Génétique humaine 2021-2022 PDF

FILIERE SVI Semestre V Module : Génétique II Support de Cours de Génétique Humaine Pr. Hamid MAZOUZ Année Universitaire 2021-2022  SOMMAIRE INTRODUCTION GENERALE................................

FILIERE SVI Semestre V Module : Génétique II Support de Cours de Génétique Humaine Pr. Hamid MAZOUZ Année Universitaire 2021-2022  SOMMAIRE INTRODUCTION GENERALE............................................................................................................. 1 LES MALADIES PAR ABERRATIONS CHROMOSOMIQUES........................................................ 3 I. Principe et techniques du caryotype métaphasique..................................................................... 3 1. Culture des cellules en division................................................................................................... 3 2. Obtention de métaphases analysables......................................................................................... 3 3. Identification des chromosomes.................................................................................................. 4 3.1. Les techniques classiques.................................................................................................... 4 3.2. Les techniques spécifiques.................................................................................................. 4 3.3. Les techniques de haute résolution...................................................................................... 5 3.4. Hybridation in situ ou cytogénétique moléculaire............................................................... 5 II. Description du caryotype humain normal................................................................................... 5 1. Morphologie du chromosome métaphasique............................................................................... 5 2. Classification des chromosomes humains................................................................................... 7 III. Anomalies chromosomiques chez l‟Homme........................................................................... 8 1. Types d‟anomalies chromosomiques.......................................................................................... 8 2. Mécanismes et nomenclature des anomalies chromosomiques................................................... 9 2.1. Les anomalies de nombre.................................................................................................... 9 2.1.1. Les aneuploïdies.......................................................................................................... 9 2.1.2. Les polyploïdies........................................................................................................ 11 2.2. Les anomalies de structure................................................................................................ 12 2.2.1. Anomalies portant sur un chromosome..................................................................... 13 a. Anomalie due à une seule cassure chromosomique...................................................... 13 b. Anomalies dues à deux cassures chromosomiques....................................................... 14 2.2.2. Anomalies portant sur deux chromosomes................................................................ 18 a. Translocations robertsoniennes (rob)............................................................................ 19 b. Translocations réciproques (t)....................................................................................... 20 c. Les insertions (ins)........................................................................................................ 23 d. Chromosomes dicentriques ou pseudodicentriques....................................................... 23 LES MALADIES HEREDITAIRES MENDELIENNES OU MONOGENIQUES............................. 24 I. Rappels...................................................................................................................................... 24 II. L‟arbre généalogique................................................................................................................. 24 III. Mode de transmission des maladies monogéniques.............................................................. 26 1. Hérédité autosomique................................................................................................................ 26 1.1. Hérédité autosomique dominante (AD)............................................................................. 26  1.1.1. Critères de reconnaissance d‟une maladie autosomique dominante.......................... 27 1.1.2. Particularité de l‟hérédité autosomique dominante................................................... 28 1.1.2.1. Néomutation.......................................................................................................... 28 1.1.2.2. La pénétrance incomplète...................................................................................... 29 1.1.2.3. L‟expressivité variable.......................................................................................... 29 1.1.2.4. Manifestation retardée d‟une maladie autosomique dominante et anticipation.... 30 1.1.3. Exemples de maladies autosomiques dominantes..................................................... 30 1.1.4. Etude d‟un cas d‟hérédité autosomique dominante................................................... 31 1.2. Hérédité autosomique récessive (AR)............................................................................... 32 1.2.1. Critères de reconnaissance d‟une maladie autosomique récessive............................ 33 1.2.2. Exemples de maladies autosomiques récessives....................................................... 34 1.2.3. Etude d‟un cas de maladie génétique autosomique récessive................................... 34 2. Hérédité liée au sexe.................................................................................................................. 37 2.1. Hérédité lié au chromosome X.......................................................................................... 38 2.1.1. Hérédité dominante liée à l‟X.................................................................................... 39 2.1.1.1. Caractéristiques des maladies génétiques dominantes liée à l‟X........................... 39 2.1.1.2. Exemples de maladies génétiques DLX................................................................ 40 2.1.1.3. Etude d‟un cas de maladies génétiques DLX........................................................ 41 2.1.2. Hérédité récessive liée à l‟X...................................................................................... 42 2.1.2.1. Caractéristiques des maladies génétiques récessives liée à l‟X............................. 42 2.1.2.2. Exemples de maladies génétiques RLX................................................................ 43 2.1.2.3. Etude d‟un cas de maladie génétiques RLX.......................................................... 44 2.2. Hérédité lié au chromosome Y.......................................................................................... 45 LES MALADIES HEREDITAIRES NON MENDELIENNES........................................................... 46 I. Hérédité mitochondriale............................................................................................................ 46 1. Rappels...................................................................................................................................... 46 2. Le génome mitochondrial.......................................................................................................... 47 3. Maladies mitochondriales.......................................................................................................... 48 4. Exemples de maladies mitochondriales..................................................................................... 50 4.1. Atrophie optique de Leber................................................................................................. 50 4.2. Syndrome MELAS............................................................................................................ 50 II. Empreinte parentale................................................................................................................... 51 3. Exemples de gènes soumis à empreinte parentale..................................................................... 52 4. Délétion d‟un gène soumis à empreinte maternelle : cas du Syndrome de Prader-Willi.......... 53 3. Délétion d‟un gène soumis à empreinte paternelle : cas du Syndrome d‟Angelman................ 54 III. Maladies oligogéniques : Digénisme, Trigénisme................................................................ 55 IV. Maladies génétiques multifactorielles................................................................................... 56  INTRODUCTION GENERALE La génétique humaine est une discipline qui étudie le génome de l'espèce humaine. Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN. Il contient en particulier toutes les séquences codantes et non-codantes. La taille du génome nucléaire haploïde humain est approximativement de 3,2 milliards de paires de nucléotides (un nucléotide = base+sucre+phosphate). Ainsi, chaque cellule humaine contient 2 mètres d'ADN environ, correspondant dans les cellules diploïdes à 6,4 milliards de paires de nucléotides. La majorité du génome nucléaire humain est composée de séquences ne codant pas pour des gènes. Ces séquences correspondent notamment à des régions régulatrices de l'ADN. Les estimations du nombre de gènes codant une protéine chez l‟Homme varient entre 10 000- 15 000 et 30 000. En plus des chromosomes contenus dans le noyau (23 paires), les cellules humaines possèdent de l'ADN contenu dans les mitochondries (ADNmt). Le génome mitochondrial humain désigne le matériel génétique des mitochondries, propre à l'espèce humaine. La taille de l‟ADNmt humain est de 16 569 paires de nucléotides. C‟est un ADN très petit par rapport à l‟ADN nucléaire des cellules humaines. Cependant, sa quantité chez un être humain est non négligeable car une cellule possède environ 2 000 mitochondries et une mitochondrie contient environ 2 à 4 molécules d‟ADNmt. Au total, on dénombre environ 4 000 molécules d‟ADNmt par cellule. L'ADNmt (37 gènes) code 22 ARNt, 2 ARNr et 13 protéines membranaires impliquées dans la production d'énergie par la mitochondrie. La génétique humaine cherche à mieux comprendre à quoi sert chaque gène chez l'être humain et comment les gènes se transmettent entre les générations. Cette discipline répertorie aussi les différentes mutations existantes d'un gène, les causes de ces mutations et leurs éventuels effets. Les gènes mutés peuvent déclencher des maladies génétiques. Les maladies génétiques désignent l'ensemble des problèmes qui sont causées par un ou plusieurs gènes défectueux ou par une anomalie chromosomique. On distingue trois types de maladies génétiques : Les maladies par aberrations chromosomiques dues à une anomalie de nombre ou de structure des chromosomes. 1 Les maladies héréditaires mendéliennes ou monogéniques où un seul gène est impliqué dans l‟apparition de la maladie. Il existe ainsi plusieurs types d‟hérédité mendélienne (autosomique dominante, autosomique récessive, récessive et dominante liée à l‟X). Les maladies héréditaires non mendéliennes : elles concernent l‟hérédité mitochondriale, l‟empreinte parentale, les maladies oligogéniques (digénisme, trigénisme) et les maladies multifactorielles (hérédité complexe). 2  LES MALADIES PAR ABERRATIONS CHROMOSOMIQUES La cytogénétique est la science qui étudie les chromosomes et leurs anomalies. Elle est basée sur l‟observation et l‟analyse des chromosomes des cellules en mitoses. I. Principe et techniques du caryotype métaphasique Le caryotype établit le nombre et la morphologie des chromosomes d'un individu. Le stock chromosomique d‟une espèce est composé d‟un ensemble de n chromosomes tous différents qui constituent le lot de base du caryotype ou lot haploïde. Chez l‟Homme, le stock de chromosomes complet est fait de deux lots haploïdes avec n = 23. Pour réaliser un caryotype, il est nécessaire d'obtenir des cellules en division, à un stade où les chromosomes sont bien individualisés et suffisamment dispersés pour être séparés les uns des autres (métaphase). On utilise soit un tissu riche en divisions cellulaires, soit, le plus souvent, un tissu en culture. Le sang est le tissu le plus fréquemment utilisé, pour la simplicité du prélèvement et la rapidité de la culture. Le repérage et l'identification des chromosomes nécessitent leur coloration et leur marquage préalables par des techniques appropriées. 1. Culture des cellules en division Pour avoir des cellules en division, on préfère recourir à la culture des cellules in vitro, qui consiste à faire croître un échantillon de cellules dans une solution qui stimule la croissance cellulaire et les divisions mitotiques. Généralement on utilise : - Les lymphocytes sanguins (cellules les plus utilisées) : le sang total est recueilli stérilement sur héparine et incubé 48 à 72 heures dans un milieu de culture contenant une lectine à fort pouvoir mitogène (Phytohémaglutinine ou PHA). - Les fibroblastes (cellules présentes dans le tissu conjonctif) obtenus après biopsies cutanées. Le plus souvent, la croissance cellulaire demande 1 à 3 semaines. - Les cellules amniotiques (cellules fœtales présentes dans le liquide amniotique). - Les cellules du trophoblaste (couche cellulaire continue qui limite l'œuf). - Les cellules de moelle et de tissu tumoral. 2. Obtention de métaphases analysables L‟ajout de colchicine dans le milieu de culture des cellules interrompt la division cellulaire à la métaphase et suspend la formation du fuseau de division. Après centrifugation 3 pendant 10 minutes à environ 1100 tr/min, le surnageant est éliminé par aspiration et le culot contenant les cellules est gardé. On procède ensuite au choc hypotonique. Cette étape, indispensable pour avoir un étalement correct, entraine le gonflement des cellules par différence de pression osmotique. Les membranes cytoplasmique et nucléaire sont fragilisées. Les constituants cellulaires sont ensuite fixés grâce à un fixateur, par exemple un mélange méthanol / acide acétique. Les cellules sont alors prêtes à être étalées. On laisse tomber quelques gouttes de cette préparation sur une lame de verre. Le fait de faire tomber la suspension cellulaire fait éclater les membranes fragilisées, libérant ainsi les chromosomes qui restent toutefois groupés. 3. Identification des chromosomes Pour identifier les chromosomes, on fait appel à différentes techniques. 3.1. Les techniques classiques La coloration au Giemsa aboutit à une coloration homogène des chromosomes, et permet de les classer en fonction de leur taille, et de leur indice centromérique. Les méthodes de marquage ou banding révèlent le long des chromosomes une alternance de bandes transversales, faiblement ou fortement colorées, dont la disposition topographique est spécifique de chaque paire chromosomique. Les bandes G obtenues par dénaturation enzymatique (exemple trypsine) et les bandes R par dénaturation thermique ont chacune un contenu spécifique en ADN. Ces deux marquages, en contretype, sont complémentaires. Lorsque l‟on a une bande sombre avec l‟une des techniques, avec l‟autre on obtient une bande claire. Le marquage révèle l'euchromatine c'est à dire les régions chromosomiques où l'ADN est préférentiellement transcrit et l‟hétérochromatine c'est à dire les régions chromosomiques où l'ADN est préférentiellement inactif. Un marquage en bandes G ou R permet de visualiser 300 à 600 bandes par lot haploïde de chromosomes. 3.2. Les techniques spécifiques Certaines colorations sont spécifiques de segments chromosomiques précis. - Les bandes C correspondant à l'hétérochromatine constitutive des centromères et des constrictions secondaires. Elles prennent une coloration plus sombre que les autres parties des chromosomes en utilisant le colorant de Giemsa dans certaines conditions. 4  - Les bandes Q mises en évidence par coloration à la quinacrine et observation en fluorescence. Cette technique colore intensément la partie distale, hétérochromatique, des bras longs de l'Y, certains centromères et certains bras courts des acrocentriques. 3.3. Les techniques de haute résolution L'étude des cellules en prométaphase (fin de prophase ou début de métaphase) par synchronisation des cultures associée à l'incorporation d'analogues de bases (bromodésoxyuridine ou BrdU) qui modifient les propriétés tinctoriales des bandes chromosomiques, permet d'améliorer la résolution du caryotype et d'observer 600 à 800 bandes par lot haploïde de chromosomes. Des remaniements chromosomiques plus fins peuvent être observés. 3.4. Hybridation in situ ou cytogénétique moléculaire L'hybridation in situ permet de déceler, sur des chromosomes métaphasiques, la présence ou même le nombre de copies d'une molécule donnée d'acides nucléiques, appelée sonde. Pour être repérable, la sonde devra être marquée par un isotope radioactif ou un fluorochrome. Cette sonde va, dans des conditions favorables, s'hybrider avec les séquences d'ADN complémentaires contenues dans les chromosomes à étudier. Les sites d'hybridation seront ensuite décelés par autoradiographie ou immunofluorescence. II. Description du caryotype humain normal 1. Morphologie du chromosome métaphasique Chaque chromosome métaphasique est constitué de deux chromatides sœurs réunies par un centromère (ou constriction primaire) dont la position permet de définir les bras courts (p) et les bras longs (q). Les extrémités distales des chromosomes sont les télomères (Figure 33). Sur certains chromosomes, des restrictions secondaires séparent des segments chromosomiques, appelés satellites (Figure 33). Les chromosomes humains sont généralement classés en fonction de leur longueur relative (RL) et de la position du centromère qui définit l‟indice centromérique (CI). pi + qi pi RL = x 100 CI = x 100 ∑ (pi + qi) pi + qi L‟indice centromérique permet de classer les chromosomes en trois types (Figure 33) : 5   Métacentrique (médiocentrique), le centromère occupe une position centrale avec deux bras de même longueur.  Submétacentrique (submédiocentrique), le centromère occupe une position non centrale du chromosome, engendrant deux bras p et q de longueur clairement différente.  Acrocentrique, le centromère est près de l'extrémité du chromosome, ce qui donne un bras très court et l'autre très long. Figure 33 : Structure générale des chromosomes métaphasiques Les techniques de marquage en bandes aident à identifier chaque paire chromosomique par le motif des bandes claires et sombres. Les bandes sont répertoriées dans une nomenclature internationale. Chaque bras chromosomique est divisé, selon sa taille, en une à quatre régions; chaque région en bandes numérotées du centromère au télomère. Les bandes peuvent, à leur tour, être subdivisées en sous bandes. Par exemple, la dénomination 3q13.1 (Figure 34) désigne la première sous bande de la bande 3 de la région 1 des bras longs q du chromosome 3. Figure 34 : Subdivisions d’un chromosome 6  2. Classification des chromosomes humains Chez l‟Homme, le caryotype normal (Figure 35) comprend 46 chromosomes, il est dit euploïde avec 44 autosomes et 2 chromosomes sexuels ou gonosomes. 46,XY chez l‟homme. 46,XX chez la femme. Les chromosomes humains sont classés en 7 groupes :  Le groupe A constitué des chromosomes 1, 2 et 3 qui sont grands et métacentriques.  Le groupe B constitué des chromosomes 4 et 5 qui sont grands et submétacentriques.  Le groupe C constitué des chromosomes 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 et X qui sont médiums et submétacentriques.  Le groupe D constitué des chromosomes 13, 14 et 15 qui sont médiums et acrocentriques.  Le groupe E constitué des chromosomes 16, 17 et 18 qui sont médiums et submétacentriques mais plus petits que ceux du groupe C.  Le groupe F constitué des chromosomes 19 et 20 qui sont petits et métacentriques.  Le groupe G constitué des chromosomes 21, 22 et Y qui sont petits et acrocentriques. Figure 35 : Caryotype humain normal 46,XY (masculin) 7 III. Anomalies chromosomiques chez l’Homme 1. Types d’anomalies chromosomiques Une anomalie chromosomique peut être :  Constitutionnelle : les différents organes et cellules de l‟individu ont la même anomalie (sauf mosaïcisme). L'accident chromosomique existait déjà chez l'embryon, il s'est produit avant la fécondation dans l'un des gamètes, ou peu après, dans l‟une des cellules du zygote (Figure 36).  Acquise : un seul organe est touché (anomalie clonale), les autres organes sont normaux. L'accident chromosomique s'est produit au cours de la vie de l'individu (Figure 36).  Homogène : toutes les cellules du tissu examiné portent la même anomalie (Figure 36). Exemple : une anomalie constitutionnelle survenue chez un gamète parental (ex: + 21) se retrouvera chez toutes les cellules de l'enfant descendant (ex: trisomie 21 homogène chez un garçon, 47,XY, +21).  En mosaïque : certaines cellules du tissu examiné portent l'anomalie alors que d'autres sont normales. Exemple : une anomalie constitutionnelle survenue chez le zygote après plusieurs divisions cellulaires (ex: +21) ne touchera qu'une partie des cellules de l'embryon puis de l'enfant (ex: 46, XY/47, XY, +21).  De nombre : un ou plusieurs chromosomes complets sont en plus ou en moins dans le caryotype. L'anomalie de nombre la plus connue chez l‟Homme est la trisomie 21, où 3 chromosomes 21 sont présents au lieu de 2. Le caryotype est toujours déséquilibré lors d'une anomalie de nombre.  De structure : la structure du chromosome est modifiée par rapport à la normale. Il peut ainsi être allongé ou raccourci, être en anneau ou dédoublé. Dans ce cas, les chromosomes sont bien au nombre normal mais leur structure est modifiée. 8  Figure 36: Anomalies chromosomiques : constitutionnelles versus acquises et homogènes versus en mosaïque 2. Mécanismes et nomenclature des anomalies chromosomiques 2.1. Les anomalies de nombre 2.1.1. Les aneuploïdies Ce sont des anomalies qui aboutissent à la perte d‟un chromosome entier (monosomie) ou à la présence d‟un ou de plusieurs chromosomes surnuméraires (trisomies, tétrasomie, pentasomie). Le nombre complet des chromosomes de l‟individu n‟étant pas un multiple entier du stock haploïde n. Ces aberrations résultent d‟une anomalie de la disjonction au cours de la division. Cette anomalie dite non-disjonction est définie par le fait que deux chromosomes migrent vers le même pôle lors de l‟anaphase et passent ensemble dans la même cellule fille, au lieu de migrer chacun dans une cellule fille. La non-disjonction peut se produire lors d‟une division méiotique maternelle ou paternelle. Elle peut avoir lieu soit en première division = division réductionnelle (Figure 37) soit en deuxième division = division équationnelle (Figure 38). Elle peut également se produire lors des divisions mitotiques de l‟œuf : non-disjonction post- zygotique (Figure 39). 9  Figure 37 : Non-disjonction en division réductionnelle. Figure 38 : Non-disjonction en division équationnelle. Les gamètes n+1 donnent des fœtus trisomiques, n-1 des fœtus monosomiques et n des fœtus disomiques normaux. 10  Figure 39 : Non-disjonction mitotique (post-zygotique). Les trisomies des autosomes les plus fréquentes sont :  47,XX,+21 : Trisomie 21. Syndrome de Down.  47,XY,+18 : Trisomie 18. Syndrome d‟Edwards.  47,XY,+13 : Trisomie 13. Syndrome de Patau. D‟autres trisomies peuvent être observées en mosaïque, pour le 8 ou le 9 par exemple (ex : 46,XX/47,XX,+8 ou 46,XY/47,XY,+9. Les trisomies des gonosomes sont beaucoup plus fréquentes :  47,XXX : Syndrome Triplo X ou trisomie X.  47,XXY : Syndrome de Klinefelter.  47,XYY : Syndrome de Jacob. Des trisomies multiples peuvent également être observées. Les tétrasomies et les pentasomies correspondent respectivement à des caryotypes à 48 et 49 chromosomes. Elles ne sont viables que pour les chromosomes sexuels. Les monosomies des autosomes sont non viables et provoquent des fausses couches du premier trimestre. Pour les chromosomes sexuels, seule la monosomie 45,X est viable (Syndrome de Turner). 2.1.2. Les polyploïdies Elles sont dues à des accidents de la fécondation. La plus fréquente des polyploïdies est la triploïdie caractérisée par la présence de 3 lots haploïdes. 69,XXX ; 69,XYY ou 69,XXY. 11 Les triploïdies sont rares chez l‟enfant vivant et fréquentes dans les avortements spontanés. Les triploïdies sont dues à deux mécanismes la digynie et la diandrie. La digynie est la fécondation d‟un ovule diploïde par un spermatozoïde normal. La digynie peut être divisée en digynie I et en digynie II selon qu‟elle est due à une non- disjonction lors de la première ou de la seconde division méiotique (Figure 40). Figure 40 : Triploïdies due à la digynie. La diandrie comprend deux mécanismes différents (Figure 41) : La dispermie ou fécondation d‟un ovule normal avec 2 spermatozoïdes haploïdes normaux. La diplospermie ou fécondation d‟un ovule normal par un spermatozoïde diploïde. La diplospermie est dite I ou II selon que la non-disjonction a lieu à la 1ère ou à la 2ème division méiotique. Figure 41 : Triploïdies due à la diandrie. 2.2. Les anomalies de structure Les anomalies de structure sont la conséquence de cassures chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux. 12 Elles sont dites équilibrées s„il n'y a ni perte ni gain de matériel génétique ou déséquilibrées s‟il en résulte une délétion et/ou une duplication d'un fragment. Les anomalies de structure équilibrées sont sans conséquences phénotypiques sur le sujet qui les portent, mais elles peuvent produire des gamètes déséquilibrés et peuvent par conséquent être à l‟origine de zygotes anormaux. Les anomalies de structure non équilibrées peuvent survenir de novo ou être la conséquence d‟un remaniement équilibré chez un parent. Elles engendrent des trisomies ou des monosomies partielles. Les anomalies de structure peuvent toucher un chromosome, deux chromosomes ou plus. Certaines anomalies de structure résultent d‟une seule cassure, d‟autres nécessitent plus. 2.2.1. Anomalies portant sur un chromosome a. Anomalie due à une seule cassure chromosomique  La délétion terminale (del) Une cassure avec une perte du segment terminal du chromosome entraînant une monosomie partielle (Figure 42). Figure 42 : Caryotype partiel chez un patient 46,XY,del(5p) ayant le syndrome du cri du chat = syndrome de Lejeune.  L’isochromosome (i) C‟est un chromosome fait de deux bras identiques suite à la perte d'un bras entier, "remplacé" par la duplication de l'autre bras (donc équivalent d'une monosomie pour un bras et d'une trisomie pour l'autre : remaniement déséquilibré (Figure 43). 13  Figure 43 : Mécanisme de formation de l’isochromosome à droite, caryotype partiel d’une femme 46,X,i(Xq) L‟isochromosome du bras long du chromosome X : 46,X,i(Xq) est une anomalie fréquente dans le syndrome de Turner. Dans ce cas l‟anomalie est également notée 46,X,del(Xp). b. Anomalies dues à deux cassures chromosomiques  La délétion interstitielle (del) La délétion est dite interstitielle quand il y a perte d‟un fragment chromosomique intermédiaire suite à deux cassures (Figure 44). Le fragment acentrique produit sera perdu. Figure 44 : Délétion interstitielle : del(1)(q24q25) 14   Le chromosome en anneau (r) Il y a délétions plus ou moins étendues (souvent peu importantes) aux deux extrémités d'un chromosome et recollement du segment intermédiaire (par absence de télomères) (Figure 45), ce qui aboutit à une structure annulaire (il existe également des anneaux acentriques, mais ceux ci sont rapidement perdus, comme tout fragment ne possédant pas de centromère). Figure 45 : Mécanisme de formation d’un chromosome en anneau Le chromosome en anneau est un remaniement déséquilibré. Exemple : caryotype avec un chromosome 13 en anneau chez une fille polymalformée : 46,XX,r(13).  Les inversions (inv) Les inversions sont les conséquences d‟une double cassure suivie d‟un retournement à 180° du segment chromosomique ainsi généré et recollement. Elles peuvent être péricentriques si elles comprennent le centromère (Figure 46) ou paracentriques dans le cas contraire (Figure 47). Figure 46 : Mécanisme de formation d’une inversion péricentrique 15  Figure 47 : Mécanisme de formation d’une inversion paracentrique Ces inversions sont des remaniements équilibrés mais elles entraînent au moment de la méiose des difficultés d'appariement. Il y a le plus souvent formation d‟une boucle d‟appariement. La survenue d‟une recombinaison dans le segment inversé entraîne la formation de gamètes anormaux par duplication/déficience. Ces duplications/déficiences portent sur les segments distaux par rapport aux points de cassure (Figure 48). Figure 48 : Recombinaison méiotique d’une inversion péricentrique. Les chromosomes peuvent être transmis tels quels : normal ou inversé. En cas d’échange dans le segment inversé deux recombinants sont formés : 1 et 2. 16  Plus ces segments sont grands, plus grande est la létalité ; le risque de voir naître un enfant malformé viable est alors très faible. Pour les inversions paracentriques, les segments en duplication/déficience incluent le centromère : les chromosomes recombinés seront dicentriques (avec deux centromères) ou acentriques (sans centromère), et donc peu susceptibles de donner un zygote viable (figure 49). En effet ces chromosomes sont instables au cours des divisions mitotiques. Figure 48 : Recombinaison méiotique d’une inversion paracentrique. Les chromosomes peuvent être transmis tels quels : normal ou inversé. En cas d’échange dans le segment inversé deux recombinants sont formés : 1 qui est acentrique et 2 qui est dicentrique.  Les duplications intra-chromosomiques (dup) Les duplications intra-chromosomiques sont des remaniements rares aboutissant à des trisomies partielles pures. Les duplications chromosomiques peuvent se produire, soit en tandem, soit en miroir (Figure 49). 17  Figure 49 : Mécanisme de formation d’une duplication en tandem Les duplications en miroir terminales peuvent s‟accompagner de la perte de l‟extrémité distale du chromosome (duplication/déficience) (Figure 50). Figure 50 : Mécanisme de formation d’une duplication en miroir 2.2.2. Anomalies portant sur deux chromosomes Il s'agit essentiellement de translocations. Une translocation est caractérisée par deux cassures sur deux chromosomes différents, le plus souvent non-homologues, et recollement après échange des segments distaux. On distingue deux formes majeures de translocations : les translocations robertsoniennes et les translocations réciproques. Ces translocations peuvent être équilibrées ou non équilibrées. Elles peuvent survenir de novo ou être transmises. 18 Les insertions sont plus rares. Elles résultent de deux cassures sur un bras chromosomique avec insertion du segment intercalaire au niveau d'un troisième point de cassure en un point quelconque du génome. a. Translocations robertsoniennes (rob) Elles se produisent entre chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21 et 22) par fusion centrique ou, le plus souvent, par cassures dans les régions juxtacentromériques (Figure 51). Figure 51 : Mécanisme de formation d’une translocation robertsonienne entre le chromosome 13 et le chromosome 14 Les patients porteurs d‟une translocation robertsonienne ont un caryotype à 45 chromosomes. En effet, comme montré sur la figure 51, le fragment centrique composé des bras courts des acrocentriques est perdu. La perte du bras court des chromosomes transloqués n'a pas de traduction clinique. Lors de la méiose, Il existe un risque de formation de gamètes déséquilibrés donnant des zygotes trisomiques ou monosomiques pour la totalité d'un chromosome (Figure 52). Les translocations robertsoniennes sont responsables de la majorité des formes familiales de trisomie 21 et 13. Théoriquement un porteur d‟une translocation rob(14;21) a une probabilité de 33% d‟avoir un enfant trisomique 21. - Enfant normal, caryotype normal 1/3. - Enfant normal, caryotype avec translocation équilibrée 1/3. - Enfant trisomique 21, caryotype avec translocation 1/3. En fait le risque observé est moindre : - 20% si la mère est porteuse ; - 5% si le père est porteur. 19  On observe une transmission préférentielle de la translocation : plus d‟enfants normaux porteur de la translocation que d‟enfants avec un caryotype normal. Figure 52 : Possibilités de ségrégation d’une translocation robertsonienne 14;21 b. Translocations réciproques (t) Ces translocations sont dues à des échanges de segments chromosomiques entre deux chromosomes, les points de cassure s'étant produits ailleurs que dans les régions juxtacentromériques des acrocentriques (Figure 53). Les patients porteurs de ces translocations n‟ont pas de phénotype particulier en dehors de troubles de la fertilité. Lors de la méiose, la formation des bivalents ne peut pas s‟effectuer normalement et il y a formation de tétravalent. Lors de la ségrégation différentes possibilités peuvent exister générant la formation de gamètes normaux ou équilibrés ou de gamètes déséquilibrés. Il existe 3 grands types de ségrégation qui sont par ordre de fréquence :  Les ségrégations de type 2 : 2 où deux chromosomes sont transmis dans chaque gamète (Figure 54) ;  Les ségrégations de type 3 : 1 où 3 chromosomes sont transmises dans un gamète alors qu‟un seul est transmis dans l‟autre (Figure 55);  Les ségrégations de type 4 : 0 où 4 chromosomes dans un gamète, 0 dans l‟autre. 20 Figure 53 : Mécanisme de formation d’une translocation réciproque entre le bras court d’un chromosome 6 et le bras long d’un chromosome 18 : t(6;18)(p24;q21.2) Figure 54 : Ségrégation de type 2:2 d’une translocation réciproque 21  Les ségrégations de type 2 : 2 peuvent être alternes ou adjacentes avec deux sous types de ségrégation adjacente : le type 1 et le type 2. Les ségrégations méiotiques de type alterne sont les plus fréquentes. Elles produisent des gamètes normaux ou équilibrés et par conséquent, des zygotes normaux ou équilibrés. Les ségrégations de type adjacent sont responsables de la formation de gamètes non équilibrés (Figure 54) :  le type adjacent-1 : l'un des deux chromosomes remaniés est transmis avec l'homologue normal de l'autre chromosome. Il en résulte une duplication de l'un des segments transloqués et une monosomie de l'autre segment.  le type adjacent-2 : il est exceptionnel. L'un des deux chromosomes remaniés est transmis avec son propre homologue. Il existe alors une duplication/déficience des segments centriques des chromosomes remaniés, sans déséquilibre des parties transloquées. Les ségrégations adjacentes donnent des zygotes non équilibrés ayant 46 chromosomes. Les ségrégations de type 3 : 1 sont rares et les zygotes qui en résultent ont 45 ou 47 chromosomes (Figure 55). Les deux chromosomes remaniés peuvent être transmis avec un homologue normal, ou un seul chromosome remanié est transmis avec les deux homologues normaux. Figure 55 : Exemple d’une ségrégation de type 3 :1 d’une translocation réciproque (11;22) 22  c. Les insertions (ins) Les insertions se traduisent par le transfert d'un segment intercalaire à l'intérieur d'un autre bras chromosomique (Figure 56). Figure 56 : Mécanisme de formation d’une insertion Elles résultent d'un mécanisme à trois cassures, deux sur le chromosome donneur et une sur le chromosome receveur. Les chromosomes, donneur et receveur peuvent être un seul et même chromosome (insertion intrachromosomique). Le segment inséré peut conserver son orientation par rapport au centromère ou prendre une orientation inverse. Lors de la méiose, on peut observer la formation de gamètes monosomiques ou trisomiques pour le segment inséré. d. Chromosomes dicentriques ou pseudodicentriques Ces chromosomes résultent de la fusion, souvent dans les régions télomériques, de deux chromosomes homologues ou non homologues. Lorsque les deux centromères sont suffisamment éloignés, l'un d'entre eux perd sa fonction, formant un pseudodicentrique (Figure 57). Figure 57 : Mécanisme de formation d’un chromosome dicentrique 23  LES MALADIES HEREDITAIRES MENDELIENNES OU MONOGENIQUES I. Rappels  Gène : c‟est l‟unité d‟information génétique. Il correspond à une séquence d‟ADN transcrite en ARN traduite ou non en peptide.  Locus : position spécifique d'une séquence d'ADN sur un chromosome. Souvent employé pour désigner la position d'un gène. Au pluriel : des loci.  Allèles : différentes versions d'un même gène.  Allèle morbide : allèle engendrant une maladie génétique.  Homozygotie / hétérozygotie : un individu possédant deux mêmes allèles pour un gène donné est homozygote ; deux allèles différents, il est hétérozygote.  Dominance / récessivité : un allèle est dominant s'il s'exprime à l'état hétérozygote; un allèle est récessif s'il ne s'exprime qu'à l'état homozygote.  Génotype : constitution génétique de l'individu.  Phénotype : ensemble des caractères apparents d'un individu.  L‟état hémizygote désigne tous les gènes portés par le chromosome X chez le sexe masculin (présent en un seul exemplaire).  Si le phénotype d‟un sujet de génotype AB est intermédiaire entre ceux résultants des génotypes AA et BB, les allèles A et B sont dits semi-dominants.  Si le sujet AB exprime à la fois ce qui est observé pour le génotype AA et pour celui BB, les deux allèles sont dits co-dominants (c‟est le cas des groupes sanguins A et B).  Autosomes : chromosomes non sexuel (22 paires chez l‟Homme).  Gonosomes : chromosomes sexuels (XX pour le sexe féminin et XY pour le sexe masculin). II. L’arbre généalogique C‟est une représentation graphique qui résume un ensemble d‟informations sur la composition d‟une famille et sur l‟état de santé de ses membres. Il est reproduit sur au moins trois générations en utilisant des symboles internationaux universellement compris (Figures 1et 2). Les données fournies par l‟arbre généalogique permettent d‟établir le mode de transmission du gène c'est-à-dire le rapport entre les allèles (dominant, récessif, 24 codominant) et la détermination de la localisation du gène (sur un autosome ou sur un chromosome sexuel). Figure 1 : Symboles internationaux utilisés pour reproduire l’arbre généalogique 25  Figure 2 : exemple d’arbre généalogique III. Mode de transmission des maladies monogéniques Différents modes de transmissions des maladies génétiques ont été établis.  transmission selon le mode autosomique dominant (AD) : gène dominant porté par un autosome ;  transmission selon le mode autosomique récessif (AR) : gène récessif porté par un autosome ;  transmission selon le mode dominant lié à l‟X (DLX): gène dominant porté par le gonosome X ;  transmission selon le mode récessif lié à l‟X (RLX) : gène récessif porté par gonosome X. 1. Hérédité autosomique 1.1. Hérédité autosomique dominante (AD) Les gènes impliqués dans les maladies transmises sur le mode AD sont localisés sur les autosomes. L'allèle muté A (allèle morbide) responsable de la maladie est dominant sur l'allèle normal a : la maladie s'exprime chez l'hétérozygote Aa. 26 En pathologie humaine, les situations où l'on observe des homozygotes AA pour les allèles mutés responsables de pathologies dominantes sont rares. Très souvent on ne connaît pas le phénotype de la forme homozygote AA (pour le voir il faudrait que deux malades se marient entre eux, ce qui est peu probable chez les humains). Cette situation peut conduire à un phénotype identique ou plus sévère. Certains cas, comme l‟hypercholestérolémie familiale par exemple, suggèrent que chez l‟homozygote AA la maladie est plus grave, plus précoce ou d‟évolution plus rapide. Un exemple d‟hérédité AD est illustré en figure 3. Figure 3 : Exemple d’hérédité autosomique dominante 1.1.1. Critères de reconnaissance d’une maladie autosomique dominante La figure 4 montre un exemple d‟arbre généalogique illustrant une transmission AD. Figure 4: Arbre généalogique illustrant une transmission autosomique dominante Ce mode de transmission est caractérisé par les critères suivants :  les deux sexes, garçons ou filles sont touchés de façon égale ; 27  les sujets malades naissent d‟un parent malade (transmission verticale d‟une génération à une autre) ;  dans la descendance des sujets malades, en moyenne, un enfant sur deux est malade ;  les sujets malades naissent en général d‟un mariage entre un homozygote normal aa et un hétérozygote malade Aa ;  les sujets sains sont homozygotes aa pour l‟allèle normal et leurs enfants sont normaux. 1.1.2. Particularité de l’hérédité autosomique dominante 1.1.2.1. Néomutation Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents sains et non porteurs de la mutation dominante (Figure 5). Ce phénomène est expliqué par l'apparition de l'allèle muté A dans l'un des gamètes parentaux; il s'agit d'une mutation de novo ou néomutation. Figure 5 : Arbre généalogique montrant l’apparition d’une mutation récente Le risque de voir naître chez ce couple un second enfant atteint est théoriquement le même que celui de la population générale (dépend de la fréquence de survenue des mutations dans ce gène). Le risque de survenue d‟une nouvelle mutation est plus élevé chez l‟homme âgé que chez la femme (risque d‟erreurs de réplication au cours de la spermatogenèse). Exemple de l‟achondroplasie (forme de nanisme) due à une néomutation du gène FGFR3 situé au niveau du chromosome 4. La naissance d‟un deuxième enfant atteint de parents sains s‟explique par un mosaïcisme gonadique. Le mosaïcisme gonadique ou germinal est défini par la présence d'une double population de cellules germinales, certaines étant porteuses d'une mutation, d'autres étant normales. Ainsi, un des parents serait porteur au niveau de ses gonades d‟une mosaïque de gamètes porteurs de l‟allèle normal a et d‟autres gamètes porteurs de l‟allèle muté A. Le risque pour un couple indemne d‟avoir un second enfant atteint d‟une maladie autosomique dominante dépend de la fréquence des mosaïcismes gonadiques pour la pathologie en question (risque de 2 à 10%). 28  1.1.2.2. La pénétrance incomplète Certains individus porteurs d'un allèle dominant n'expriment pas ce gène. On dit que le gène a une pénétrance incomplète (Figure 6). On définit la pénétrance d'un gène par le rapport entre le nombre d'individus atteints comparé au nombre d'individus porteurs de l‟allèle morbide : Nombre d’individus atteints P = ----------------------------------------- x 100 ( % ) Nombre d’individus porteurs Quand la pénétrance est complète P = 100% Une pénétrance incomplète (exemple P= 90%) signifie que 10% des personnes porteuses de l‟allèle morbide A n‟expriment pas la maladie mais peuvent la transmettre. La pénétrance incomplète peut être due à :  gènes modificateurs : un autre gène modifie l'expression du gène morbide ;  gènes épistatiques : l'expression phénotypique d'un gène dépend de l'expression phénotypique d'un autre gène ;  gènes suppresseurs : mutation qui supprime l'expression phénotypique du gène morbide ;  Facteurs environnementaux. Figure 6 : Arbre généalogique montrant la pénétrance incomplète d’un gène. Bien que les individus II-5 et II-6 soient sains ils ont eu un garçon III-4 malade ; l‟allèle morbide transmis par le père atteint I-2 à sa fille II-5 ne s‟est pas exprimé chez celle-ci. 1.1.2.3. L’expressivité variable Un allèle morbide peut s'exprimer par des signes cliniques différents d'un individu à l'autre. C'est le cas, par exemple, de la neurofibromatose de type I (mutation au niveau du gène NF1 situé sur le chromosome 17) dont les signes peuvent varier en nature et en gravité chez les 29 membres d'une même famille. Ainsi, un ou plusieurs symptômes (tumeurs cutanées, taches café au lait, manifestations systémiques..) peuvent être absents chez le malade. L‟expressivité variable peut être due :  aux facteurs environnementaux ;  au génotype de l‟individu. 1.1.2.4. Manifestation retardée d’une maladie autosomique dominante et anticipation Certaines maladies autosomiques dominantes se manifestent à un âge avancé, plusieurs années après la naissance et parfois après que le sujet ait atteint l‟âge de la reproduction, c‟est l‟exemple de la chorée de Huntington. L‟anticipation désigne un phénomène observé dans certaines maladies génétiques, en particulier celles d‟apparition tardive, et qui consiste en la manifestation de la maladie à un âge de plus en plus précoce d‟une génération à une autre. 1.1.3. Exemples de maladies autosomiques dominantes  Achondroplasie : Maladie génétique due à une néomutation du gène FGFR3 situé au niveau du chromosome 4. Cette maladie est caractérisée par un nanisme.  Neurofibromatose de Von-Recklinghausen : C‟est l‟une des plus fréquentes maladies génétiques à transmission autosomique dominante. Elle est le résultat d‟une mutation au niveau du gène NF1 localisé sur le chromosome 17 en position 17q11.2. Les sujets atteints par cette maladie présentent des symptômes variables comme des taches cutanées « café au lait » de couleur variant du beige clair au marron foncé, des neurofibromes (tumeurs bénignes) et des lentigines (petites taches comme des taches de rousseur)…  Dystrophie myotonique de Steinert Maladie génétique due à une anomalie au niveau du gène DMPK situé sur le chromosome 19. Ce gène DMPK présente une région dans laquelle une séquence de trois bases (CTG) est répétée plusieurs fois. Le gène anormal (muté) comporte une augmentation (expansion) du nombre de ces répétitions. Chez la personne malade le triplet CTG est répété de 50 à plus de 3000 fois, alors qu‟il ne l‟est que de 5 à 37 fois chez le sujet normal. 30 Cette maladie est à pénétrance incomplète et est marquée par l'anticipation. Elle affecte plusieurs organes : le squelette, les muscles lisses, l'œil, le cœur, le système endocrinien et le système nerveux central.  Hypercholestérolémie familiale C„est une perturbation sanguine d'origine génétique et consistant en une augmentation importante du taux de cholestérol sanguin. Plusieurs gènes sont concernés.  Chorée de Huntington C‟est une maladie héréditaire conduisant à le destruction des neurones et certaine région cérébrales. Elle se traduit principalement par des mouvements anormaux et des troubles du comportement. L‟anomalie génétique qui provoque la maladie de Huntington est une augmentation, supérieure à la normale, de répétition du triplet CAG au sein du gène HD localisé au niveau du chromosome 4 en position 4p16.3. En situation normale, ce triplet CAG se répète 20 fois. La maladie de Huntington se développe à partir d‟une répétition de CAG de 40 fois au moins. 1.1.4. Etude d’un cas d’hérédité autosomique dominante La figure 7 représente l‟arbre généalogique d‟une famille présentant des cas de Chorée de Huntington. Figure 7 : Arbre généalogique d’une famille présentant des cas de Chorée de Huntington Quelle est le mode de transmission de cette maladie ? Calculez la probabilité pour que l‟individu V-2 soit atteint de la maladie. 31 - Des filles et des garçons sont atteints par la maladie. - Il n‟y a pas donc de transmission privilégiée père - fille et mère - fils. La maladie est autosomique. - La maladie se retrouve à chaque génération quel que soit le sexe. - Chaque malade a au moins 1 des parents malades. La maladie est dominante. L‟allèle morbide sera noté M et l‟allèle normal mais récessif sera noté n. - La mère IV-2 est saine. Elle est donc de génotype n//n. Elle ne produit qu‟un seul type de gamètes (n). - Le père IV-1 est atteint mais sa mère III-4 est saine donc n//n. Celle-ci lui a donc légué un allèle n. IV-1 est donc hétérozygote pour le gène ; son génotype est M//n. Il produit 2 types de gamètes équiprobables (M) et (n). - On peut faire un échiquier de croisement rendant compte de la probabilité de rencontre entre ces gamètes. Père IV-1 Gamète M Gamète n Mère IV-2 p=½ p=½ Gamète n : p = 1 Enfant de génotype M//n Enfant de génotype n//n p=½ p=½ La probabilité que V-2 soit atteint est donc de ½. 1.2. Hérédité autosomique récessive (AR) Comme dans le cas de l‟hérédité AD les gènes responsables des maladies transmises sur le mode autosomique récessif (AR) sont localisés sur les autosomes. L'allèle muté responsable de la maladie est récessif par rapport à l'allèle sauvage (normal); les hétérozygotes Aa sont sains ; ils sont porteurs. La maladie ne s'exprime que chez l'homozygote aa. L‟homozygote AA est dans ce cas normal (Figure 8). 32  Figure 8 : Exemple d’hérédité autosomique récessive 1.2.1. Critères de reconnaissance d’une maladie autosomique récessive La figure 9 montre un exemple d‟arbre généalogique illustrant une transmission AR. Figure 9: Arbre généalogique illustrant une transmission autosomique récessive Ce mode de transmission est caractérisé par les critères suivants :  Les deux sexes, garçons et filles, sont touchés de façon égale.  Les parents sont généralement sains, mais sont obligatoirement hétérozygotes.  Une maladie autosomique récessive peut toucher plusieurs frères et sœurs : on dit que sa transmission est de type horizontal. En raison de la faible taille des familles, il est fréquent qu‟un seul sujet soit touché (cas isolé).  Un couple d‟hétérozygotes a un risque de 25% d‟avoir un enfant atteint à chaque nouvelle conception. 33   Un sujet malade (son conjoint étant homozygote AA le plus souvent) donnera naissance à des enfants normaux mais tous hétérozygotes, sauf si la fréquence du gène morbide est élevée dans la population ou si le mariage est de type consanguin. Le conjoint peut être alors hétérozygote Aa, le malade transmet la maladie à 50% de sa descendance : la transmission est dite de type pseudo-dominant.  On observe un excès d‟unions consanguines chez les parents des sujets atteints. Des unions entre sujets apparentés, c'est à dire entre deux individus ayant au moins un ancêtre commun. 1.2.2. Exemples de maladies autosomiques récessives  Phénylcétonurie Le gène qui code pour l‟enzyme PAH (Phénylalanine Hydroxylase), qui transforme la phénylalanine (acide aminé apporté par l‟alimentation) en tyrosine est localisé sur le chromosome 12 en 12q24.1. Plus de 500 mutations ont été identifiées sur ce gène, représentant autant d'allèles différents, codant pour une enzyme plus ou moins fonctionnelle, entraînant ainsi une maladie plus ou moins grave. L‟allèle morbide code pour une enzyme non fonctionnelle ce qui provoque l‟accumulation de phénylalanine dans le sang d‟où le nom de la maladie : Phénylcétonurie. Le taux élevé de phénylalanine empêche le développement normal du cerveau et provoque des troubles neurologiques variés mais qui peuvent aller jusqu‟à une arriération mentale grave.  Fibrose kystique ou mucoviscidose La fibrose kystique, ou mucoviscidose, est une maladie génétique qui touche les voies respiratoires et digestives. Les symptômes apparaissent durant l‟enfance et leur gravité varie d‟une personne à l‟autre. Elle entraîne un épaississement du mucus sécrété dans les sinus, les bronches, l‟intestin, le pancréas, le foie et le système reproducteur. Cette maladie est liée à des mutations du gène nommé CFTR localisé sur le chromosome 7. Plus de 1 500 mutations de ce gène ont été identifiées. 1.2.3. Etude d’un cas de maladie génétique autosomique récessive La figure 10 représente l‟arbre généalogique d‟une famille présentant des cas de phénylcétonurie. 34  Figure 10 : Arbre généalogique d’une famille française présentant des cas de phénylcétonurie  Rapport entre les allèles du gène - La fille II-3 est atteinte de la maladie. Dans son génotype, elle porte au moins 1 allèle “morbide” m responsable de sa maladie. Cet allèle lui a été transmis par au moins 1 de ses parents I-1 et / ou I-2. I-1 et / ou I-2 sont porteurs de l‟allèle m et pourtant ils ne l‟expriment dans leur phénotype. Ils sont de phénotype [normaux N]. L’allèle m est récessif par rapport à l’allèle “normal” N.  Localisation du gène de la PAH Hypothèse n° 1 : le gène est porté par la partie propre à X. La fille II-3 [m] aurait comme génotype : Xm // Xm un Xm lui aurait été légué par sa mère I-1 qui, étant saine serait XN // Xm et l‟autre Xm lui aurait été légué par son père I-2 qui serait Xm // Y. N‟ayant qu‟un seul allèle du gène, cet allèle s‟exprime dans le phénotype, le père I-2 serait [m] donc atteint. Or, il est de phénotype sain. Cette hypothèse est fausse ; le gène ne peut être localisé sur la partie propre à X. Hypothèse n° 2 : le gène est porté par la partie propre à Y. Le fils III-5 [m] serait X // Ym : le chromosome X ne porte pas le gène ; il lui a été légué par sa mère II-5. Le chromosome Y porte l‟allèle m et lui aurait été légué par son père II-4. Son père serait X // Ym : il aurait donc un phénotype malade, ce qui n‟est pas le cas. L’hypothèse est donc réfutée. Le gène n’est pas porté par la partie propre à Y. Ceci est confirmé par le fait que, selon cette hypothèse, seuls les garçons possèdent le chromosome Y et donc le gène. 35 Les filles ne possèdent pas le gène et ne peuvent donc pas être atteintes par la maladie. Or dans cet arbre généalogique, 2 filles sont atteintes. Bilan : le gène n‟est porté ni par la partie propre à X, ni par la partie propre à Y. C‟est donc un gène autosomal.  Génotypes de quelques individus de l’arbre généalogique - Les malades II-3 ; III-5, IV-1 et IV-3 sont tous homozygotes pour le gène m // m. Ils ont donc reçu un allèle m de chacun de leurs parents. - Les 2 parents d‟un malade sont porteurs. Les parents des malades I-1 et I-2, II-4 et II-5, III-3 et III-4 sont tous sains mais porteurs de l‟allèle m, ils sont donc hétérozygotes pour le gène N // m. - Les autres individus de l‟arbre généalogique : Cas de II-2 ses 2 parents sont porteurs sains N // m ils produisent chacun 2 types de gamètes équiprobables (N) et (m). On peut faire un échiquier de croisement rendant compte de la probabilité de rencontre au hasard entre ces gamètes Père IV-1 Gamète N Gamète m Mère IV-2 p=½ p=½ Gamète N Enfant de génotype N//N Enfant de génotype N//m [N] p = ¼ [N] p = ¼ p=½ Gamète m Enfant de génotype N//m Enfant de génotype m//m [N] p = ¼ [m] p = ¼ p=½ Le fils II-2 est de phénotype [N] ; il peut avoir comme génotype : N // N avec p = 1/3 ou N // m avec p = 2/3. Le même raisonnement peut être fait pour IV-2.  Calcul de probabilité pour une naissance La phénylcétonurie est une maladie dépistée systématiquement à la naissance car elle est relativement fréquente (1 / 16 000 en France; 1 / 5 000 en Irlande). On dispose donc de données statistiques fiables : en Europe, on estime à 1 sur 60 (1 sur 63 en France) la proportion de sujets porteurs d‟un allèle morbide du gène responsable. Calculez la probabilité pour un couple européen pris au hasard de mettre au monde un enfant phénylcétonurique. Considérons un couple dont les 2 familles ne présentent pas d‟antécédents de la maladie Chacun des parents peut être hétérozygote avec p = 1/ 60. 36  Le risque pour que les 2 conjoints soient hétérozygotes est donc : 1 / 60 x 1/ 60 = 1/ 3 600. Probabilité que ce couple hétérozygote ait un enfant malade : Ils produisent chacun 2 types de gamètes équiprobables (N) et (m). D‟après l‟échiquier de croisement rendant compte des probabilités de rencontre entre ces 2 types de gamètes (échiquier ci-dessus), la probabilité pour que ce couple ait un enfant malade [m] est p = ¼. La probabilité qu’un enfant européen naisse phénylcétonurique est donc : ¼ x 1/3600 = 1/14400. Prévoyez le risque pour que l‟enfant IV-4 de la famille française étudiée soit atteint de phénylcétonurie. - Pour que cette enfant soit malade il faut que ses parents III-6 et III-7 soient hétérozygote N//m. - La mère III-7 n‟est pas malade, la probabilité qu‟elle soit hétérozygote est p = 1/63. - Le père III-6 est de phénotype [N] en plus il a un frère (III-5) malade : ses parents II-4 et II-5 sont donc porteurs sains N//m. La probabilité qu‟il soit hétérozygote est donc p = 2/3. Le risque pour que l‟enfant IV-4 de la famille française étudiée soit atteint de phénylcétonurie est donc 1/63 x 2/3 x 1/4 = 1/378. 2. Hérédité liée au sexe En plus des 22 paires d‟autosomes, la femme possède deux chromosomes X, elle est dite homogamétique (produit un seul type de gamètes). L‟homme a un chromosome X et un chromosome Y, il est dit hétérogamétique (produit deux types de gamètes). Les chromosomes sexuels X et Y sont de tailles et de formes inégales (Figure 11). Le fait qu'ils s'apparient durant la méiose indique qu'ils contiennent au moins quelques segments homologues. Les régions homologues aux chromosomes X et Y sont situées à chaque extrémité des bras p et q de chaque chromosome. Elles sont appelées "régions pseudo-autosomiques", PAR1 et PAR2 (Figure 11). Le chromosome X, contrairement au chromosome Y, possède de nombreux gènes impliqués dans le fonctionnement des cellules. Les gènes situés sur les segments homologues sont incomplètement liés au sexe ou partiellement liés au sexe. Ces gènes se comportent comme des gènes autosomiques : on parle de transmission pseudo-autosomique. 37  Figure 11 : Chromosomes X et Y Les gènes situés sur le segment non homologue du chromosome X sont nombreux et sont appelés gènes complètement liés au sexe. Chez l'homme, on connaît quelques gènes situés sur la portion non homologue du chromosome Y. Dans ce cas, le caractère ne s'exprime que chez les mâles et il est toujours transmis de père en fils. De tels gènes complètement liés au chromosome Y sont appelés gènes holandriques. L‟inactivation de l‟un des deux chromosomes X des cellules somatiques d‟une femme (Théorie de Mary Lyon, 1961) a été rapportée. Cette inactivation (lyonisation) se produit au hasard et porte soit sur le chromosome X d‟origine maternelle (Xm), soit sur le chromosome X d‟origine paternelle (Xp). Elle survient à un stade précoce du développement embryonnaire et se transmet de façon stable et irréversible au cours des divisions cellulaires. Quel que soit le nombre de chromosomes X dans les cellules somatiques, un seul chromosome X est actif. Les femmes hétérozygotes Aa pour un gène récessif lié au chromosome X sont habituellement asymptomatiques. Cependant dans certains cas, en particulier lorsqu'il existe une inactivation préférentielle du chromosome X normal, la maladie s'exprimera avec une sévérité variable en fonction du degré d'inactivation de l‟X normal. 2.1. Hérédité lié au chromosome X Le gène responsable de la maladie est situé sur le chromosome X. Ce type d‟hérédité est caractérisé par : 38   tous les hommes porteurs du gène muté sont atteints de la maladie ;  un homme indemne ne présente pas de risque de transmettre la maladie, ni le gène muté, à sa descendance ;  Il n‟y a jamais de transmission père-fils. On distingue deux types de maladies génétiques liées à l‟X : les maladies dominantes et les maladies récessives. 2.1.1. Hérédité dominante liée à l’X 2.1.1.1. Caractéristiques des maladies génétiques dominantes liée à l’X - Une maladie génétique est dite dominante liée à l‟X (DLX) si le gène qui la gouverne se manifeste chez l‟homme hémizygote et chez la femme hétérozygote (figures 12 et 13). - Une mère atteinte transmet la maladie à un enfant sur deux et les deux sexes sont touchés (figures 12 et 14). - Tous les garçons issus d‟un père malade sont sains et toutes les filles sont malades (figure 13 et 14). - Souvent les garçons sont plus sévèrement atteints (souvent la maladie est létale) que les filles, du fait de la compensation chez la fille hétérozygote par l‟allèle normal. Figure 12 : Transmission dominante liée à l’X dans le cas où la mère est atteinte et le père est normal 39 Figure 13 : Transmission dominante liée à l’X dans le cas où le père est atteint et la mère est normale Figure 14 : arbre généalogique illustrant la transmission DLX 2.1.1.2. Exemples de maladies génétiques DLX  Rachitisme vitamino-résistant avec hypophosphatémie : maladie rénale liée à une perte excessive de Phosphore avec calcémie normale. Cette maladie entraine un retard de croissance avec déformations des membres.  Syndrome d’Aicardi : c‟set est une maladie génétique dominante liée à l'X caractérisée par l'association d'une épilepsie sévère, d'une agénésie du corps calleux et des anomalies oculaires touchant la choriorétine. 40   Incontinentia pigmenti ou syndrome de Bloch-Sulzberger : c„est une maladie génétique rare et mal connue dite « orpheline ». Elle affecte la peau, les dents, les yeux et le système nerveux central. 2.1.1.3. Etude d’un cas de maladies génétiques DLX Dans la famille suivante (figure 15), plusieurs personnes sont atteintes de rachitisme vitamino-résistant, une maladie qui se traduit par un déficit en phosphate à l'origine de fragilités osseuses. Figure 15 : Arbre généalogique d’une famille présentant des cas de rachitisme vitamino-résistant - Quel est le mode de transmission de cette maladie ? - Quels sont les génotypes des personnes II-3, III-2 ? - Quel le risque qu‟un enfant du couple (II-5, II-6) soit malade ?  On constate que :  Toutes les filles d‟un homme atteint sont atteintes.  Il n‟y a pas de transmission père-fils.  Une mère atteinte a des enfants malades et des enfants sains.  Il y a plus de femmes atteintes que d‟hommes atteints. Il s‟agit d‟une maladie dominante lié à l‟X.  Soit M l‟allèle responsable de la maladie et n l‟allèle normal.  La personne II-3 est un garçon sain ; son génotype est Xn//Y. Elle a reçu le chromosome Y de son père I-1 malade et le chromosome X porteur de l‟allèle normal (Xn) de sa mère I-2 saine.  La personne III-2 est une fille malade. Elle est soit hétérozygote XM//Xn soit homozygote XM//XM. Or son père II-1 est sain et sa mère II-2 est malade. Le 41  chromosome X légué par son père porte l‟allèle normal (Xn), alors que le chromosome X légué par sa mère porte l‟allèle morbide (XM). Son génotype est par conséquent XM//Xn.  A chaque grossesse d'une mère atteinte, le risque que l'enfant, fille ou garçon, soit malade est de 50%. 2.1.2. Hérédité récessive liée à l’X 2.1.2.1. Caractéristiques des maladies génétiques récessives liée à l’X - Un gène récessif lié à l‟X (RLX) se manifeste presque exclusivement chez les garçons hémizygotes qui ne possède qu‟un seul chromosome X. - Chez les filles le gène ne se manifesterait que dans certaines situations rares (homozygotie, inactivation préférentielle du chromosome porteur du gène normal, syndrome de Turner). - Les sujets atteints sont pratiquement tous des garçons. - Ils naissent en général du mariage d‟une femme hétérozygote normale (conductrice ou porteuse de la maladie) et d‟un homme normal (figures 16 et18). - Dans les fratries des sujets malades, un garçon sur deux en moyenne est atteint, et une fille sur deux est conductrice (figure 16). - Dans la descendance d‟un homme malade tous les garçons sont sains et toutes les filles sont hétérozygotes (conductrices) et phénotypiquement normales. Il n‟y a jamais de transmission père – fils (figure 17 et 18). 42  Figure 16 : Transmission récessive liée à l’X dans le cas où le père est normal et la mère est conductrice Figure 17 : Transmission récessive liée à l’X dans le cas où le père est malade et la mère est saine Figure 18 : Arbre généalogique illustrant la transmission RLX 2.1.2.2. Exemples de maladies génétiques RLX  Myopathie de Duchenne : c‟est une forme de dystrophie musculaire progressive généralisée, débutant dans l'enfance et d'évolution grave. Le gène responsable dit DMD est situé sur le bras court du chromosome X (X p21). Seuls les garçons sont atteints et les femmes sont transmettrices. Ce gène code pour la dystrophine, protéïne du cytosquelette de la fibre musculaire. La dystrophine sert en effet à la bonne tenue et à la bonne cohésion des fibres musculaires entre elles. Sans elle, la fibre musculaire ne peut plus résister aux forces exercées lors de la contraction, et elle finit par dégénérer. Ce qui explique qu'un déficit en dystrophine soit la cause de l'atrophie musculaire progressive dans ce genre de maladie. 43   Hémophilie A et B : l'hémophilie est une anomalie constitutionnelle de la coagulation sanguine en rapport avec un déficit d‟un des facteurs de la coagulation. Ces défauts sont dus à une déficience de l‟un des facteurs de coagulation suivants : XII, XI, IX ou VIII, ou à la présence d'anticoagulants contre l'un de ces facteurs. On distingue deux types d‟hémophilie récessives liées à l‟X. L‟hémophilie A : due à une mutation du gène F8 du locus q28 du chromosome X codant le facteur VIII de coagulation. L‟hémophilie B : Mutation du gène F9 du locus q27 du chromosome X codant le facteur IX de coagulation. Elle peut également être appelée « maladie de Christmas ».  Déficit en G6PD : déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. C‟est le déficit enzymatique le plus répandu dans le monde, se caractérisant par une destruction des globules rouges (hémolyse). La maladie est transmise génétiquement sur le mode récessif, lié au chromosome sexuel X où se situe le gène G6PD produisant l'enzyme (bras long du chromosome X). Elle est essentiellement exprimée chez les sujets de sexe masculin (XY) dits hémizygotes pour le déficit, les filles sont homozygotes ou hétérozygotes, les formes homozygotes étant rares. Plusieurs mutations du gène G6PD ont été décrites, avec formation d'une protéine plus ou moins fonctionnelle expliquant la gravité variable de la maladie. 2.1.2.3. Etude d’un cas de maladie génétiques RLX Trois membres de la famille suivante (Figure 19) sont atteints d'hémophilie, une maladie caractérisée par une absence de coagulation sanguine due à la mutation d'un gène codant pour un facteur de coagulation. Figure 19 : arbre généalogique d’une famille présentant des cas d’hémophilie - Quel est le mode de transmission de la maladie ? - Quel est le risque que le couple (III-7 , III-8) ait un enfant malade ?  Dans cette famille, on constate que : 44  - Seuls les hommes sont atteints. - Il n'y a aucune transmission père-fils. - Toutes les filles d'un homme malade sont conductrices. - La moitié environ des fils d'une femme conductrice sont malades. - Une femme conductrice peut donner naissance à des filles conductrices et des filles normales. Ces observations sont conformes au mode récessif lié à l'X.  Soit m l‟allèle responsable de la maladie et N l‟allèle normal. - La mère III-8 est conductrice ; son génotype est XN//Xm. Le père III-7 est normal ; son génotype est XN//Y. L‟échiquier de croisement rend compte des probabilités de rencontre des gamètes de ces deux parents. Gamètes du père XN Y Gamètes de la mère p = 1/2 p=½ XN//XN XN//Y XN Fille normale Garçon normal p=½ p=¼ p=¼ XN//Xm Xm//Y Xm Fille conductrice Garçon malade p=½ p=¼ p=¼ Le risque que l‟enfant IV-6 soit malade est de 25%. 2.2. Hérédité lié au chromosome Y La plus grande partie du chromosome Y ne contient aucun matériel génétique fonctionnel. Il n'existe que 3 maladies génétiques en rapport avec le chromosome Y, toutes en rapport avec la différenciation sexuelle. Un caractère dû à un gène sur le chromosome Y ne se manifesterait que chez le garçon et répondra à une transmission père-fils (Figure 20). Figure 20 : Arbre généalogique illustrant l’hérédité liée au chromosome Y 45  LES MALADIES HEREDITAIRES NON MENDELIENNES On regroupe sous le nom de "maladies héréditaires non mendéliennes" les maladies génétiques dont le mode de transmission n‟obéit pas aux lois de Mendel. Il s‟agit essentiellement de l‟hérédité mitochondriale, l‟empreinte parentale, les maladies oligogéniques et les maladies multifactorielles (hérédité complexe). I. Hérédité mitochondriale 1. Rappels La mitochondrie est l‟organite intracellulaire représentant la centrale énergétique de la cellule. Elle est présente dans toutes les cellules eucaryotes, mais en nombre variable selon les cellules et leur activité (entre 10 et plusieurs milliers). Elle permet de transformer l‟énergie libérée par la dégradation des nutriments (sucres, graisses) en ATP qui est le fournisseur universel d‟énergie pour toutes les réactions cellulaires. Elle est limitée par deux membranes, une membrane externe et une membrane interne. La chaîne respiratoire ou chaîne de transport d‟électrons est localisée dans la membrane interne. Cette chaîne est composée de 4 complexes protéiques qui assurent un transfert de protons et/ou d'électrons : - NADH-quinone oxydoréductase (complexe I), - Succinate-quinone oxydoréductase (complexe II), - Quinol-cytochrome c oxydoréductase (complexe III ou complexe bc1) - et Cytochrome c oxydase (complexe IV). Elle contient également l'ubiquinone, qui se trouve dans l'épaisseur de la membrane interne, qui transporte les électrons (et protons) du complexe II au complexe III, et le cytochrome c, qui se trouve dans l'espace inter membranaire et qui établit une navette d'électrons entre les complexes III et IV. Le complexe V qui est L‟ATP synthétase permet, grâce à l‟énergie dû au flux rentrant des protons H+, de synthétiser de l‟ATP à partir de l‟ADP et du Phosphate inorganique (Pi). Le tableau ci-dessous donne une idée de la taille et de l'hétérogénéité des complexes enzymatiques de la chaîne respiratoire. Fonction enzymatique poids moléculaire nombre de sous-unités Complexe I NADH-quinone oxydoréductase 800 kDa 25 Complexe II Succinate-quinone oxydoréductase 140 kDa 4 Complexe III Quinol-cytochrome c oxydoréductase 250 kDa 9-10 Complexe IV Cytochrome c oxydase 170 kDa 13 Complexe V ATP synthase 380 kDa 12-14 46  2. Le génome mitochondrial La mitochondrie possède son propre ADN : l‟ADN mitochondrial (ADNmt). Une cellule humaine contient environ 4000 molécules d‟ADNmt. Cet ADN est hérité uniquement de la mère (Figure 21) car les mitochondries du spermatozoïde sont détruites lors de la fécondation. Les mères transmettent donc leur ADNmt à tous leurs enfants. Figure 21 : Transmission de l’ADNmt maternelle Le génome mitochondrial (ADNmt) humain est circulaire et constitué de deux brins (Figure 22) ; sa taille est de 16 569 paires de nucléotides. Il contient 37 gènes sans introns, codant pour 13 protéines de la chaine respiratoire (CR), deux ARN ribosomaux (ARNr) 12S et 16S et 22 ARN de transfert (ARNt). Figure 22 : Génome mitochondrial humain La boucle D (D Loop) est une région de contrôle de la réplication et de la transcription qui comporte deux promoteurs de transcription (HSP et LSP) et une origine de réplication (OH). 47  3. Maladies mitochondriales La grande partie des protéines de la CR et celles impliquées dans son assemblage et le maintien de l‟ADNmt sont codées par des gènes nucléaires. Un défaut de fonctionnement de la mitochondrie peut donc être lié à une maladie génétique due :  à une mutation de l‟ADN nucléaire => maladies majoritairement autosomiques récessives (plus rarement, dominantes ou liées à l‟X).  ou à une mutation de l‟ADN mitochondrial => maladies transmises uniquement par les mères. Les mutations des gènes situés dans la mitochondrie sont fréquentes. Une même cellule ou une même mitochondrie peut contenir à la fois des molécules normales et des molécules mutées : c'est l'hétéroplasmie. A l'inverse, on parle d'homoplasmie lorsque toutes les molécules d'ADN mt d'un individu portent la mutation. En cas d'hétéroplasmie ; lors des divisions cellulaires, les molécules normales et mutées sont réparties au hasard dans les cellules filles (Figure 23). Les proportions des deux types de molécules sont donc très variables entre les différents individus d'une même famille, et entre les différents tissus d'un même individu. Figure 23 : Répartition aléatoire des mitochondries lors de la division cellulaire La gravité d‟une maladie due à un gène mitochondrial dépend généralement de la proportion d‟ADNmt mutant dans les cellules (Figure 24). 48  Figure 24 : Distribution aléatoire des mitochondries lors des divisions cellulaires et gravité de la maladie mitochondriale en fonction de la proportion des molécules d’ADNmt mutant. Les mutations de l‟ADNmt sont en général hétéroplasmiques car il y a coexistence de molécules normales et mutées dans une même cellule ou un même tissu, les tissus les plus atteints ayant un fort taux de mutation. La transmission des maladies dues à un gène mitochondrial obéit à un schéma particulier.  Les maladies d'origine mitochondriale touchent les hommes et les femmes de façon comparable.  Une personne malade a sa mère malade (Figure 25).  Les femmes malades transmettent la maladie à tous leurs enfants quel que soit leur sexe (Figure 25).  Les hommes malades ne transmettent la maladie à aucun de leurs enfants (Figure 25).  La maladie peut présenter des formes modérées ou graves.  Les sujets atteints d'une forme grave n'ont que des enfants atteints d'une forme grave.  Les sujets atteints d'une forme modérée peuvent avoir des enfants non atteints, atteints d'une forme modérée ou atteints d'une forme grave. 49  Figure 25 : Transmission d’une maladie génétique due à une mutation au niveau de l’ADNmt 4. Exemples de maladies mitochondriales 4.1. Atrophie optique de Leber Dans la famille suivante (Figure 26), plusieurs personnes sont atteintes de l'atrophie optique de Leber, une maladie qui touche le nerf optique. Figure 26 : Arbre généalogique d’une famille présentant des cas d’atrophie optique de Leber. Analyse de l'arbre :  Tous les enfants d'une femme atteinte sont malades.  En revanche, les hommes ne transmettent pas la maladie à leur descendance. Ces observations sont conformes au mode de transmission d'une maladie mitochondriale. Risques pour la descendance :  Tous les enfants d'une femme malade seront atteints.  Tous les enfants d'un homme malade seront sains. 4.2. Syndrome MELAS Dans la famille suivante (Figure 27), plusieurs personnes ont le syndrome MELAS, une maladie qui associe une atteinte musculaire, cérébrale et une acidose lactique. 50  Figure 27 : Arbre généalogique d’une famille présentant des cas de syndrome MELAS. Analyse de l'arbre :  La mère (I-2) n'est pas symptomatique, et seuls deux de ses enfants sont malades. Sa fille malade (II-4) a tous ses enfants malades. Son autre fille (II-6) qui ne manifeste pas le syndrome a certains de ses enfants malades. Cela signifie qu'elle a hérité des mitochondries mutées, en quantité insuffisante pour avoir elle-même la maladie, mais suffisante pour pouvoir transmettre une proportion pathologique de mitochondries mutées à deux de ses enfants, en fonction de la proportion de mitochondries pathogènes contenues dans l'ovule fécondé.  On remarque l'absence de transmission père-enfants. Ces observations sont conformes au mode mitochondrial avec hétéroplasmie variable. Risques pour la descendance :  Une mère qui est symptomatique a tous ses enfants symptomatiques.  Une mère asymptomatique porteuse de mitochondries mutées, peut n'avoir qu'une partie de ses enfants malades. II. Empreinte parentale L'empreinte parentale est une inactivation sélective de quelques gènes, durant la spermatogénèse ou l'ovogénèse, de sorte que le génome diploïde issu de la fécondation est fonctionnellement haploïde pour ces gènes (haploïdie fonctionnelle). Pour les gènes soumis à l'empreinte (inactivation) paternelle, seul l'allèle maternel est exprimé. Pour les gènes soumis à l'empreinte (inactivation) maternelle, seul l'allèle paternel est exprimé. L'empreinte a lieu au cours de la formation des cellules sexuelles. Elle est donc refaite avant chaque fécondation. L'empreinte parentale est caractérisée par une absence d'altération de la séquence des gènes et par une réversibilité à chaque génération. 51 Lorsqu'un homme transmet à ses enfants un gène soumis à empreinte paternelle, ce gène sera inactif quel que soit le sexe de cet enfant. Si ce gène est transmis par son fils, il continuera à être inactif puisque soumis à nouveau à une empreinte paternelle. En revanche, s'il est transmis par sa fille, il sera à nouveau actif puisque l'empreinte sera reconfigurée selon le sexe féminin. En raison de l'haploïdie fonctionnelle des régions soumises à empreinte, toute anomalie génétique qui empêchera la transcription de cet exemplaire unique entraînera la suppression totale de l'expression du gène concerné. C'est pourquoi les maladies causées par un gène à empreinte maternelle sont transmises exclusivement par le père alors que les maladies causées par un gène à empreinte paternelle sont transmises exclusivement par la mère. Le mode de transmission des phénotypes dépendant de gènes sous empreintes parentales est particulier car, bien qu'il soit autosomique, il dépend aussi du sexe. 3. Exemples de gènes soumis à empreinte parentale Une région du chromosome 15, soumise à empreinte parentale, contient (Figure 28) : le gène PW, impliqué dans le syndrome de Prader-Willi, soumis à empreinte maternelle. Ce gène n'est donc exprimé que sur le chromosome d'origine paternelle. le gène A, impliqué dans le syndrome d'Angelman, soumis à empreinte paternelle. Ce gène n'est donc exprimé que sur le chromosome d'origine maternelle. Figure 28 : Gènes soumis à empreinte parentale. 52  4. Délétion d’un gène soumis à empreinte maternelle : cas du Syndrome de Prader- Willi Le syndrome de Prader-Willi est une maladie qui se manifeste notamment par une corpulence élevée, un appétit excessif et un retard de développement (petits mains et pieds). Il est dû à une délétion paternelle de la région PW du chromosome 15, soumise à empreinte maternelle. Cette délétion n'aura pas la même conséquence si elle est transmise par le père ou si elle est transmise par la mère (Figure 29). Figure 29 : Transmission d’une délétion située au niveau d’un gène soumis à empreinte maternelle La délétion présente chez le père n'avait eu aucun effet car elle était apportée par le chromosome maternel sur lequel le gène PW, quand il existe, est inactivé. Mais la même délétion est responsable, chez le fils, d'un syndrome de Prader-Willi, car elle est portée par le chromosome paternel qui est le seul supposé avoir un gène PW actif (inactivation du gène maternel). L‟arbre généalogique de la figure 30 est celui d‟une famille présentant des cas de syndrome de Prader-Willi. Figure 30 : Arbre généalogique d’une famille présentant des cas de Syndrome de Prader-Willi. 53   Un père porteur de la délétion de la région du chromosome 15 impliquée dans le syndrome (II-3) a donné naissance à un garçon et une fille atteints de cette maladie (III-1 et III-2).  Son frère (II-5) est également porteur de la délétion; un de ses deux fils (III-4) est malade.  Leur sœur (II-2), par contre, n'a que des enfants sains puisqu'elle a transmis un gène à empreinte maternelle mais que son mari a transmis un gène actif.  Tant que ce chromosome délété sera transmis à des filles, la délétion restera muette. Pour les hommes porteurs de la délétion, à chaque grossesse, le risque d'avoir un enfant atteint (fille ou garçon) est de 50%. 3. Délétion d’un gène soumis à empreinte paternelle : cas du Syndrome d’Angelman Le syndrome d'Angelman se manifeste essentiellement par une déficience mentale, un retard du développement moteur, une absence de langage et un aspect joyeux du visage. Il est le résultat d‟une délétion maternelle de la région A du chromosome 15, soumise à empreinte paternelle (Figure 31). Figure 31 : Transmission d’une délétion située au niveau d’un gène soumis à empreinte paternelle La délétion présente chez la mère n'avait eu aucun effet car elle était apportée par le chromosome paternel sur lequel le gène A, quand il existe, est inactivé. Mais la même délétion est responsable, chez le fils, d'un syndrome d'Angelman, car elle est portée par le chromosome maternel qui est le seul supposé avoir un gène A actif (inactivation du gène paternel). L‟arbre généalogique de la figure 32 est celui d‟une famille présentant des cas de syndrome d‟Angelman. 54  Figure 32 : Arbre généalogique d’une famille présentant des cas de Syndrome d’Angelman.  Deux sœurs porteuses de la délétion de la région du chromosome 15 impliquée dans le syndrome d'Angelman (II-2 et II-4) ont la moitié de leurs enfants malades.  Leur frère (II-5) n'a que des enfants sains puisqu'il a transmis un gène à empreinte paternelle mais que son épouse a transmis un gène actif.  Leur plus jeune sœur (II-8), ayant hérité un chromosome maternel non délété (et donc actif), n'aura que des enfants sains.  Tant que le chromosome délété sera transmis à des garçons, la délétion restera muette.  Pour les femmes porteuses de la délétion, à chaque grossesse, le risque d'avoir un enfant atteint (fille ou garçon) est de 50%. III. Maladies oligogéniques : Digénisme, Trigénisme Deux ou trois gènes sont impliqués dans une maladie génétique. Certaines rétinites pigmentaires sont dues à un digénisme, dans certaines familles et pour être atteints les patients doivent être porteurs de deux mutations, l‟une sur le gène de la périphérine (chromosome 6) et l‟autre sur un gène ROM1 (chromosome 11). Ces deux gènes codent respectivement pour deux protéines RDS/Peripherin et ROM1 (Rod Outer Segment Membrane Protein1). Ce sont des protéines transmembranaires présentes dans les segments externes des photorécepteurs. Les membres de la même famille qui ont qu‟une seule de ces deux mutations sont sains. Le syndrome de Bardet-Biedl (caractérisé par une obésité, une rétinite pigmentaire et une polydactylie) est habituellement de transmission autosomique récessive mais il existe une minorité de cas d‟oligogénisme (ou digénisme triallélique) : pour être malade, il faut être porteur de trois mutations, deux sur les deux allèles d‟un gène (comme dans toute maladie récessive) et une troisième à l‟état hétérozygote dans un deuxième gène. 55 IV. Maladies génétiques multifactorielles On qualifie de maladies génétiques complexes ou maladies génétiques multifactorielles, les maladies dont le déterminisme génétique est polygénique : de nombreuses altérations aux niveaux de nombreux gènes sont les déterminants multiples de la maladie. L‟effet individuel de chacune des altérations génétiques est à lui seul insuffisant pour induire la maladie. C'est la présence simultanée de ces altérations génétiques chez un même patient qui conduit à l'apparition de la maladie. Dans le déterminisme des maladies génétiques complexes, on attribue aussi une part non négligeable à l'environnement. L'environnement étant à prendre au sens très large : ce qui environne ou a environné le patient ainsi que certains aspects de son mode de vie. La partie génétique du déterminisme de la maladie peut être considérée comme une susceptibilité, une prédisposition génétique à la maladie. Des maladies communes (le diabète, l‟obésité, l‟hypertension artérielle, les allergies, les malformations congénitales et certains cancers) sont plus fréquemment observées dans certaines familles que dans d‟autres. Mais la transmission de ces maladies n‟est compatible avec aucune ségrégation mendélienne. On explique cette concentration familiale par un déterminisme multifactoriel de la maladie avec une contribution de facteurs génétiques et environnementaux. On suppose dans ces conditions l‟existence d‟une variable «non mesurable» qui est «la susceptibilité» de l‟individu à la maladie. Cette variable dépendrait de plusieurs gènes (polygénie) et de facteurs apportés par le milieu. Chaque gène ou chaque facteur du milieu a un «petit effet» et la maladie se déclare dès que la susceptibilité atteint un seuil critique. On reconnaît une maladie multifactorielle lorsqu‟il y a agrégation familiale de malades, concordance d‟atteinte entre vrais jumeaux et augmentation du nombre de malades avec le changement du mode de vie de la population. 56