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Génétique humaine - Notion de cytogénétique : (Caryotype et aberration chromosomique de nombre et de structure) - Les maladies génétiques et maladies héréditaires - Hérédité extra chromosomique La cytogénétique s’intéresse à l’étude des chromosomes normaux et anormaux. La cytogénétique se base sur...

Génétique humaine - Notion de cytogénétique : (Caryotype et aberration chromosomique de nombre et de structure) - Les maladies génétiques et maladies héréditaires - Hérédité extra chromosomique La cytogénétique s’intéresse à l’étude des chromosomes normaux et anormaux. La cytogénétique se base sur l’observation du noyau cellulaire, en microscopie optique, en métaphase (chromosomes) et en interphase (chromatine).  CARYOTYPE Le matériel génétique des eucaryotes est réparti en plusieurs chromosomes dont le nombre est caractéristique de l’espèce. La majorité des eucaryotes possèdent deux copies de chaque chromosome. Les cellules sont dites diploïdes. Les deux chromosomes d’une même paire sont dits homologues. Les chromosomes appartenant à des paires différentes sont non homologues. Le caryotype indique la totalité du matériel chromosomique. Le nombre exacte des chromosomes humains a été établit en 1956. La cellule humain a 46 chromosomes (23 paires : 22 paires d’autosomes et une paire de gonosomes : XX pour la femme et XY pour l’homme).  CARYOTYPE Le caryotype correspond à la représentation des chromosomes du noyau d’une cellule vue sous microscopie, après ordonnancement par paires selon la taille. Une telle procédure permet de mettre en évidence des anomalies chromosomiques, comme des trisomies, ou définir certaines caractéristiques de l'individu, comme le sexe génétique à partir des chromosomes sexuels.  CARYOTYPE Le cycle cellulaire est stoppé durant la métaphase de la mitose, alors que les chromosomes sont condensés. Cycle cellulaire Métaphase  CARYOTYPE Après, un traitement chimique et coloration (banding) sont effectués.  CARYOTYPE Après, un traitement chimique et coloration (banding) sont effectués.  CARYOTYPE Les chromosomes sont observés sous microscope. Puis photographiés.  CARYOTYPE Regroupés par paires puis ordonnant les chromosomes des plus grands aux plus petits.  CARYOTYPE CARYOTYPE : 46,XY Procédure  LES ANOMALIES DU CARYOTYPE *constitutionnelles : l’accident chromosomique s’est produit dans l’un des gamètes ou lors de la fécondation. Si toutes les cellules ont la même anomalie on parle d’anomalie homogène (exp: syndrome de Turner….). *acquises : l’accident chromosomique s’est produit pendant la vie de l’individu. Un seul organe ou un seul tissu est atteint. Le sujet est porteur d’un processus cancéreux. *en mosaïque : si l’anomalie concerne que quelques organes ou quelques tissus d’un individu alors que le reste a un caryotype normal. L’accident chromosomique s’est produit après plusieurs divisions du zygote (premiers stades du développement embryonnaire). *les chimères : parfois un embryon peut résulter de l’agrégation de deux zygotes, ou bien de la colonisation limitée de l’un des jumeaux par les cellules de l’autre jumeau dizygote. Donc l’embryon porte deux populations cellulaires différentes avec deux caryotypes totalement différents.  ANOMALIE DE NOMBRE DES CHROMOSOMES 1-LES EUPLOÏDIES : Le nombre des chromosomes est un multiple de n , n étant le nombre de chromosomes dans un gamète haploïde normal (23). Au lieu de 2 x n chromosomes (nombre diploïde normal dans la cellule somatique) on aura soit 3 x n : 69 chromosomes, c’est les TRIPLOÏDIES. Ou 4 x n : 92 chromosomes qui correspond aux TETRAPLOÏDIES……. Les euploïdies sont appelées aussi POLYPLOÏDIES. On les trouve, en général, dans certains produits d’avortements. Les modifications numériques sont dues à des anomalies de la fécondation (fécondation d’un ovule par deux spermatozoïdes ou plus). 2-LES ANEUPLOÏDIES : C’est le type le plus important du point de vu clinique. on retrouve en pratique, soit un chromosome en plus (2n+1) : on a donc 47chromosomes,on parle de TRISOMIE. Soit un chromosome en moins (2n-1) : on a donc 45 chromosomes et on parle de MONOSOMIE. L’aneuploïdie résulte d’une non disjonction méiotique soit lors de la première ou la deuxième division.  ANOMALIES DE STRUCTURE DES CHROMOSOMES Ces anomalies sont la conséquence de cassures chromosomiques suivies par un recollement anormal. Ces anomalies peuvent affecter un chromosome ou deux qui peuvent être homologues ou non, parfois plusieurs chromosomes sont impliqués. - Ces aberrations peuvent être EQUILIBREES : il n’y a ni perte ni gain de matériel génétique, donc elle n’a pas d’effets sur le phénotype de celui qui la porte mais elle aura des conséquences sur la descendance. - Elles peuvent être DESEQUILIBREES : il y a soit perte ou gain de matériel génétique, donc elles ont un effet sur le phénotype de la personne qui porte ce type d’anomalie. 1- LES DELETIONS : c’est une perte d’un segment chromosomique. Ce sont des anomalies déséquilibrées, on les subdivise en deux : -La délétion terminale : dans ce cas il y a une seule cassure chromosomique. -La délétion interstitielle : dans ce cas il y a deux cassures. 2- CHROMOSOME EN ANNEAU : il résulte d’une double délétion d’un chromosome suivi d’un recollement de ses deux extrémités. L’anneau est dit centrique si le centromère est présent ou acentrique s’il ne comporte pas de centromère. Dans ce dernier cas, le chromosome sera perdu lors des divisions cellulaires 3- DUPLICATION : c’est une anomalie déséquilibré (matériel génétique en plus) se traduisant par une répétition d’un fragment chromosomique sur un même chromosome. …………………..  ………………….. 4- INSERTION : c’est l’ajout d’un fragment chromosomique à un chromosome non homologue. 5- INVERSION : c’est une anomalie équilibrée. Elle survient lorsque un chromosome subit deux cassures puis une rotation de 180° et recollement du segment cassé. Selon que le centromère est impliqué ou non dans l’inversion, on distingue : -L’inversion paracentrique : si le centromère n’est pas impliqué - L’inversion péricentrique : si le centromère est impliqué 6- ISOCHROMOSOME : c’est une anomalie déséquilibrée. Elle résulte d’une cassure transversale du centromère donc il y aura duplication d’un bras entier et une délétion de l’autre bras 7- LES TRANSLOCATIONS (t) : c’est un échange de matériel génétique entre deux chromosomes (anomalie équilibrée)  Génétique humaine Quelles sont les difficultés rencontrées au cours de l’étude de la transmission des caractères héréditaires chez l’Homme ?  Difficultés expérimentales : un nombre important de chromosomes (2n = 46). Les générations successives sont très espacées (en moyenne 25 ans). Le nombre des descendants est statistiquement faible L'impossibilité de réaliser une reproduction orientée  les méthodes utilisées : la réalisation de pedigrees (arbres généalogiques). la réalisation de caryotypes. l'étude de l'activité des chromosomes (gènes ou protéines) par électrophorèse. Comment peut-on savoir si un caractère est lié au sexe ? Si un caractère apparait surtout chez un sexe, on peut conclure qu’il est porté par un chromosome sexuel (X ou Y). ARBRES GÉNÉALOGIQUES Homme Femme Femme atteinte Homme atteint Décédé Mariage Mariage consanguin Jumeaux dizygotiques Jumeaux monozygotiques Femme porteuse ? Cas d’un trait lié Phénotype inconnu à l’X Enfants dans l’ordre des naissances (le plus âgé à gauche)  Caractère autosomique dominant Une personne atteinte a un parent atteint Une personne atteinte a une probabilité de 1/2 de transmettre la maladie à ses descendants Les sujets sains sont homozygotes Tout sujet malade issu d’un parent sain doit être hétérozygote  Hérédité autosomique dominante Dans le cas d'une transmission autosomique dominante, une condition génétique survient lorsqu'une variante est présente dans un seul allèle (copie) d'un gène donné. L'hérédité autosomique dominante est un mode de transmission d'un trait ou d'une maladie génétique d'un parent à l'enfant. Une copie d'un gène muté (changé) provenant d'un parent peut être à l'origine de la maladie génétique. Un enfant dont un parent est porteur du gène muté a 50 % de chances d'hériter de ce gène muté. Les hommes et les femmes sont tout aussi susceptibles d'être porteurs de ces mutations, et les fils et les filles sont tout aussi susceptibles d'en hériter.  Exemples de maladies autosomiques dominantes Chorée de Huntington 1/10 000 – Mouvements involontaires  Dystrophie myotonique 1/8 500 – Prolongation de la contraction musculaire, atrophie musculaire  Caractère autosomique récessif Les malades sont homozygotes Tout sujet sain issu d’un parent malade doit être hétérozygote Tout sujet sain qui a un enfant malade doit être hétérozygote Exemple de la transmission autosomique récessive de la maladie de Stargardt Exemple de maladies autosomiques récessives  Mucoviscidose ~1/3000 – Infections des bronches, stérilité mâle Phenylcétonurie (PKU) 1/2000-5000 – Retard mental β-thalassémie 1/20 000 – Anémie sévère Maladie de Tay-Sachs 1/3000 - Dégénérescence neurologique, paralysie Comment peut-on savoir si un caractère est lié au sexe ? Si un caractère apparait surtout chez un sexe, on peut conclure qu’il est porté par un chromosome sexuel (X ou Y).  Hérédité récessive liée à l’X Les hommes sont le plus souvent atteints Tous les garçons d’une mère malade sont malades Toutes les filles issues d’un père sain sont saine Toute fille malade est issue d’un père malade Tous garçon sain est issu d’une mère saine Les filles malades sont homozygotes Les mères saies qui ont un enfant malade sont hétérozygotes Union d'un homme malade et d'une Union d'un homme sain et d'une femme saine non porteuse femme porteuse Union d'un homme malade et d'une Union d'un malade et d'une malade femme porteuse  Exemple de maladie récessive liée à l’X Dystrophie musculaire de Duchenne hommes 1/3,500 – Dégénération progressive des muscles Hémophilie A hommes 1/5,000 – Déficience du facteur VIII de coagulation  Hérédité dominante liée à l’X Toutes les filles issues d’un père malade sont malades Tout garçon malade est issu d’une mère malade Les filles saines sont homozygotes Les mères malades qui ont un enfant sain sot hétérozygotes  Assez rare  Schéma général de la transmission dominante liée à l'X Union d'un homme malade et Union d'un homme sain et d'une femme saine non porteuse d'une femme malade Union d'un homme malade et d'une femme malade  Hérédité liée à l’Y Causée par une mutation du chromosome Y Toutes les filles sont saines puisqu’elles ne possèdent pas le chromosome Y Tous les garçons issus d’un père atteint sont atteints  Analyse de caryotypes Les anomalies de nombre Trisomie 21 = DOWN  Analyse de caryotypes Les anomalies de nombre  Analyse de caryotypes Les anomalies de nombre Trisomie 13  Analyse de caryotypes Les anomalies de nombre Maladie de Turner  Analyse de caryotypes Les anomalies de nombre Klinefelter  Analyse de caryotypes Les anomalies de nombre père mère Méiose anormale Méiose normale gamètes gamètes KLINEFELTER TURNER  Analyse de caryotypes Les anomalies de nombre TRISOMIE X  Analyse de caryotypes Les anomalies de nombre  Analyse de caryotypes Les anomalies de structure Si le réarrangement ne s'accompagne ni de perte ni de gain de matériel génétique, il est dit équilibré et n'a habituellement pas de traduction clinique ; dans le cas contraire, on parle d'anomalie déséquilibrée, qui s'accompagne le plus souvent de manifestations cliniques d'autant plus marquées que le déséquilibre est important Les anomalies de structure Les anomalies de structure Les anomalies de structure Les anomalies de structure Les anomalies de structure diagnostique Échographie Embryoscopie Amniocentèse Choriocentèse Hérédité extra chromosomique Pr, Rajae Ramdan  Hérédités non conventionnelles (Hérédités non Mendelienne) IL YA AU MOINS 5 TYPES D’HÉRÉDITÉS NON CONVENTIONNELLES: 1/EMPREINTE GENOMIQUE 2/LA DISOMIE UNIPARENTALE 3/HEREDITES MITOCHONDRIALES 4/EXPRESSION DES TRIPLETS 5/MOSAICISME  Hérédité Non Mendelienne 1/ liée à l’empreinte génomique Ce phénomène 1/ n’intéresse que certaines régions du génome (chromosomes 7, 11, 14, 15 …) 2/ résulte de modifications EPIGENETIQUES (méthylation ADN, modification histones, remodelage chromatine) 3/ se produit au cours de la gamétogenèse ou avant la fusion des gamètes mâle et femelle 4/ est stable au cours des mitoses successives 5/ S’efface d’une génération à l’autre  Hérédité Non Mendelienne 2/ LA DISOMIE UNIPARENTALE La disomie uniparentale est la présence chez une personne de deux chromosomes d'une même paire provenant d'un seul de ses parents. Cette personne a donc bien 46 chromosomes mais 24 chromosomes proviennent de l'un des parents et 22 chromosomes proviennent de l'autre parent. La disomie est donc un mode de transmission inhabituel des maladies génétiques, Selon l'origine parentale, on parle de disomie maternelle ou paternelle. La disomie est un moyen cellulaire de correction d'une anomalie de répartition chromosomique d'un gamète dont le nombre de chromosomes est incorrect (monosomie, trisomie) lors de la fécondation.  Hérédité non Mendelienne: 3/ Mitochondriale Rappel sur la mitochondrie Les mitochondries (Mt) sont présentes dans toutes les cellules de l’organisme chez l’homme sauf les globules rouges. Les maladies mitochondriales : sont principalement des maladies d’ordre génétique sur des gènes de l’ADN mitochondrial et qui concernent surtout l’activité de la chaîne respiratoire. Les cellules les plus affectées par les maladies sont celles des tissus et organes qui consomment le plus d’énergie : - Cerveau - muscles squelettiques – cœur – Foie -rein -et poumons (à un degré moindre).  Les gènes de structure de la chaine respiratoire gènes nucléaires Production sous-unités Synthèse CoQ Assemblage sous-unités CI CII CIII CIV CV UQ 1 3 genes 7 2 mitochondriaux mtDNA  Génome mitochondrial L’ADN mitochondrial est : ✓un ADN circulaire double brin ✓constitué de 2 brins codants: un lourd (H) + un léger (L) ✓on en trouve 5 à 10 copies par Mt ✓on a entre 1000 à 3000 Mt par cellule Sans enveloppe nucléaire ✓sa taille est de 16,5 Kb par brin ✓pas d’enveloppe nucléaire  Génome mitochondrial Organisation du génome mitochondrial -Il y a dans ce génome 37 gènes permettant la synthèse de : ✓13 protéines qui codent pour des complexes de la chaîne respiratoire (NADH déshydrogénase, cytochrome c réductase, cytochrome c oxydase, ATP synthase) ✓22 ARNt ✓2 ARN ribosomiens (12S et 16S).  Génome mitochondrial (1) D- P T LOOP Brin 12S V h h OH C III lége rRNA e r Cyt r a 16S l b Brin P rRNA G lour r d L l o ND ND e u 6 5 L Iu ND G 16. eS lM1 A l CI lnC 5 kb ueH CI ee ris ND ay AT ND t T s s S 2 4 r OL ny e ND4 A p r r COX NDL r I COX 3 G g A COX A III ly s II L A 6 sous unités ch respi p y 8 ARN t s CV ARN r 2006 Octobre C IV  Génome mitochondrial : La réplication est indépendante du cycle cellulaire, indépendante du noyau. La réplication de l’ADNmt se fait au cours des phases S et G2 Ses caractéristiques sont proches de l’ADN procaryote. Il y a un taux de mutation élevé (x10 par rapport au génome nucléaire) car: 1/ADN sans histones 2/ADN à côté de la chaine respiratoire qui génère des radicaux libres (= espèces mutagènes) Il échappe à l’universalité du code génétique avec quelques variantes: Exemples: ✓le codon initiateur dans la Mt peut être AUA, AUU codant pour une Méthionine (au lieu de Isoleucine) (dans le noyau, AUG = Méthionine). ✓codon UGA est normalement un codon stop au niveau nucléaire. Dans la Mt il correspond au Tryptophane. ✓les codons STOP dans la Mt sont: AGA, AGG, alors que dans le noyau ils codent pour l’Arginine.  Transmission mitochondriale est le processus par lequel le matériel génétique des mitochondries est transmis de parents à enfants.  Maladies mitochondriales C’est une hérédité d’origine maternelle avec une transmission mère-enfants, quelque soit le sexe de l’enfant. Il n’y a pas de transmission possible père-enfant. C’est une hérédité cytoplasmique. une ségrégation des mitochondries lors de la division cellulaire qui se fait au hasard dans les cellules filles. 2/ Définition: hérédité dont les caractères sont portés par l’ADN mitochondrial 3/ Caractéristiques (1) 1/ sujet porteur: - ou SAINE x SAIN - né de l’union (Néomutation) PORTEUSE x SAIN 2/ mode de transmission MATERNEL seul le gamète maternel contribue au pool de mitochondries hérité par l’embryon risque de transmission du trait par - le PERE NUL - la MERE VARIABLE Octobre 2006  Maladies mitochondriales Pour ces transmissions mitochondriales, il y a deux cas possibles : ✓Hétéroplasmie (cas le plus fréquent) : la présence de molécules mutées et normales dans la même cellule, voire la même mitochondrie → mélange de molécules d’ADN muté et d’ADN normal. ✓Homoplasmie (très rare) : uniquement des molécules du même type(mutée ou saine) → toutes les mitochondries ont le même ADN, c'est beaucoup plus rare et grave.  mitochondrie cellule ADNmt sauvage ADNmt mutant Ségrégation mitotique homoplasmie Octobre 2006 hétéroplasmie homoplasmie  L’hétéroplasmie La transmission est complexe: ✓L’hérédité cytoplasmique est maternelle, Les mères transmettent leur ADNmt à tous leurs enfants. ✓Les enfants ne sont cependant pas tous malades. Cela dépend de la proportion de molécules mutées qu’ils vont récupérer. ✓Les maladies mitochondriales touchent tous les organes plus particulièrement ceux ayant une forte activité mitochondriale.  Affections: maladies Mt: ✓Le point commun de ces affections: Anomalie de la chaîne respiratoire le plus souvent. ✓On en connaît au moins 12, dont : Atrophie optique de Leber Myopathie mitochondriale Encéphalomyopathie mitochondriale ✓ Ces troubles représentent l'une des principales causes de troubles métaboliques car sa fréquence atteint 1/8000 naissances.  Épidémiologie Les maladies mitochondriales peuvent se manifester à tout âge (nouveau-né, nourrisson, enfant, adolescent, adulte). Leur évolution est très variable d’une forme à l'autre, et d’une personne à l’autre. Les maladies mitochondriales sont considérées comme les plus fréquentes des maladies métaboliques, avec une incidence de 1/5000 naissances.  Traitements Il n’existe pas de traitement permettant la guérison de ces maladies, mais des traitements symptomatiques peuvent permettent de soulager leur évolution. Le diagnostic précoce des patients atteints de maladies mitochondriales est essentiel pour permettre une intervention thérapeutique le plus tôt possible.