Toxicologie des Psychotropes - Les Principaux Xenobiotiques PDF

TOXICOLOGIE CLINIQUE DES PSYCHOTROPES Pr F. COUDORE 1 Action sur l’activité cérébrale (psychoactifs) - anxiolytiques ou tranquillisants - hypnotiques ou somnifères - antidépresseurs - antipsychotiques (NL) - régulateurs de l’humeur (Li) - psychostimulants (ritaline, modafinil)  ces médicaments peuv...

TOXICOLOGIE CLINIQUE DES PSYCHOTROPES Pr F. COUDORE 1 Action sur l’activité cérébrale (psychoactifs) - anxiolytiques ou tranquillisants - hypnotiques ou somnifères - antidépresseurs - antipsychotiques (NL) - régulateurs de l’humeur (Li) - psychostimulants (ritaline, modafinil)  ces médicaments peuvent donner lieu à des usages problématiques ou à risques de dépendance 2 TOXICOLOGIE CLINIQUE DES PSYCHOTROPES -1 ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES 3 FORTE TOXICITE INTRINSEQUE AD tricycliques imipraminiques (1ère génération) Amitriptyline Elavil Imipramine Tofranil Doxépine Quitaxon, Nortriptyline Elavil, Nortrilen Désipramine Norpramine, Pertofran 4 1 - AD tricycliques - Structure chimique de base commune (imipramine) - Inhibiteurs non sélectifs de la recapture de 5-HT et NAD. - Toxicité et prise en charge thérapeutique similaire - États dépressifs endogènes Plusieurs études ont montré qu’ils étaient plus efficaces que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine dans la dépression avec mélancolie et dans les dépressions sévères et/ou avec caractéristiques psychotiques. Absorption intestinale rapide mais parfois retardée en raison de l’effet anticholinergique du produit, Métabolites actifs, Fixation protéique importante, large diffusion tissulaire (Vd de 10 à 40 l/kg). Mécanismes d’action toxique : - effet anticholinergique central (convulsions) et anti H1 (sédation, coma), - effet alpha-bloquant (a1 post-S et a2 pré-S) adrénergique périphérique - ESM (quinidine-like)  troubles cardiaques 5 L’intoxication Dose toxique : 500 mg (AD), 5 mg/kg (ENF) Apparition rapide des signes d’intoxication (de + 1h à + 4h). 1- Phase initiale : signes anticholinergiques périphériques (syndrome atropinique : mydriase, vision trouble liées à un trouble de l'accommodation, bouche sèche, nausées, constipation, difficultés à uriner, diminution de la transpiration) puis centraux (confusion, somnolence, anxiété, hallucinations, abaissement du seuil épileptogène) (imipramine, clomipramine), +++ mydriase, bouche sèche évoquent l’intoxication par les antidépresseurs tricycliques, 2- Puis : signes neurologiques : Dépression du SNC - troubles de la vigilance ( coma) - tremblements, convulsions 3- Puis : signes cardiovasculaires : - tachycardie, torsades de pointes …. - dépression circulatoire = effet alpha1(-) post-synaptique  hypoTA  choc Biologie non spécifique 6 ECG normal 7 ECG : - Élargissement du QRS > 0,10 sec (jusqu’à environ 0,16 sec) - Troubles de la repolarisation ( QT, aplatissement onde T) - Troubles du rythme (TV, torsades de pointes) Élargissement du QRS > 0,10 sec R Normal P Q T S Torsades de pointes ESV 8 - MECANISMES = Effet stabilisant de membrane, hyperkaliémie… = Dépression du courant d’entrée sodique dans les cellules auriculaires, ventriculaires et du système His-Purkinje au cours de la phase 0.  diminution de la vitesse d’ascension du PA, allongement de la période refactaire. 9 Facteurs de gravité dépression respiratoire convulsions élargissement du QRS > 0,16 sec association à d’autres cardiotropes Évolution Liée à : quantité ingérée, associations médicamenteuses, pathologies cardiaques préexistantes Mortalité de 0,5 à 6% Analytique Recherche dans sang et urines Dosages sanguins Risques toxiques +++ si taux sanguins > 0,8 à 1 mg/l 10 Conduite à tenir Lavage gastrique jusqu’à 12h après l’ingestion, charbon activé, Mise sous surveillance cardiaque par cardioscope ECG, Alcalinisation par NaHCO3 : 1 à 2 meq/kg en dose de charge Traitement des convulsions (diazépam) et du collapsus Pas de traitement antidotique. Traitement des troubles cardiaques : - Les troubles rythmiques sont traités selon leur physiopathologie. - Pour les toxiques à ESM : troubles de conduction intraventriculaire = Action du Na : lactate ou bicarbonate de Na molaire (1 ml =1 mmole) = charge sodée et alcalinisation : attention à l ’hypokaliémie = apport simultané de K. 11 2 - AD non tricycliques non imipraminiques Particularités propres à chaque classe pharmacologique ou à chaque molécule AD à structure tricyclique ou quadricyclique ISRS ISRSNA autres Amoxapine, dosulepine, doxepine : sédatif, atropinique Miansérine : sédation Tianeptine : hépatites, atteintes cutanées, risque d’abus et de dépendance Fluoxétine, Paroxétine, Fluvoxamine Sertraline : faible toxicité Citalopram: allongement QT, TDP Escitalopram Venlafaxine, Duloxetine: HTA, TC, allongement QT, arrêt cardiaque si surdosage massif Minalcipram (nausées, vomissements, hypersudation) Agomélatine : hépatites, pancréatites, allergies graves Le syndrome sérotoninergique 12 IMAO 1ère génération (fixation irréversible et non compétitive) Action longue car re MAO très lente céphalées, sécheresse bouche, hypotension orthostatique mydriase, TC, hyperthermie 2ère génération (fixation réversible, compétitive, sélective sur MAO-A) Moclobémide (MOCLAMINE) Pas de toxicité cardiaque Toxicité potentielle faible si produit seul MAIS RISQUE de syndrome sérotoninergique si ASSOCIATION… 13 Le syndrome sérotoninergique 5HT2 BENIN EXCÈS DE SÉROTONINE Nausées, agitation, comportement agressif GRAVE Troubles psychiques : Confusion, Agitation, Tremblements, Myoclonies* Hypertonie diffuse avec hyperréflexie ostéotendineuse puis rigidité musculaire (gène à la respiration, trismus),  PA, TC, tachypnée, * = signes plus Hyperthermie* (frissons, hypersudation). prédictifs de l ’évolution Association ISRS – IMAO-A (CI) (ou intervalle libre trop court) Association ISRS - AD imipraminique Quelques h à plusieurs jours après le début d’un ttt normal (susceptibilité) Diagnostic différentiel Syndrome malin des NL Strychnine Intox IMAO non sélectifs Sédation (Valium®), curarisation, Ventilation assistée Efficacité d’antagonistes 5HT2 ??? Régression en 3-4 jours 14 Le sevrage des AD peut provoquer maux de tête, troubles digestifs, insomnies, anxiété ou encore idées suicidaires. Récemment, le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) a rappelé que la diminution des antidépresseurs devait être progressive, avec une réduction ou un espacement des doses. Cela permettrait de diminuer les effets du sevrage et la dépendance à long terme au traitement. 15 LES PRINCIPAUX XENOBIOTIQUES RESPONSABLES D’INTOXICATIONS TOXICOLOGIE DES PSYCHOTROPES -2 BENZODIAZEPINES 16 + 30 produits commercialisés Intox très fréquente FAIBLE TOXICITE MAIS … Anxiolytiques, hypnotiques, sédatifs, myorelaxants, anticonvulsivants Dépresseurs du SNC Dépresseurs respiratoire modérés Quatre benzodiazépines ou apparentées figurent parmi les dix premières molécules concernées par l’utilisation d’ordonnances falsifiées : le bromazépam (6e), l’alprazolam (7e) zolpidem (8e) et le zopiclone (10e). 17 Cinétique Plus le tmax est faible plus les symptômes sont intenses Absorption digestive rapide et complète Liposolubilité, fixation protéique importante  Vd important Métabolites actifs T1/2 vie très variables Doses toxiques très variables 5 mg Halcion® 10 mg Havlane®, Rohypnol® 500 mg Lysanxia®, Seresta®, Myolastan®, Valium® 18 L’intoxication +++ si molécule sédative 1- Troubles du comportement : agitation, désinhibition, agressivité, ébriété, amnésie antérograde. 2- Dépression du SNC : hypotonie musculaire, somnolence, coma 3- Dépression respiratoire modérée Biologie RAS ATTENTION AUX MOLECULES TRES SEDATIVES : HALCION®, ROHYPNOL® ATTENTION A L’INSUFFISANCE RESPIRATOIRE ATTENTION A L’ASSOCIATION AVEC LES AUTRES DEPRESSEURS DU SNC 19 Conduite à tenir Sans signe de gravité : surveillance médicale, consultation psy en cas d’intox volontaire. Avec signes de gravité  hospitalisation : - lavage gastrique abandonné, charbon activé, - intubation, ventilation et Anexate® si nécessaire. Antidote = flumazénil (Anexate®): Antidote des intoxications aux benzodiazépines et apparentées. = Antagoniste compétitif du recepteur GABA-A Il faut tenir compte de la gravité potentielle de l’intoxication, du bénéfice espéré, et respecter scrupuleusement les indications. 20 Évolution Le plus souvent favorable MAIS ATTENTION à : quantité ingérée massive, molécules sédatives, antécédents médicaux (IRC, Insuffisants respiratoires), association aux autres dépresseurs (ALCOOL). Mortalité de 0,5 à 6%. Dépendance et tolérance en chronique. Analytique Recherche dans sang et urines Pas de corrélation taux – effets cliniques. Risques toxiques +++ si taux sanguins > 0,8 à 1 mg/l LES PRINCIPAUX XENOBIOTIQUES RESPONSABLES D’INTOXICATIONS TOXICOLOGIE DES PSYCHOTROPES -3 Le lithium 22 Métal alcalin de faible PM, peu fixé aux protéines plasmatiques, à diffusion tissulaire très lente (faible Vd de 0,9 à 1,2 l/kg), t1/2 vie de 8 à 20h. Elimination rénale à 95% (compétition avec Na+) Excrétion complète en 10 à 14 j (stockage osseux et tissulaire) Faible marge de concentrations thérapeutiques = 0,8 à 1,2 mEq 1- Traitement des psychoses maniacodépressives, bipolaires (ttt accès, préventif et des rechutes) AINS, IEC, 2- Sujets non traités thiazidiques, déhydratation Surdosages « thérapeutiques » Intoxications volontaires aiguës vaste éventail de toxicités 23 L’intoxication vaste éventail de toxicités Majoration Des Effets Secondaires : digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, neurologiques : vertiges, tremblements fins des extrémités, psychiques : apathie, somnolence, troubles de l’élocution, ralentissement psycho-moteur Puis Accentuation Des Effets Neurologiques : confusion, coma agité peu profond, hypertonique avec convulsions hyperexcitabilité (tremblements, mâchonnements) hyperréflexie. Atteinte Rénale : déséquilibre hydro-électrolytique, déshydratation, acidose, diabète insipide néphrogénique, IRF Atteinte CV : inversions de l’onde T, allongement de l’intervalle QT, affaissement du segment ST, dysfonctionnement du nœud sinoauriculaire, bradycardie). 24 Le surdosage accidentel est favorisé par les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les diurétiques, la déshydratation/ hypovolémie et la déplétion sodée. La forme active du lithium est la forme intra-érythrocytaire. Il n'existe pas de corrélation satisfaisante entre les taux plasmatiques et la sévérité de l'intoxication. En conséquence lorsqu'il existe une discordance entre la clinique et les dosages plasmatiques, il est nécessaire de mesurer les concentrations intraérythrocytaires de lithium. Le Li intraérythrocytaire (30 % de la lithémie totale) semble le meilleur reflet de l ’imprégnation tissulaire. Évolution - Favorable avec récupération d’une conscience normale en 8-15 jours - Risque de séquelles neurologiques (syndrome cérébelleux, diabète insipide) Analytique Dosages par spectrométrie de flamme, absorption atomique ou électrodes spécifiques. 26 Conduite à tenir L'hospitalisation s'impose en unité de soins intensifs. Lavage gastrique, charbon activé inefficace Traitement des convulsions. L'apport salé favorise l'élimination rénale du lithium (diminution de la réabsorption tubulaire) et l’augmentation de la diurèse est indiquée: 2000 ml de sérum physiologique/24 heures. L'indication de la dialyse est portée devant la présence de troubles neurologiques graves, des concentrations plasmatiques et/ou intraérythrocytaires élevés (rapport Li érythrocytaire/Li plasmatique > 0,4). 27 28