Toxicologie des Psychotropes - Cours 3 PDF

TOXICOLOGIE CLINIQUE DES PSYCHOTROPES Pr F. COUDORE 1 Ils ont une action sur l’activité cérébrale (psychoactifs) : - anxiolytiques ou tranquillisants : diminuent l’angoisse et l’anxiété. (benzodiazépines). - hypnotiques ou somnifères : provoquent et/ou ma...

TOXICOLOGIE CLINIQUE DES PSYCHOTROPES Pr F. COUDORE 1 Ils ont une action sur l’activité cérébrale (psychoactifs) : - anxiolytiques ou tranquillisants : diminuent l’angoisse et l’anxiété. (benzodiazépines). - hypnotiques ou somnifères : provoquent et/ou maintiennent le sommeil. (benzodiazépines) - antidépresseurs - antipsychotiques (NL) : mdts des psychoses. - régulateurs de l’humeur (Li) : troubles bipolaires - psychostimulants: méthylphénidate (Ritaline*), modafinil (Modiodal*) : troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité.  ces médicaments peuvent donner lieu à des usages problématiques ou à des risques de dépendance 2 * Niveau global de consommation en baisse : anxiolytiques, hypnotiques et antidepresseurs * Plutôt femme, plutôt sujets âgés, * Sur prescription médicale * Parfois trafic organisé sur Internet mais Pregabaline surtout (OSIAP 2019) * Ordonnances falsifiées surtout pour : bromazepam, alprazolam, zolpidem, zopiclone (CEIP Toulouse 2021) 3 TOXICOLOGIE CLINIQUE DES PSYCHOTROPES -1 ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES 4  FORTE TOXICITE INTRINSEQUE AD tricycliques imipraminiques (1ère génération) Amitriptyline Elavil ®, Laroxyl ® Imipramine Tofranil ® Doxépine Quitaxon ® Nortriptyline Elavil, Nortrilen ® Désipramine Norpramine, Pertofran ® 5 1 - AD tricycliques États dépressifs endogènes - Structure chimique de base commune (imipramine) - Inhibiteurs non sélectifs de la recapture de 5-HT et NAD. - Toxicité et prise en charge thérapeutique similaire. - Plusieurs études ont montré qu’ils étaient plus efficaces que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine dans la dépression avec mélancolie et dans les dépressions sévères et/ou avec caractéristiques psychotiques. Absorption intestinale rapide mais parfois retardée en raison de l’effet anticholinergique (pS-) du produit, Métabolites actifs, Fixation protéique importante, large diffusion tissulaire (Vd de 10 à 40 l/kg). Mécanismes d’action toxique : - effet anticholinergique central (convulsions) et anti H1 (sédation, coma), - effet alpha-bloquant (a1 post-S et a2 pré-S) adrénergique périphérique - ESM (quinidine-like)  troubles cardiaques 6  L’intoxication Dose toxique : 500 mg (AD), 5 mg/kg (ENF) Apparition rapide des signes d’intoxication (de + 1h à + 4h). 1- Phase initiale : signes anticholinergiques périphériques (syndrome atropinique : mydriase, vision trouble liées à un trouble de l'accommodation, bouche sèche, nausées, constipation, rétention d’urines, diminution de la transpiration) puis centraux (confusion, somnolence, anxiété, hallucinations, abaissement du seuil épileptogène) (imipramine, clomipramine), +++ mydriase, bouche sèche évoquent l’intoxication par les antidépresseurs tricycliques, 2- Puis : signes neurologiques : Dépression du SNC - troubles de la vigilance ( coma) - tremblements sans hypertonie, convulsions 3- Puis : signes cardiovasculaires : - tachycardie, torsades de pointes …. - dépression circulatoire = effet alpha1(-) post-synaptique  hypoTA  choc Biologie non spécifique 7 ECG normal 8 ECG : - Élargissement du QRS > 0,10 sec (jusqu’à environ 0,16 sec) - Troubles de la repolarisation ( QT, aplatissement onde T) - Troubles du rythme (TV, torsades de pointes) Élargissement du QRS > 0,10 sec R Normal P T S Q Torsades de pointes ESV 9 - MECANISME = Effet stabilisant de membrane, hyperkaliémie… = Dépression du courant d’entrée sodique dans les cellules auriculaires, ventriculaires et du système His-Purkinje au cours de la phase 0.  diminution de la vitesse d’ascension du PA, allongement de la période refactaire. 10  Facteurs de gravité dépression respiratoire convulsions élargissement du QRS > 0,16 sec Évolution association à d’autres cardiotropes Liée à : quantité ingérée, associations médicamenteuses, pathologies cardiaques préexistantes, Risque suicidaire : car désinhibition motrice plus précoce que la disparition du syndrome psychique Mortalité de 0,5 à 6% Analytique Recherche dans sang et urines Dosages sanguins Risques toxiques +++ si taux sanguins > 0,8 à 1 mg/l 11  Conduite à tenir Lavage gastrique jusqu’à 12h après l’ingestion, charbon activé, Mise sous surveillance cardiaque par cardioscope ECG, Alcalinisation par NaHCO3 : 1 à 2 meq/kg en dose de charge Traitement des convulsions (diazépam) et du collapsus Pas de traitement antidotique. Traitement des troubles cardiaques : - Les troubles rythmiques sont traités selon leur physiopathologie. - Pour les toxiques à ESM : troubles de conduction intraventriculaire = Action du Na : lactate ou bicarbonate de Na molaire (1 ml =1 mmole) = charge sodée et alcalinisation : attention à l ’hypokaliémie = apport simultané de K. 12  2 - AD non tricycliques non imipraminiques Particularités propres à chaque classe pharmacologique ou à chaque molécule Amoxapine, dosulepine, doxepine : sédatif, AD à structure atropinique tricyclique ou Miansérine : sédation quadricyclique Tianeptine : hépatites, atteintes cutanées, risque d’abus et de dépendance Fluoxétine, Paroxétine, Fluvoxamine Sertraline : faible toxicité ISRS Citalopram: allongement QT, TDP Escitalopram Venlafaxine, Duloxetine: HTA, TC, allongement QT, ISRSNA arrêt cardiaque si surdosage massif Minalcipram (nausées, vomissements, hypersudation) autres Agomélatine : hépatites, pancréatites, allergies graves Le syndrome sérotoninergique 13  IMAO 1ère génération 2ère génération (fixation irréversible et non compétitive) (fixation réversible, compétitive, Action longue car re MAO très lente sélective sur MAO-A) céphalées, sécheresse bouche, hypotension orthostatique mydriase, TC, hyperthermie Moclobémide (MOCLAMINE) Pas de toxicité cardiaque Toxicité potentielle faible si produit seul MAIS RISQUE de syndrome sérotoninergique si ASSOCIATION … 14  Le syndrome sérotoninergique 5HT2 BENIN Nausées, agitation, comportement agressif EXCÈS DE SÉROTONINE Troubles psychiques : Confusion, Agitation, GRAVE Tremblements, myoclonies* Hypertonie diffuse avec hyperréflexie ostéotendineuse puis rigidité musculaire (gène à la respiration, trismus),  PA, TC, tachypnée, hyperthermie* (frissons, hypersudation). * = signes plus prédictifs de l ’évolution Association ISRS – IMAO-A (CI) (ou intervalle libre trop court) Association ISRS - AD Sédation (Valium®), curarisation, imipraminique Diagnostic différentiel Ventilation assistée Quelques h à plusieurs jours Efficacité d’antagonistes 5HT2 ??? après le début d’un ttt normal (susceptibilité) Syndrome malin des NL Strychnine Régression en 3-4 jours Intox IMAO non sélectifs 15 Le sevrage des AD :  troubles physiques :céphalées, fatigues, palpitations, nausées, douleurs abdominales, etc.,  troubles du sommeil,  troubles psychiques :anxiété, attaque de panique, agressivité, idées suicidaires, etc. - Plutôt avec les AD à demi-vie courte - Donc Faire une diminution progressive des doses sur plus de 4 semaines 16 LES PRINCIPAUX XENOBIOTIQUES RESPONSABLES D’INTOXICATIONS TOXICOLOGIE DES PSYCHOTROPES -2 BENZODIAZEPINES 17  + 30 produits commercialisés Intox très fréquente FAIBLE TOXICITE MAIS … Anxiolytiques, hypnotiques, sédatifs, myorelaxants, anticonvulsivants Dépresseurs du SNC Dépresseurs respiratoire modérés Quatre benzodiazépines ou apparentées figurent parmi les dix premières molécules concernées par l’utilisation d’ordonnances falsifiées : le bromazépam (6e), l’alprazolam (7e) zolpidem (8e) et le zopiclone (10e). 18  Plus le tmax est faible, plus les symptômes sont Cinétique intenses - Absorption digestive rapide et complète - Liposolubilité, fixation protéique importante  Vd important - Métabolites actifs - T1/2 vie d’élimination très variables Doses toxiques très variables 10 mg Havlane®, 5 mg Halcion® Rohypnol® 500 mg Lysanxia®, Seresta®, Myolastan®, Valium® 19  L’intoxication +++ si molécule sédative 1- Troubles du comportement : PARADOXAUX : agitation, désinhibition, agressivité, ébriété, amnésie antérograde. 2- Dépression du SNC : hypotonie musculaire, somnolence, coma 3- Dépression respiratoire Biologie RAS modérée ATTENTION AUX MOLECULES TRES SEDATIVES : HALCION®, ROHYPNOL® ATTENTION A L’INSUFFISANCE RESPIRATOIRE ATTENTION A L’ASSOCIATION AVEC LES AUTRES DEPRESSEURS DU SNC 20  Conduite à tenir Absence de signe de gravité : surveillance médicale, consultation psy en cas d’intox volontaire. Présence de signes de gravité  hospitalisation : - lavage gastrique abandonné, plutôt charbon activé, - intubation, ventilation, - Anexate® si nécessaire. Antidote = flumazénil (Anexate®): Antidote des intoxications aux benzodiazépines et apparentées. = Antagoniste compétitif du recepteur GABA-A Il faut tenir compte de la gravité potentielle de l’intoxication, du bénéfice espéré, et respecter scrupuleusement les indications. 21  Évolution Le plus souvent favorable MAIS ATTENTION à : quantité ingérée massive, molécules sédatives, antécédents médicaux (IRC, Insuffisants respiratoires), association aux autres dépresseurs (ALCOOL). Mortalité de 0,5 à 6%. Dépendance et tolérance en chronique. Analytique Recherche dans sang et urines Pas de corrélation taux – effets cliniques. Risques toxiques +++ si taux sanguins > 0,8 à 1 mg/l LES PRINCIPAUX XENOBIOTIQUES RESPONSABLES D’INTOXICATIONS TOXICOLOGIE DES PSYCHOTROPES -3 Le lithium 23  Métal alcalin de faible PM, peu fixé aux protéines Elimination rénale à plasmatiques, à diffusion tissulaire très lente (faible 95% (compétition avec Vd de 0,9 à 1,2 l/kg), t1/2 vie de 8 à 20h. Na+) Excrétion complète en 10 à 14 j (stockage osseux et tissulaire) Faible marge de concentrations thérapeutiques = 0,8 à 1,2 mEq 1- Traitement des psychoses maniacodépressives, bipolaires (ttt accès, préventif et des rechutes) AINS, IEC, thiazidiques, 2- Sujets non traités déhydratation Surdosages « thérapeutiques » Intoxications volontaires aiguës vaste éventail de toxicités 24  vaste éventail de toxicités L’intoxication Majoration Des Effets Secondaires : digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, neurologiques : vertiges, tremblements fins des extrémités, psychiques : apathie, somnolence, troubles de l’élocution, ralentissement psycho-moteur Puis Accentuation Des Effets Neurologiques : confusion, coma agité peu profond, hypertonique avec convulsions hyperexcitabilité (tremblements, mâchonnements) hyperréflexie. Atteinte Rénale : déséquilibre hydro-électrolytique, déshydratation, acidose, diabète insipide néphrogénique, IRF Atteinte CV : inversions de l’onde T, allongement de l’intervalle QT, affaissement du segment ST, dysfonctionnement du nœud sinoauriculaire, bradycardie). 25 Le surdosage accidentel est favorisé par les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les diurétiques, la déshydratation/ hypovolémie et la déplétion sodée. La forme active du lithium est la forme intra-érythrocytaire. Il n'existe pas de corrélation satisfaisante entre les taux plasmatiques et la sévérité de l'intoxication. En conséquence lorsqu'il existe une discordance entre la clinique et les dosages plasmatiques, il est nécessaire de mesurer les concentrations intra- érythrocytaires de lithium. Le Li intraérythrocytaire (30 % de la lithémie totale) semble le meilleur reflet de l ’imprégnation tissulaire. - Favorable avec récupération d’une Évolution conscience normale en 8-15 jours - Risque de séquelles neurologiques (syndrome cérébelleux, diabète insipide) Analytique Dosages par spectrométrie de flamme, absorption atomique ou électrodes spécifiques. 27  Conduite à tenir L'hospitalisation s'impose en unité de soins intensifs. Lavage gastrique, charbon activé inefficace Traitement des convulsions. L'apport salé favorise l'élimination rénale du lithium (diminution de la réabsorption tubulaire) et l’augmentation de la diurèse est indiquée: 2 litres de sérum physiologique/24 heures. L'indication de la dialyse est portée devant la présence de troubles neurologiques graves, des concentrations plasmatiques et/ou intra- érythrocytaires élevés (rapport Li érythrocytaire/Li plasmatique > 0,4). 28 29