Histoire de l'Immunologie PDF

UE Libre – Introduction à la recherche médicale 22/10/2024 Audibert Nina – Krahn Hautier Cléo INTRODUCTION A LA RECHERCHE MEDICALE Pr MEGE A. La recherche B. Méthode scientifique C. La biologie D. La recherche en s...

UE Libre – Introduction à la recherche médicale 22/10/2024 Audibert Nina – Krahn Hautier Cléo INTRODUCTION A LA RECHERCHE MEDICALE Pr MEGE A. La recherche B. Méthode scientifique C. La biologie D. La recherche en santé E. Intelligence artificielle et recherche médicale (élément essentiel de la recherche médicale) F. Recherche translationnelle G. Recherche clinique H. Essai clinique I. Révolution thérapeutique J. Production scientifique K. Système Français de recherche A. La recherche Qu'est-ce que la recherche ? C’est une démarche en vue de produire des connaissances scientifiques. Un des moteurs de la recherche (en particulier en santé) c’est la notion d’interdisciplinarité. On peut identifier 2 grands types de recherche : La recherche fondamentale, dans laquelle on produit des connaissances indépendamment de leurs applications (on dit qu’elle est indépendante des applications). C’est une recherche conceptuelle, on ne s’intéresse pas à l’application. Cependant, elle peut être la source première de la recherche appliquée. Exemple : connaissance des acides nucléiques, vaccins à mARN. La recherche conventionnelle/appliquée (faite dans un but d’une application). En santé : c’est la recherche biomédicale. On part de données fondamentales, mais dans le but d’une application. Il y a un objectif spécifique dès le début des recherches. C’est la majorité de la recherche médicale, clinique et recherche/développement, avec pour objectif la fabrication de nouveaux produits : médicaments, et/ou dispositifs. Nous avons pris du retard en France. Il y’a donc une hétérogénéité. NE PAS CONFONDRE en santé recherche fondamentale et recherche conventionnelle. B. Méthode scientifique Qu’est-ce que la recherche scientifique ? Il faut une interaction « Observation Théorie » La recherche c’est d’abord de l’observation. Mais si on ne fait qu’observer, ce n’est pas de la recherche. Pour transformer ces observations en connaissances, il faut des théories/outils pour comprendre (par exemple, comment à travers une séquence d’acides nucléiques on trouve une mutation génétique, grâce au séquençage). S’il n’y a pas une théorie, une question posée, l’observation est passive. Il y a donc en permanence une interaction entre observation et développement de théorie. Evidemment, il y a des champs qui s’y prêtent mieux que d’autres. La biologie, qui est un élément de la recherche médicale, n’est pas le meilleur domaine pour la partie théorique. Jusqu’à maintenant, l’observation y a été prédominante (notamment dans les travaux faits depuis le 19e siècle). Il y a un poids plus marqué de l’observation dans la biologie, tout comme dans la clinique (la clinique c’est d’abord une observation). Mais si vous observez un patient sans savoir le sens des symptômes, cela ne débouche sur rien. Comment évolue la recherche médicale ? On ne fait pas de la recherche de la même façon qu’au 19ème siècle. Les données de la science évoluent de façon rapide. Il existe deux mécanismes généraux pour envisager l’évolution de la connaissance : Le premier, c’est ce qui a été proposé par Thomas Kuhn, qui repose sur la notion de révolution scientifique. Ce schéma (qui a été extrêmement porteur en physique) est une bonne stratégie pour comprendre comment évoluent les connaissances. L’idée est que dans une science il y a une idée dominante, c’est ce qu’on appelle un paradigme. Un paradigme est une idée dominante, une loi générale qui s’impose par rapport aux autres, grâce à l’observation ou grâce aux progrès techniques. Puis on met en évidence des anomalies, qui ne remettent pas en cause au début le paradigme, mais demandent à l’adapter, donc demandent une évolution. Cependant, au bout d’un moment, ces anomalies font que le paradigme ne tient plus, donc il faut le changer. C’est une rupture, ce que l’on nomme une révolution scientifique. Cette évolution fait émerger une nouvelle loi, un nouveau paradigme. La notion de révolution scientifique : la science évolue par révolutions scientifiques. Chaque science normale est à un moment donné remise en cause par une démarche scientifique qui va créer un écart. Exemple de crise : la naissance de l'astronomie copernicienne « La théorie du système de Ptolémée (2 siècles avant JC - 2 siècles après JC) avait une bonne capacité à prédire les changements de position des étoiles et planètes. Mais la prédiction exacte de position des étoiles et des équinoxes a été une source de discordance par rapport à l'observation. Les divergences mineures ont été réduites par la recherche astronomique normale par les successeurs de Ptolémée. Avec le temps la divergence avec l’observation, notamment les nouveaux outils, s'est accrue d'où la crise. » Dans les sciences du vivant, cela est plus compliqué, car il y a peu de lois générales. Par exemple, dans la biologie moléculaire, un gène donne une protéine. Mais cette vision-là, avec l’épigénétique, est modifiée sans déboucher sur une révolution scientifique. C’est une adaptation. La découverte de la structure de l’ADN au milieu du 20ème siècle arrive après toute une période d’observation (paradigme en biologie). La découverte des microbes au 19ème siècle peut rentrer dans cette définition. On voit depuis des centaines d’année des épidémies et on essaie de comprendre comment se fait la transmission. On peut décrire l’histoire d’une épidémie sans nommer le responsable c’est ce qui crée des anomalies (on essaie donc de trouver ce qui nous manque). Le second a été proposé par Karl Popper, et repose sur la notion de réfutabilité. Pour K.Popper, la science évolue, progresse par essais/erreurs et conjectures/réfutations. La théorie est progressivement adaptée. Seules les théories les mieux adaptées survivent. Surtout, pour faire partie de la science, une hypothèse scientifique doit être réfutable/falsifiable(le prof considère que cette notion est d’ordre universel). Notion de réfutabilité : Si nous faisons une découverte et que nous sommes la seule personne à pouvoir la reproduire, ça ne peut pas être considéré comme de la science. Si personne n’arrive à refaire ou prouver ce que vous avez montré, on considère que l’observation est de caractère théorique (c’est une hypothèse mais ce n’est pas prouvé). La science c’est quelque chose qui se partage et qui doit être partagée par tous. Cette notion de réfutabilité colle bien aux sciences expérimentales. L'expérimentation est essentielle et permet d'appliquer la réfutabilité aux sciences humaines et sociales. Si on n’a pas la possibilité de réfuter une théorie, ce n’est pas une théorie mais une croyance, une opinion (ce qu’on voit beaucoup actuellement avec les réseaux sociaux). Notion de reproductibilité : la reproductibilité est essentielle pour valider scientifiquement une expérience. Il y a actuellement une crise de la reproductibilité : il y a beaucoup de publications, mais peu d’équipes peuvent les reproduire. Pour 2 raisons : - Soit les résultats sont « arrangés » pour pouvoir être publiés : c’est une pratique délictueuse. - Soit il y a un manque de rigueur, pas assez de contrôles, et donc des résultats biaisés. C. La biologie : Situation de la Biologie : En biologie, il y a beaucoup moins de théories qu’en physique. Les modèles de la physique et des mathématiques s'appliquent mal à la biologie : on a une pauvreté en lois générales et un déterminisme modéré. On a donc une autre approche en biologie. Toutefois nous avons certains paradigmes, comme le fait que l’ADN est le support de l’information génétique. On garde la réfutabilité, l’expérience en biologie doit être réfutable. En biologie, nous avons 2 schémas explicatifs :  Le schéma mécaniste : prend son origine dans l’idée initiale que tous les caractères sont portés par la machine (=être vivant). Idée secondaire : la machine répond à un programme génétique. Les caractéristiques du vivant sont expliquées par la mise en évidence des mécanismes moléculaires et macromoléculaires sous-jacents.  Approche darwinienne : on raisonne en termes de population (génétique des populations).  C’est l’adaptabilité qui va permettre aux individus de progresser. Le Schéma Darwinien repose sur l’avantage que certaines caractéristiques confèrent à l’individu qui les porte : FITNESS La biologie a changé depuis 10 ans, suite à la naissance des modélisations (approche mathématique du vivant). D. La recherche en santé Elle comprend la recherche biologique fondamentale, la recherche translationnelle et la recherche clinique. Les prix Nobels = Reconnaissance de l’apparition d’éléments majeurs en Biologie, de grandes avancées fondamentales ou appliquées. 2010 : R. Edwards (Fécondation in vitro) 2011 : J. Hoffmann, B. Beutler, R. Steinman (Système immunitaire inné - cellules dendritiques) 2012 : J. Gurdon, S, Yamanaka (cellules pluripotentes) 2014 : J. O’Keefe, MB. Moser, E. Moser (cellules nerveuses et positionnement) 2017: JC. Hall, M. Rosbash, MW. Young (rythmes circadiens) 2018: JP. Allison, T. Honjo (immunothérapie) 2019 : GL. Semenca, PJ. Ratcliffe, W. Kaelin (oxygène mécanisme) 2020: HJ. Alter, M. Houghton, CM. Rice (hépatite C) 2021: D. Julius, A. Patapoutian (Récepteurs température et toucher) 2022: S. Pääbo (Séquençage génome Néandertal) 2023: D. Weissman, K. Kariko (vaccin ARN Messager) 2023: Victor Ambros et Gary Ruvkun pour la découverte du microARN 2. Grandes avancées biomédicales Gain en complexité par les techniques de séquençage. Ce qui a été le point central de la biologie moléculaire, ce sont les techniques d’amplification. La biologie moléculaire est partie de la PCR, découverte au début des années 80. A cette époque, seuls quelques centres utilisaient cette technique. Cette technique est tellement révolutionnaire que nous la retrouvons aujourd’hui dans n'importe quel laboratoire. On pourrait la considérer comme une des premières avancées avec une application aussi directe et importante. La PCR permet le diagnostic d'infection au COVID, l'étude des gènes... Ces dernières années, il y a eu une sorte de changement de paradigme. Ce n'est pas vraiment un changement de paradigmes puisque la technique fait toujours consensus général, mais nous avons un changement complet d'échelle. Avant, on étudiait quelques gènes. Maintenant, on est passé à des techniques à très haut débit, on passe de l'analyse d'un seul gène à plusieurs milliers. On va tout séquencer et travailler sur une grande quantité de patients. Pour travailler sur une grande population, il faut de l’automatisation(développement de machines). On passe donc de quelques résultats à des milliers de résultats Pour interpréter cette masse de résultats, on a besoin d'outils qui vont gérer des masses de données : la bioinformatique. L'arrivée de l'informatique en biologie a permis de faire un saut extraordinaire. La recherche actuelle est donc pluridisciplinaire : scientifiques, ingénieurs pour les machines, bioinformaticiens, etc... = travail d’équipe.  biomarqueurs Exemple en oncologie : si on séquence plusieurs séquences d’ADN, on va sortir des souvent associés à des signatures, donc une forme clinique. Ce qui nous emmène vers une médecine personnalisée. Les techniques de Séquençage : Il y a 2 façons de les réaliser : - Avant : séquençage sur un ensemble de cellules. - Aujourd’hui : séquençage sur cellule unique. Sur un échantillon complexe, il faut séparer les cellules, ou il faut récupérer un échantillon de tissu normal ou pathologique (tumeur) et faire l’isolation de cellules individuelles. Puis extraire l’ADN de chaque cellule de manière isolée afin d'en faire le séquençage et expliquer leur rôle dans le développement de la tumeur : médecine personnalisée. Séquençage sur cellule unique : avancée absolument majeure. Cela va nous donner l’identité génétique d’une cellule donnée. Ce qui nous fait découvrir de nouvelles populations de cellules (exemple : les macrophages, on pensait qu’il existait 3  populations, en fait il en existe plus de 20 différentes). Les stratégies « omiques » Génomique, transcriptomique, protéomique métabolomique. Par exemple, on est aussi capable d’explorer une protéine par des techniques de séquençage. Ce qui est important dans une protéine, c’est sa conformation. Si on veut faire un vaccin (contre une molécule extérieure,) on séquence donc des protéines et on va prédire la structure. C’est une approche de mathématisation des données. On part de l’ADN, à l'ARN, aux protéines au métabolomics (on peut faire des réseaux de métabolites) qui permettent de retrouver le cycle de Krebs. La physiologie intégrative se base sur des réseaux de gènes, et s’applique à la recherche en médecine régénérative, à la recherche de biomarqueurs, la médecine prédictive, le diagnostic. Le ciseau moléculaire CRISPR-CAS9 : avancée majeure pour la connaissance du vivant et les découvertes en médecine La capacité à modifier les gènes, avec le ciseau moléculaire CRISPR-CAS9 a valu à une équipe française un prix Nobel. Ce sont des endonucléases qui permettent de couper l'ADN pour pouvoir par exemple insérer des gènes d’intérêt qui vont s'exprimer : modification du génome. Ça peut enlever un gène ou mettre un gène là où il manque, ou faire des modèles cellulaires. Cela a révolutionné l'ingénierie moléculaire.  Avant, par exemple, pour modifier génétiquement une souris, il nous fallait plusieurs années avec des techniques complexes. Et en plus de cela cette technique est plus simple que les précédentes et à priori « n'importe qui pourrait utiliser ce ciseau moléculaire ». Cet outil va avoir des applications thérapeutiques. La Révolution de l’imagerie : pour l’exploration du vivant. Là encore, gain en complexité. L’imagerie a évolué de façon spectaculaire, l’imagerie que nous connaissons aujourd’hui n’a rien à voir avec celle d’il y a 15 ans. Cette évolution technique est étroitement liée à l’évolution industrielle. L’imagerie RX, qui est assez ancienne, a tout de même évolué particulièrement au niveau du traitement de l’image (radiographie 3D), résolution nanométrique. Là encore on se rend compte du rôle important de la bio-informatique. Il y a une application dans la vie courante, elle porte sur tous les niveaux. Au départ on faisait de l’imagerie proportionnelle. Révolution scanographique qui a permis de faire des coupes. Aujourd’hui on peut observer le squelette rachidien. C’est une révolution de la radiographie. L'imagerie par résonnance magnétique : pour l’étude des tissus mous L’étude des tissus mous est possible grâce à l’IRM, qui permet de montrer des zones d’activités. Cela devient une imagerie fonctionnelle. On peut le faire sur le cerveau, le cœur… La difficulté est d’analyser les signaux. On a  également l’imagerie cellulaire : En vert : on marque le cytosquelette (actine) / En bleu : on marque les noyaux 2 façons pour marquer : à l’ancienne avec un anticorps couplé à un fluorochrome, ou micro injecter une fluorescence. Fluorescence : obtention d'images à partir de substances chimiques capables d'émettre de la lumière fluorescente après une excitation par une longueur d'ondes donnée. La fluorescence est devenue quelque chose d'indispensable pour les sciences biologiques. Si on veut étudier une cellule, on va l'étudier au niveau moléculaire et on va étudier comment se distribuent les éléments dans la cellule. La difficulté va être : « comment je fais pour quantifier ? » donc développement de la technique de quantification pour comparer les cellules (outils apportés par les physiciens). La cytométrie en flux : repose sur la fluorescence. On va quantifier un nombre de cellules en fonction de la fluorescence des anticorps fixés sur elles. C'est une véritable révolution. Les Ultrasons : évolution vers la visualisation des vaisseaux de petit et moyen calibre La Médecine nucléaire : étude du métabolisme des organes, étude de la perfusion tissulaire, détection des tumeurs, suivi des traitements. Elle cible une molécule spécifique grâce à des radioéléments fixés sur des nanobodies (anticorps). Au niveau de l’imagerie, le revers de cette évolution croissante, ce sont des outils chers avec un entretien élevé. Les dépenses pour la recherche et la santé sont colossales. Donc ce qui caractérise la révolution de l’imagerie c’est le gain en complexité et le caractère technologiquement dépendant, avec des machines de plus en plus complexes et onéreuses. Il faut également réussir à analyser les données. Pour cela on fait appel à des techniques de l’IA. E. Intelligence artificielle et recherche médicale (élément essentiel de la recherche médicale) IA = partenaire de la recherche biomédicale et du diagnostic (accélération de la capacité à rendre un diagnostic). Machine-Learning : s'appuie sur des algorithmes pour entraîner les computers à des tâches. - Application : diagnostic aidé par ordinateur pour le triage des patients (encombrements des urgences), en hiérarchisant les malades à partir de l’imagerie médicale : (1) Augmenter ou accélérer les capacités de diagnostic des médecins, (2) aider au triage des cas urgents. Impact direct sur la façon de diagnostiquer et de traiter les patients via le traitement d'informations phénotypiques ou génotypiques ou des images médicales. Fait un tri entre ce qui est urgent et ce qui l’est moins. (Évite les pertes de chances, améliore le pronostic des patients). Exemple : utilisation de réseaux neuronaux artificiels pour décider si une image scanner contient une information de type critique (hémorragie ou infarctus). Réduction du temps de prise en charge des cas neurologiques aiguës et donc amélioration pronostic (Nature Medicine 2018) Exemple : en anatomopathologie (biopsie de tumeur et étude du tissu). Les sciences numériques vont jouer un rôle de plus en plus important dans la recherche biomédicale et dans son application. C'est déjà le cas pour l'imagerie médicale qui fait partie de la routine par exemple. A l'heure actuelle par l'intelligence artificielle on est capable d'arriver à un diagnostic fin et quel que soit l'endroit. Car le problème de l'imagerie c'est que c'est dépendant de l'opérateur. Tel médecin va voir telle liaison, d'autre ne la verront pas, certains vont la majorer ou la minorer. L'algorithme, lui, aura une approche standardisée. On a donc une sécurité de diagnostic en imagerie qui est avérée. C'est très important dans le cadre de la médecine clinique. Autre exemple : application dans le cas du mélanome. Reconnaître une lésion cutanée de type mélanome et déterminer si elle est importante n'est pas si facile que ça. En ayant de multiples images de patients, on peut avoir des systèmes qui permettent de diagnostiquer des mélanomes de façon plus précise. On a une étendue de plus en plus importante de l'utilisation de l'application de l'IA en santé. Il y a des sommes d’argent très importantes utilisées pour cela : recherche, diagnostic et même traitement. Par exemple, la chirurgie assistée par ordinateur, qui a une part très importante dans l'application de l'IA. Ça diminue les temps d'intervention, on diminue les temps d'anesthésie etc. Cette IA va avoir aussi des indications plus éloignées, par exemple l'enjeu d'une séquence d'AA. Quel va être le degré de repliement de la molécule ? Grâce à des logiciels, on est capable de prédire le repliement de la protéine. L'arrivée en force du numérique dans la recherche médicale et dans la prise en charge des patients est une véritable révolution. F. Recherche translationnelle (Part de l’expérience dans un laboratoire jusqu’à l’exploration d’une maladie). Recherche translationnelle : elle part de données fondamentales et cherche à comprendre la pathologie ou à proposer une thérapeutique. Elle dépend fortement des avancées technologiques. Elle est à mi-chemin entre recherche fondamentale et recherche appliquée. Exemple : la maladie de Crohn Un exemple de ce que pourrait être une recherche translationnelle sur la maladie de Crohn : maladie inflammatoire de l’intestin, invalidante, avec une évolution et des complications très variables. On sait que dans la maladie de Crohn il existe des anomalies génétiques. Il y a un certain nombre de gènes qui ont des mutations mais ça représente 30% des patients. Pour les 70% restants, on ne sait pas, c'est pourquoi il est important de définir de nouveaux gènes candidats. 2 façons : - Prendre des échantillons de patient et étudier tous les gènes (aucun intérêt) - Séquencer et étudier les associations : on va prendre des patients, faire des prélèvements sanguins et travailler sur les séquences d'ADN. On trouve des séquences d’acides nucléiques qui sont associées à des formes cliniques. On regarde si l’anomalie observée reste silencieuse ou a une traduction fonctionnelle (par séquençage à haut débit des ARN). Pour les transcrits qui se traduisent par des protéines, on regarde les interactions du réseau de signalisation, on recherche les anomalies des voies de signalisation. On regarde si on a des protéines anormales ou manquantes. Ce qui nous donne des biomarqueurs pour caractériser la maladie des patients. Il faut une étape intermédiaire in vivo : avant c’était la souris, avec technique du CRISPR-CAS 9 pour insérer des gènes d’intérêt pour voir si on induit une maladie de Crohn. Mais : c’est cher et difficulté de gérer les animaleries (pb du bien-être animal) donc on a des modèles alternatifs : poisson zèbre ou zebra fish (avantage : il est transparent à l’état de larve donc on peut suivre une protéine d’intérêt fluorescente) et le modèle du ver (plus facile d’en avoir). Pour le poisson zèbre ce sont des aquariums, plus faciles à gérer. On remplace la molécule identifiée par une molécule marquée chez ces animaux et on va voir si on reconnait la maladie.  Ensuite on prend une large population et on voit l’incidence de cette maladie sur la population. Limites : difficile d’évaluer certaines pathologies chez le poisson ou le ver (ex : Alzheimer…). Stratégie pour remplacer les animaux : organoïdes = structure 3D qui reconstitue un tissu (mini tissu). Alternative intéressante pour évaluer une réponse locale mais pas pour une réponse systémique. G. Recherche clinique C’est une recherche sur la personne humaine, donc extrêmement réglementaire. Elle est plus éloignée de la recherche fondamentale et translationnelle. Elle est très encadrée, règlementée donc difficile de mettre en place. La recherche clinique comprend l'ensemble des études scientifiques qui sont réalisées sur la personne humaine, en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales. Recherches prospectives nécessitant le suivi d'un patient ou d'un volontaire sain Recherches conduites sur des échantillons déjà collectés ou des bases de données préalablement constituées (entrepôts de données) Les différents types de recherche impliquant la personne humaine sont très encadrés par des textes législatifs (Loi Jardé) Elles sont définies en fonction du risque : 3 types de recherche différenciés par : 1. la présence ou non d'une intervention 2. le niveau de risque et de contraintes pour le participant. Catégories de recherche clinique définies par le risque : ⁃ Recherches interventionnelles : intervention sur la personne non justifiée par sa prise en charge habituelle (risque potentiel pour le participant) : recherches médicamenteuses, actes chirurgicaux, évaluation dispositifs médicaux et thérapie cellulaire et génique, ⁃ Recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes : actes peu invasifs (prise de sang chez patients et témoins, questionnaire, imagerie), ⁃ Recherches non interventionnelles ou observationnelles (tous les actes réalisés ou les produits utilisés le sont de manière habituelle). Elles nécessitent une simple non-opposition du participant (contrairement aux deux autres qui nécessitent un consentement). Dans tous les cas, ces recherches doivent : - Être portées par un promoteur qui assure la gestion et prend une assurance, - Avoir obtenu un avis du Comité de Protection des Personnes - et Respecter une méthodologie de référence CNIL (protection des données à caractère personnel - anonymisation). H. Essai clinique Un essai clinique est une recherche biomédicale organisée et pratiquée chez l'homme. Il porte sur les médicaments et/ou les dispositifs médicaux voire des vaccins. Ils apprécient des données pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et thérapeutiques. Ils visent à apprécier l’efficacité et la tolérance.  On distingue : - Essai phase I : Tolérance et effets indésirables sur volontaires sains - Essai phase II : Étude pilote. Dose médicaments et effets indésirables chez les malades. - Essai phase III : Étude comparative d'efficacité Placebo - référence (la plus critique) - Essai phase IV : suivi à long terme d'un traitement (autorisation de la mise sur le marché) Tout essai doit avoir obtenu un avis favorable du CPP et une autorisation de l'Agence Nationale de Sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Pendant, la durée de l'essai, l'ANSM est informée des effets indésirables, graves et inattendus. Le promoteur est la personne physique ou morale qui prend l'initiative de l'essai clinique (donc assurance importante) L'investigateur dirige et surveille la réalisation de l'essai clinique. I.Révolution thérapeutique : au niveau du traitement Au XX siècle, il y a eu la révolution avec des vaccins, des antibiotiques mais on plafonne un peu. La vraie révolution qui a transformé la vie de 30% de patients atteints de cancers c'est l'immunothérapie. Deux prix Nobel en 2018 : James Allison (USA) et Tasuku Honjo (Japon). Principe : restaurer la capacité du système immunitaire, via l'injection d'anticorps monoclonaux (mAb) ou de cellules immunes modifiées. Le plus souvent, l’immunothérapie repose sur la fabrication d'anticorps monoclonaux, dirigés contre des molécules qui servent à bloquer le système immunitaire (ces anticorps sont appelés check point inhibitors), permettant le développement du cancer. Les résultats sont importants en Oncologie. En effet, le cancer bloque le système immunitaire en jouant sur certaines molécules. En administrant ces anticorps, on débloque le système immunitaire = nouvelle stratégie thérapeutique. Par la suite, ce dernier peut éliminer les tumeurs. Efficace chez 30% des patients. Il y a donc des effets positifs, mais également des effets secondaires, car le système immunitaire peut alors se retourner contre la tumeur, mais aussi contre d’autres cibles. Les Problèmes sont les effets secondaires et le coût (100 000S par an et /personne) L'industrie s'est jetée sur les anticorps monoclonaux à usage thérapeutique avec des sommes phénoménales (inégalité face aux prix dans certains pays). Souvent en rachetant des start-ups. C’est un marché, des enjeux économiques importants : 15 milliards de $ pour un marché total de l'Oncologie de 100 milliards de $. 4 big pharma se partagent le marché (cancers cutanés, cancers bronchiques) ⁃ BMS (USA) : ipilimumab (2011) anti PD1 et mélanome (Chiffre d'affaires 5 milliards ⁃ MSD (USA) : pembrolizumab, anti-PD1 et cancer bronchique (Chiffre d'affaires 3,9 milliards $) ⁃ Roche (Suisse : atezolizumab (Chiffre d'affaires 500 millions $) et Astrazeneca (UK) : durvalumab (Chiffre d'affaires 19 millions $) ⁃ Sanofi (France) : cemiplimab (carcinome épidermoïde) Parmi les aspects de la recherche médicale, il y a aussi les sciences humaines et sociales. On s’est aperçu récemment de l’importance des sciences humains et sociales : par exemple, il y a des vaccins bien acceptés dans certains pays et pas dans d’autres (France = N°1 de l’opposition vaccinale), on a rencontré des problèmes dus au confinement lors de la pandémie, il existe une vision de la recherche problématique sur les réseaux sociaux… Donc les SHS occupent une place croissante dans la recherche biomédicale. Ses outils de recherche sont différents de la recherche biomédicale : études éthiques, sociologiques… - Méthodes qualitatives reposent sur la communication directe avec les individus via des entretiens, l’observation et l’analyse des textes, voire une implication forte dans l’objet d’étude. - Méthodes quantitatives : utilisent l’analyse statistique pour évaluer des données collectées par enquêtes, sondages et questionnaires. A côté de cela est apparue la recherche communautaire, guidée par les besoins/intérêts d’une communauté. C’est un partenariat entre chercheurs et communauté. La recherche part du terrain et est dirigée vers l’action pour améliorer la santé des individus (application programmes santé avec l’exemple du VIH, notamment dans les pays du sud). Ce type de recherche a explosé avec la pandémie du VIH : besoin d‘une approche sur le terrain et dirigé vers une population (stigmatisée), les populations infectées pouvant rejeter la contraception et le traitement conventionnel Donc recherche spécifique par approche communautaire. Il existe aussi une recherche participative, dans laquelle le patient est un partenaire. Recouvrent une grande diversité de pratiques et impliquent les citoyens (collecte de données par les citoyens ou réponse à une demande de recherche par une association ou une collectivité territoriale, comme les associations de patients. J- Production scientifique L’Outil de base c’est l’article scientifique (publication). La recherche scientifique c'est quelque chose que l'on partage dans sa communauté, ce n'est pas personnel. 1. COMMUNICATION SCIENTIFIQUE La communication scientifique est inhérente à la démarche scientifique. Les motivations de l'écriture scientifique sont de deux ordres : inhérentes au contenu et reliées à la carrière scientifique. L'écriture n'est pas un processus naturel : c'est une activité difficile qui requiert une formation. Elle nécessite de nombreuses corrections et une évaluation collective. L'écriture doit débuter par une question de recherche, comme l'expérimentation. Elle répond à une architecture : - Un titre, qui attire l'attention du lecteur - Une introduction, qui pose la question scientifique - Une section méthode, qui démontre le choix pertinent des méthodes. Permet aussi à d’autres équipes de reproduire l’expérimentation (importance de la reproductivité) - Une section résultats, qui répond aux questions - Une section discussion, qui positionne la réponse dans le contexte de ce qui a déjà été publié 2. PRODUCTION DE CONNAISSANCES SCIENTIFIQUES : PUBLICATIONS Journaux de différentes natures : Les revues de publications scientifiques à comité de lecture (journaux généralistes, journaux de spécialité), et les comptes-rendus de conférences à comité de lecture : la publication y est soumise à l'avis conforme d'un comité de scientifiques. Correspond au Gold standard de la publication biomédicale.  Des ouvrages collectifs rassemblant des articles de revue ou de recherche autour d'un thème donné, coordonnés par un ou plusieurs chercheurs appelés éditeurs ; Des monographies sur un thème de recherche Des revues sans comité de lecture, par exemple les revues d'actualité des sociétés savantes ou les des comptes-rendus de conférences sans comité de lecture. Tous les journaux ne sont pas identiques. Il y a une explosion du nombre de journaux et difficile de s’y retrouver. D’où l’introduction de la notion d’impact factor = nombre de fois que la publication va être citée par d’autres auteurs. Les publications sont évaluées en fonction de leur impact (nombre de citations). La difficulté est pour les journaux de spécialité et les monographies. Il existe une différence entre les publications de science biologique et celles de sciences humaines et sociales. 3. EVALUATION DE LA PRODUCTION SCIENTIFIQUE : FACTEUR D’IMPACT Un facteur d'impact, (impact factor) est une mesure de l'importance d'un journal scientifique. Il est calculé chaque année par l'Institute for Scientific Information (ISI) pour chaque revue (publié dans le Journal Citation Reports). C'est un des critères quantitatifs d'évaluation. Calcul du facteur d'impact Par exemple, le facteur d'impact de 2020 pour une revue X est calculé ainsi : A = le nombre de fois que des articles publiés dans X durant la période 2018-2019 sont cités dans l'ensemble des revues indexées durant l'année 2020. B = le nombre d'articles, résumés étendus ou notes publiés dans X dans la période 2018-2019. Le facteur d'impact de la revue X pour 2020 sera A/B - Grandes revues généralistes : IF> 50 (Cell, Nature, Science, New England Journal of Medicine) - Grandes Revues de spécialité 50