o a múltiples órganos). El efecto en el estadio se ilustra en la figura 78–4. Casi un 15% de los pacientes tiene enfermedad localizada que puede tratarse con intención curativa (cirugía o radioterapia), una tercera parte tiene enfermedad local o regional que podría ser o no susceptibles de intento curativo y una mitad tiene enfermedad metastásica al momento del diagnóstico. En 10%, la extensión de la enfermedad no está definida. CUADRO 78–5 Sistema de estadificación TNM para cáncer pulmonar (octava edición) Tumor primario (T) T1 Tumor ≤ 3 cm, rodeado del pulmón o de pleura visceral, sin invasión en sentido más proximal que el bronquio lobar T1mi Adenocarcinoma con invasión mínima (patrón leídico puro, < 3 cm en su diámetro mayor e invasión < 5 mm) —T1a (tamaño < 1 cm)—T1b (tamaño ≥ 1 cm y < 2 cm) —T1c (tamaño ≥ 2 cm y < 3 cm) T2 Tumor > 3 cm pero ≤ 7 cm, o tumor con cualquiera de las características siguientes: Afecta el bronquio principal, ≥ 2 cm en sentido distal a la carina Invade la pleura visceral Se acompaña de atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero que no abarca todo el pulmón T2a Tumor > 3 cm pero con diámetro ≤ 5 cm T2b Tumor > 5 cm pero con diámetro ≤ 7 cm T3 Tumor > 7 cm o cualquiera de las siguientes características: Invasión directa de cualquiera de las siguientes estructuras: pared torácica, diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, pericardio parietal, bronquio principal a menos de 2 cm de la carina (sin afección de la carina) Atelectasias o neumonitis obstructiva de la totalidad del pulmón Nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo T4 Tumor de cualquier tamaño que invade el mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpos vertebrales, carina o nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsolateral diferente Estadio ganglionar (N) Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP is 181.115.232.138 N0 CAPÍTULO 78: Sin metástasisde Neoplasias a ganglios pulmón, linfáticos regionales Leora Horn; Wade T. Iams Page 16 / 39 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility N1 Metástasis en los ganglios linfáticos ipsolaterales peribronquiales o ipsolaterales al nivel del hilio y nódulos intrapulmonares, lo que incluye afección por extensión directa booksmedicos.org  T4 Tumor de cualquier tamaño que invade el mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpos vertebrales, carina o nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsolateral diferente Access Provided by: Estadio ganglionar (N) N0 Sin metástasis a ganglios linfáticos regionales N1 Metástasis en los ganglios linfáticos ipsolaterales peribronquiales o ipsolaterales al nivel del hilio y nódulos intrapulmonares, lo que incluye afección por extensión directa N2 Metástasis en ganglios mediastínicos, subcarínicos o en ambos sitios, del mismo lado N3 Metástasis en ganglios contralaterales, mediastínicos, hiliares contralaterales, escalénicos o supraclaviculares del mismo lado o del lado contrario Metástasis (M) M0 No hay metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia M1a Nódulos tumorales separados en un lóbulo contralateral Tumor con nódulos pleurales o derrames malignos pleural o pericárdico M1b Metástasis a distancia en órganos extratorácicos M1c Abreviaturas: M1b, metástasis distantes en un solo órgano fuera del tórax; M1c, múltiples metástasis extratorácicas en uno o más órganos; TNM, tumor­ganglio (nodo)­metástasis. CUADRO 78–6 Grupos de etapa TNM, octava edición Etapa IA1 T1a N0 M0 Etapa IA2 T1b N0 M0 Etapa IA3 T1c N0 M0 Etapa IB T2A N0 M0 Etapa IIA T2b N0 M0 Etapa IIB T1a­T2b N1 M0 T3 N0 M0 Etapa IIIA T1­2b N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0/N1 M0 Etapa IIIB T1­2B N3 M0 T3/T4 N0/N1 M0 T3/T4 N3 M0 Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP Etapa IVA is 181.115.232.138 Cualquier T Cualquier N M1a/M1b CAPÍTULO 78: Neoplasias de pulmón, Leora Horn; Wade T. Iams Page 17 / 39 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Etapa IVB Cualquier T Cualquier N M1c booksmedicos.org  M1c Abreviaturas: M1b, metástasis distantes en un solo órgano fuera del tórax; M1c, múltiples metástasis extratorácicas en uno o más órganos; TNM, tumor­ganglio Access Provided by: (nodo)­metástasis. CUADRO 78–6 Grupos de etapa TNM, octava edición Etapa IA1 T1a N0 M0 Etapa IA2 T1b N0 M0 Etapa IA3 T1c N0 M0 Etapa IB T2A N0 M0 Etapa IIA T2b N0 M0 Etapa IIB T1a­T2b N1 M0 T3 N0 M0 Etapa IIIA T1­2b N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0/N1 M0 Etapa IIIB T1­2B N3 M0 T3/T4 N0/N1 M0 T3/T4 N3 M0 Etapa IVA Cualquier T Cualquier N M1a/M1b Etapa IVB Cualquier T Cualquier N M1c FIGURA 78–4 Influencia de la etapa del cáncer pulmonar no microcítico en la supervivencia. Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 78: Neoplasias de pulmón, Leora Horn; Wade T. Iams Page 18 / 39 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN PARA EL CÁNCER PULMONAR MICROCÍTICO booksmedicos.org FIGURA 78–4 Access Provided by: Influencia de la etapa del cáncer pulmonar no microcítico en la supervivencia. SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN PARA EL CÁNCER PULMONAR MICROCÍTICO En pacientes con SCLC se recomienda en la actualidad utilizar la clasificación del sistema del Veterans Administration y la séptima edición del American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer (TNM) para clasificar la etapa del tumor. El sistema de la Veterans Administration es un sistema diferente de dos etapas que divide a los pacientes en los que tienen enfermedad limitada o extensa. Las personas con enfermedad en etapa limitada (LD, limited­stage disease) tienen cáncer confinado al hemitórax ipsolateral y pueden abarcarse con un campo de radiación tolerable. Por consiguiente, pueden ser parte de la enfermedad en ese estadio, los ganglios supraclaviculares contralaterales, la afectación recurrente del nervio laríngeo y la obstrucción de vena cava superior. Los individuos con enfermedad en estadio extenso (ED, extensive­stage disease) tienen enfermedad metastásica franca según los datos de las imágenes o de la exploración física. Se considera que el cáncer pertenece a este estadio si ocasiona taponamiento cardiaco, derrame neoplásico y afectación del parénquima de ambos pulmones, porque es imposible abarcar de manera segura o eficaz los órganos afectados dentro de un solo acceso de radioterapia. En 60% a 70% de los pacientes se establece el diagnóstico de enfermedad extensa en la primera visita. Se prefiere el sistema de estadificación TNM en los pocos pacientes con SCLC que se presentan con lo que parece ser enfermedad en etapa clínica I (véase antes). ESTADIFICACIÓN FISIOLÓGICA Las personas con cáncer de pulmón suelen tener otros cuadros patológicos vinculados con el tabaquismo, como enfermedades cardiovasculares y EPOC. Para mejorar su estado preoperatorio habrá que eliminar problemas corregibles (como anemia, trastornos de electrolitos y líquidos, infecciones, cardiopatías y arritmias); emprender fisioterapia apropiada de tórax y recomendar que dejen de fumar. Los individuos con FEV1 (volumen espiratorio forzado en 1 s) > 2 L o > 80% de la cifra anticipada pueden tolerar dicha extirpación, y los que tienen FEV1, > 1.5 L cuentan con una reserva adecuada para que se les practique lobectomía. En personas con función pulmonar limítrofe, pero que tienen un tumor extirpable, pueden realizarse pruebas de esfuerzo cardiopulmonar como parte de la valoración fisiológica; tal estrategia permite conocer el consumo máximo de oxígeno (VO2máx), y si es < 15 mL/(kg.min) anticipa un riesgo mayor de que surjan complicaciones posoperatorias. Si parece que los enfermos no tolerarán una lobectomía o una neumonectomía, a partir de los datos funcionales de pulmón, podrían ser elegibles para resecciones más limitadas, como la extirpación cuneiforme o segmentaria anatómica, aunque estos métodos se acompañan de tasas mucho mayores de recurrencia local y una tendencia a acortar en forma general la supervivencia. Es importante valorar al enfermo para conocer sus riesgos cardiovasculares, y para ello se siguen las guías del American College of Cardiology y de la American Heart Association. Haber tenido un infarto del miocardio en los últimos 90 días constituye una contraindicación para realizar cirugía torácica, porque 20% de los pacientes morirá por un nuevo infarto. El infarto en los últimos seis meses constituye una contraindicación relativa; otras contraindicaciones importantes son arritmias no controladas, FEV1< 1 L; retención de CO2 (PCO2 en reposo > 45 mm Hg), DLCO < 40% e hipertensión pulmonar grave. Downloaded 2023­3­8 11:14 A Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 78: Neoplasias de pulmón, Leora Horn; Wade T. Iams Page 19 / 39 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility