Farmacología Cardiovascular: Hipolipemiantes PDF

BLOQUE V. FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR TEMA 21. FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES 1. INT RODUCCIÓN Fármacos destinados al tratamiento de situaciones con dislipemias, es decir, alteraciones en el metabolismo lipídico (aumentan colesterol, triglicéridos o...

BLOQUE V. FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR TEMA 21. FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES 1. INT RODUCCIÓN Fármacos destinados al tratamiento de situaciones con dislipemias, es decir, alteraciones en el metabolismo lipídico (aumentan colesterol, triglicéridos o ambas). ¿POR QUÉ ES IMPORT ANTE EL CONT ROL DE LAS DISLIPEMIAS? Se ha demostrado que los niveles elevados de colesterol LDL tiene una relación causal directa con la promoción/aumento de la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ASCVD). Elevadas concentraciones de LDL están relacionadas con la posibilidad de tener cardiopatía isquémica (infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardiaca), ictus o vasculopatías periféricas. De este modo, es importante que podamos controlar esas concentraciones de colesterol LDL en plasma. Uno de los conceptos que ha variado es que se consideraba que los niveles disminuidos de HDL también estaban relacionados con la patología ateroesclerótica, pero se ha visto que lo más importante es el control de la LDL, por lo que los fármacos que se van a estudiar están más relacionados con el LDL-colesterol. Otros factores como los niveles elevados de triglicéridos, HTA, insulinorresistencia, obesidad abdominal constituyen el síndrome metabólico, el cual está relacionado con el aumento de riesgo aterogénico. OBJETIVOS T ERAPÉUTICOS Los objetivos terapéuticos consisten en la regulación de dislipemias, en particular de la hipercolesterolemia (disminución del colesterol LDL) y el control de la hipertrigliceridemia. Controlando estos factores vamos a poder prevenir la aterosclerosis y toda la situación cardiovascular que acompaña (prevención primaria y secundaria de enfermedad cardiovascular ateromatosa). Contamos con ciertas herramientas para realizar esto: dieta, sedentarismo (actividad física), estrés, consumo de sustancias como alcohol y tabaco, así como el control de patologías asociadas como son la HTA y la diabetes. Todo esto se hace en un contexto genotípico, cuenta el genotipo de cada individuo pudiendo haber diferentes respuestas de unos a otros. Además del control de todos estos factores, contamos con un grupo de fármacos que se emplearán en caso de que se necesiten. 2. LIPOPROT EÍNAS Tanto el colesterol como los triglicéridos son necesarios para las células del organismo, bien como fuente de energía o como componentes de las membranas celulares, de los ácidos biliares o de hormonas esteroideas. Son sustancias poco hidrosolubles, por lo que para ser distribuidos por todo el organismo y tener acceso a las células de diferentes territorios deben ser transportadas por otras sustancias: las lipoproteínas. Las lipoproteínas son compuestos que tienen una capa de fosfolípidos en el cual se contienen los triglicéridos, el colesterol y los esteres de colesterol. Además, tienen algunas apoproteínas, las que van a dar la especificidad de adónde tienen que ir cuando encuentran su receptor. En función de la composición y la cantidad de triglicéridos o colesterol, lo que les da mayor o menor densidad, vamos a tener 5 tipos de lipoproteínas:  - Mayor contenido en triglicéridos: quilomicrones o las lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL. - Mayor contenido en colesterol: LDL o de baja densidad - Diferentes apolipoproteínas 3. COLESTEROL CIRCUL ANT E El colesterol necesario para las funciones celulares y del organismo puede obtenerse a través de dos vías: - Exógena: a través de la dieta - Endógena: a través del hígado principalmente, aunque también se sintetiza en otros tipos celulares, aunque de forma minoritaria VÍA EXÓGENA Los triglicéridos de la dieta acceden al interior de los enterocitos. Lo mismo ocurre con una parte del colesterol: se absorbe en el intestino y entra en los enterocitos gracias a la proteína transportadora específica Niemann – Pick C1-like protein 1, conocida como NPC1L1. Allí se unen a los ácidos grasos y a los triglicéridos y, estos junto con la lipoproteína que se está formando en el enterocito (gracias a la acción de la MTP, proteína transferencia lipídica) forman el quilomicrón, que pasará al torrente sanguíneo VÍA ENDÓGENA El principal órgano responsable de la síntesis de colesterol es el hígado. En los hepatocitos la síntesis endógena de colesterol está mediada por una reacción producida por el colesterol y que se debe, sobre todo, a un sustrato, la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa), que es la enzima limitante de la reacción. Se va a dar lugar a una serie de metabolitos que finalizan en la formación de colesterol hepático. DESTINO DEL COLEST EROL, FUNCIÓN El colesterol hepático va a formar parte de algunas hormonas; de los ácidos biliares, los cuales se liberarán en el intestino y volverán de nuevo al hígado (circulación enterohepática). Todo esto en un 95%. El 5% restante será eliminado por vía fecal. Además, van a ser sustrato a partir del cual se van a formar, junto con los triglicéridos, las VLDL (similares a los quilomicrones), uno desde la síntesis endógena y otro a partir de colesterol exógeno. Estos se sintetizan en el hígado, pasan al torrente sanguíneo e interaccionan con la LpL (lipoprotein lipasa), pues para ser fuente de energía necesita triglicéridos. Según los VLDL van cediendo los TG, se van quedando en un mayor contenido de colesterol, y pasa de llamarse VLDL a IDL y LDL. Esta LDL encuentra su receptor en el hígado, vuelve a este y deja su contenido en colesterol como fuente de síntesis, repitiéndose el ciclo. También debemos incluir a las HDL, que recogen el colesterol de las células y lo llevan al hígado. Cuando tenemos estas LDL circulantes en exceso, empiezan a sufrir modificaciones, como la oxidación, lo que producen que sean reconocidas por unos macrófagos que anteriormente no las reconocían. Tienen un receptor (receptor scavenger o receptores basureros) que reconocen las LDL modificadas. Estas empiezan a depositarse en la íntima del vaso y, poco a poco, los macrófagos se llenan de estas LDL modificadas y empieza una reacción inflamatoria que acaba con la producción de la placa de ateroma. Esta placa está mediada por el depósito de LDL que fueron modificadas por tener altas concentraciones plasmáticas. El colesterol hepático tiene su propio regulador. Lo que más interesa es que si tenemos colesterol que va a necesitar nuestro hígado, no necesitamos nada más, luego tienen el receptor expresado y ya. Pero si no hay suficiente colesterol en el hígado que necesita sintetizar nuevos ácidos biliares, VLDL…, la falta de colesterol sirve en el hepatocito como un estímulo para que se produzca el aumento en la expresión del receptor LDL (RLDL). Este receptor se expresa en la membrana del hepatocito, y cuando se expresa ahí y está en contacto con la circulación, une LDL plasmáticas de manera que las capta, lo internaliza y ya el hígado tendría colesterol. De esta forma conseguimos que tenga más colesterol en el hígado, y por otro lado disminuye la concentración de LDL plasmático (uno de los objetivos que se quieren alcanzar al administrar los fármacos hipolipemiantes). 4. DISLIPEMIAS Pueden ser: - Primarias: se produce una alteración en la síntesis y/o en el metabolismo de los componentes lipídicos y proteicos. Tienen un origen genético. - Secundarias: se producen asociadas a otras enfermedades o fármacos, y afectan tanto a triglicéridos como a colesterol:  Diabetes mellitus, obesidad, alcoholismo, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, enfermedad hepática obstructiva...  Estrógenos, fármacos anticonceptivos, inhibidores de la proteasa, VIH... Hipercolesterolemia cuando los valores de colesterol total superan los 200 mg/dl. Hipertrigliceridemia cuando los valores de triglicéridos son superiores a 200 mg/dl (y los de colesterol total son inferiores a 200 mg/dl). Dislipemia mixta: cuando el colesterol total y los triglicéridos se encuentran en valores superiores a 200 mg/dl. Se clasifican las dislipemias primarias en seis fenotipos en función del tipo de lipoproteína que esté alterada: - Tipo I: hiperquilomicronemia, las lipoproteínas que aumentan sus concentraciones son los quilomicrones y de los TG, principal componente que ellos llevan. - Tipo II: hipercolesterolemia familiar  Tipo IIa se hace referencia a aquellas condiciones en las que la lipoproteína que eleva sus concentraciones es LDL. Puede ser de dos tipos: heterocigota u homocigota, siendo en este último caso mayor el aumento de LDL. En ambos casos subyace una alteración genética que puede afectar a varios genes, el del receptor LDL, pero también el de la apolipoproteína APOb o el de PSCK9.  Tipo IIb hace referencia a la hiperlipidemia familiar combinada, que presenta elevaciones en triglicéridos y LDL. - Tipo III: disbetalipoproteinemia familiar, debida a variantes genéticas en el gen de APOe, presenta elevados los niveles de VLDL, IDL y LDL. - Tipo IV: hipertrigliceridemia familiar, se caracteriza con frecuencia por el déficit de lipoprotein lipasa, por los que son elevadas las lipoproteínas VLDL - Tipo V: hipertrigliceridemia mixta, muestra elevados niveles de triglicéridos debidos a aumentos en los quilomicrones y VLDL. En el caso de los triglicéridos los valores deseados son menores a 150 mg/dl, se deben tratar las hipertrigliceridemias siempre que haya factores de riesgo cardiovasculares, y si los niveles son superiores a 1000 mg/dl el tratamiento debe ser enérgico para evitar la aparición de pancreatitis aguda. 5. T RAT AMIENTO HIPOL IPEMIANT E ¿QUÉ SUJETOS VAN A NECESIT AR T RAT AMIENT O HIPOLIPEMIANTE? Lo que se quiere conseguir es que disminuya el riesgo cardiovascular de los pacientes, y según unos parámetros debemos darles unas puntuaciones para saber si el riesgo es elevado o poco elevado. Aquellos pacientes que ya han tenido algún evento cardiovascular aterosclerótico se clasifican dentro de la categoría “muy elevado”. Los pacientes que tienen diabetes, en función de cuál sea la severidad de esta y su evolución, podrán ser pacientes de “riesgo muy elevado hasta moderado”. Los pacientes con hipercolesterolemia familiar o una enfermedad renal crónica hace que puedan tener un riesgo cardiovascular “elevado-muy elevado”. Además, hay otras tablas a base de estudios en los que, en función de parámetros como el sexo, la edad, consumo de tabaco, presión arterial o el nivel de colesterol, se puede obtener una aproximación del riesgo CV. Las tablas van por colores: del verde (poco riesgo) al granate (mucho riesgo). En función de eso se plantean los tratamientos: - Bajo riesgo: dieta y ejercicio físico, si se puede evitar fármacos - Según se vaya teniendo más riesgo CV, habrá que ir incorporando más medidas, incluidos los fármacos. - En aquellos con un alto riesgo habrá que empezar directamente con fármacos. En función del riesgo, debemos tener como objetivo alcanzar unos valores lipídicos que nos lleven a la prevención: - Riesgo muy elevado: se pretende tener unos valores de colesterol LDL inferior a 55 mg/dl, así como alcanzar una reducción del 50% en estos niveles desde el inicio del tratamiento. - Riesgo elevado: se plantean valores de colesterol LDL menor de 70 mg/dl con una reducción del 50% en estos niveles desde el inicio del tratamiento. - Riesgo moderado: valores de colesterol LDL menores de 100 mg/dl - Riesgo bajo: valores menores a 115 mg/dl. T RAT AMIENT O DE LAS DISLIPEMIAS Tiene como objetivo reducir el riesgo cardiovascular de los pacientes. Esto se realiza mediante: Tratamiento de las posibles causas que generan estas hiperlipidemias: - Intervención dietética y en los hábitos de vida (supone reducir la ingesta de colesterol y grasa, aumentar la actividad física, el consumo de fibra, reducir el estrés...) - Intervención con suplementos dietéticos y alimentos funcionales (como los fitoesteroles o los ácidos grasos poliinsaturados omega 3) Tratamiento farmacológico: existen diferentes grupos en función del mecanismo de acción - Inhibición de la síntesis de colesterol: Estatinas, Ác. Bempedoico - Disminución de la absorción de ácidos biliares y colesterol: Ezetimiba y resinas - Inhibición de la degradación del LDL-Rc: antiPCSK9 - Aumento del metabolismo lipídico (TG): fibratos, ácidos grasos poliinsaturados omega 3 Los más utilizados son los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) 6. FÁRMACOS HIPOLIPEMIANT ES EST AT INAS Las estatinas son análogos estructurales de la hidroximetil-glutaril-CoA, el sustrato de la reductasa. Su mecanismo de acción es la inhibición competitiva, específica y reversible de la enzima HMGCoA-reductasa, la enzima limitante de la síntesis endógena del colesterol. Tienen mayor afinidad por la enzima, de manera que aunque esté el sustrato endógeno, en presencia de ellas se van a unir antes a la reductasa, inhibiendo su actividad enzimática, y disminuye la formación de colesterol hepático. Son: (-STATINA) Simvastatina, Atorvastatina, Rosuvastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Fluvastatina, Lovastatina. Hay una disminución en la síntesis del colesterol hepático, lo que conlleva al aumento de la expresión del RLDL, los cuales van a captar LDL circulante disminuyendo la concentración de estas lipoproteínas en el torrente sanguíneo (disminuyen las concentraciones de LDL plasmático). Este era nuestro objetivo. El efecto de las estatinas es dosis-dependiente y varía entre ellas (según aumentamos la dosis, aumentamos la capacidad de reducir el colesterol). En términos generales, el tratamiento de las estatinas puede producir una reducción del colesterol LDL del 20% al 65%. Hay un momento en el que se llega a un tope de dosis a partir del cual se empieza a tener más reacciones adversas, en estos casos se cambiaría a fármacos más potentes. La inhibición de la síntesis del colesterol y el aumento de la expresión de los receptores específicos LDL hacen que: - VLDL disminuyan - TG disminuyen (5-20%) - HDLc aumentan (1-10%) Además de la disminución del colesterol LDL, las estatinas tienen otro tipo de acciones, las acciones pleiotrópicas, siguiendo otra vía independiente: - Antioxidantes Esto favorece que haya una mejoría y protección de la situación - Antiinflamatorios de formación de las placas de ateroma (situación proinflamatoria) - Antiagregantes plaquetarios - Mejoran la difusión endotelial - Disminuyen la presión arterial A pesar de que el mecanismo de acción es común a todas las estatinas, van a variar en su farmacocinética: - Simvastatina y lovastatina son profármacos, necesitan una enzima que los convierta en el metabolito, que si tiene actividad terapéutica. El resto se administran en su forma activa. - Metabolismo hepático sujeto al citocromo CYP3A4 y CYP2C9. - En el caso de Pitavastatina, pravastatina y rosuvastatina son biotransformadas principalmente por las enzimas de la fase 2, por conjugación. - Elevado el primer paso hepático. - Varían en su biodisponibilidad, generalmente baja. - Unión a proteínas plasmáticas es muy elevada para todas excepto para pravastatina. - Semivida: la mayoría tienen una semivida corta, excepto la rosuvastatina (18-20h) y la atorvastatina (14h, pero genera un metabolito activo terapéuticamente con una semivida más larga, 20-30 horas). La síntesis de colesterol tiene una regulación nocturna, sujeta al ritmo circadiano, alrededor de las 00:00 y las 4:00. De esta forma, se administran las estatinas por vía oral y por la noche, porque se quiere inhibir la producción del colesterol. De todos ellos, no todos se administran exclusivamente por la noche; en los que tienen una semivida más larga van a poder ser administrados a cualquier hora del día. Administración con alimentos: alteraciones en su absorción. Lovastatina puede aumentar su absorción en un 50%, mientras que atorvastatina, fluvastatina o pravastatina pueden tener una disminución en la misma. Tienen una eliminación biliar importante (75-80%) y renal (en menor cantidad). Todas las estatinas atraviesan la barrera placentaria. REACCIONES ADVERSAS: Son en general fármacos bien tolerados. La incidencia de las reacciones adversas tiende a ser dosis- dependiente. - Musculares (músculo esquelético): la miopatía es la RAM más importante, está relacionada con la elevación de las concentraciones de las estatinas en plasma y, por tanto, con la dosis, interacción con algunos fármacos, pacientes con insuficiencia renal o hepatopatías (la eliminación se encuentra disminuida y por tanto aumenta su concentración). La miopatía puede presentarse:  Mialgia (debilidad y fatiga muscular)   Miositis-rabdomiolisis (es la más severa, cursa con dolor) aumentan CK (estrecho control: valores de creatin-cinasa basales/12s post TTO) Son dosis-dependientes, por lo que son reversibles si disminuimos las dosis. - Hígado, las estatinas aumentan las concentraciones de transaminasas hepáticas en un 0,5-2%, siendo este efecto reversible. Puede tener relevancia clínica cuando los valores de transaminasa se eleva por encima de los valores normales tres veces en dos determinaciones  toxicidad hepática. - Disminución del control glucémico en pacientes con Diabetes Mellitus, pero se ha demostrado que si quitamos las estatinas por mantener el control glucémico es peor desde el punto de vista de riesgo cardiovascular. - Gastrointestinales: náuseas, vómitos, flatulencia, diarrea... - Insomnio, cefaleas, mareos (en aquellas estatinas que atraviesan la BHE) - Enrojecimiento cutáneo o erupciones exantemáticas CONTRAINDICACIONES: - Pacientes con hepatopatía aguda o en los que tienen función hepática alterada por la toxicidad que puede producir el exceso de la concentración de estatinas. - No están indicadas en embarazo, lactancia o en niños menores de 11 años (salvo excepciones) porque podría interferir en la formación de membranas celulares en las que el colesterol es necesario. INTERACCIONES: Un número elevado de fármacos puede producir interacción con las estatinas y aumentar por tanto la aparición de efectos adversos: - Resinas: reducen la absorción de las estatinas y por tanto su eficacia, en estos casos se recomienda administrar en un intervalo de cuatro horas. - Aumenta el riesgo de sufrir miopatías (rabdomiolisis) generado por diferentes mecanismos como la asociación con fibratos. - Aumento en el riesgo de generar estas reacciones utilizando fármacos que puedan competir por la unión a proteínas plasmáticas y por tanto aumentar las concentraciones plasmáticas de las estatinas. Son fármacos como hipoglucemiantes orales o anticoagulantes antagonistas de la vitamina K entre otros. Monitorizar INR - La utilización de inhibidores del citocromo 3A4 puede producir un aumento en las concentraciones de aquellos fármacos como atorvastatina, simvastatina o lovastatina. Esto conlleva un aumento en el riesgo de las miopatías, son fármacos como macrólidos, antifúngicos azólicos, ciclosporina, fluoxetina, antagonistas del calcio o del propio gemfibrozilo. En este mismo grupo se encuentra el zumo de pomelo. - Inhibidores del citocromo 2C9 podrán aumentar el riesgo de miopatías al aumentar las concentraciones en este caso de fluvastatina. Son fármacos como fluoxetina u omeprazol. - Fármacos que disminuyan la concentración de las estatinas y por tanto aumente el riesgo cardiovascular. En este caso son inductores enzimáticos como fenitoína y carbamazepina o rifampicina. Es importante saber que el efecto de las estatinas aparece a las dos semanas. Además, la máxima disminución del colesterol LDL se produce en 4-6 semanas. Actualmente, las estatinas son el fármaco hipolipemiante de elección, sin embargo, no todos los pacientes las toleran y no es eficaz para todos los pacientes. En estos casos se deberá cambiar de fármaco. ÁCIDO BEMPEDOICO Este fármaco también inhibe la síntesis del colesterol, el cual ha sido aprobado muy recientemente. Este ácido Bempedoico no va a actuar sobre la HMGCoA-reductasa, sino sobre el acil-CoA. Se trata de un profármaco que necesita la acción de una enzima, la ACSVL1, y una vez actúa la enzima sobre él se genera el metabolito e inhibe/bloquea le sustrato y, por tanto, la síntesis de colesterol. Es específico de la célula hepática, ya que en las células musculares esta enzima no está, luego el profármaco no se puede convertir en el metabolito activo. La reducción de colesterol con la administración y tratamiento de este fármaco parece bastante importante. En principio se puede utilizar en monoterapia o en combinación (con Ezetimiba o estatinas). RAM: hiperuricemia, miositis, anemia. EZET IMIBA El mecanismo de acción: inhibe el transportador de esteroles (NP1C1, localizado en la superficie apical de los enterocitos, en el intestino). Se disminuye la cantidad de colesterol no por síntesis endógena sino por adquisición exógena, bloqueando la entrada al enterocito de colesterol y de otros esteroles. Así: - Impide la absorción de colesterol procedente de la dieta (en un 25%) y de los ácidos biliares (en un 75%). - Al haber menos absorción de colesterol intestinal hay menos formación de quilomicrones y menos aporte de colesterol al hígado. - Esto induce el aumento de la expresión de receptores LDL en los hepatocitos, así como el aumento de la captación de LDL circulante (15-25%; dosis de 5 y 10 mg respectivamente) - Hay una disminución de los triglicéridos (5%) y también actúa sobre las HDL, produciendo un aumento del 3%. Se trata de un fármaco que se utiliza como monoterapia, pero también es muy eficaz en combinación con: - Estatinas: disminuye cLDL entre un 21-27% (si TTO estatinas no era suficiente) - Estatinas: disminuye cLDL un 15% (si no TTO previo con estatinas) - Resinas: disminuye cLDL entre un 10 y un 20% - PCSK9inh: disminuye cLDL FARMACOCINÉTICA: - Se absorbe rápidamente por vía oral (concentración máxima a las 1-2 horas. - Su absorción no se modifica por la presencia de alimentos. - En el enterocito se conjuga, pasando el metabolito a ser activo (Ezetimiba-glucurónico). No se metaboliza por citocromos. - Unión a proteínas plasmáticas elevada, 90%. - Semivida elevada, 22 horas (una única dosis por la mañana o por la noche). - Eliminación por la bilis y recirculación enterohepática. - La excreción es principalmente fecal (80-90%) y por orina (10%). - No es necesario el ajuste de dosis si se produce insuficiencia renal o insuficiencia hepática moderada. - No produce aumento de las CK ni de las transaminasas. CONTRAINDICACIONES Y RAM: Aunque es un fármaco muy seguro, está contraindicado en niños menores de 10 años, embarazo, lactancia y no debe administrarse a pacientes con hepatopatías graves o con obstrucción biliar. Puede producir dolor abdominal y diarrea, cefalea, astenia (leves e infrecuentes). INTERACCIONES: - No altera la absorción de vitaminas liposolubles, triglicéridos o ácidos biliares  - No interacciona con estatinas, fibratos, digoxina, warfarina, glipicida, anticonceptivos orales, cimetidina o antiácidos. - Colestiramina (resina) reduce los niveles plasmáticos de Ezetimiba hasta en un 55%, por lo que debe administrarse una hora antes o cuatro horas después de la resina. - Gemfibrocilo y ciclosporina aumentan las concentraciones en plasma. Se debe tener especial cuidado si existe insuficiencia renal o insuficiencia hepática. Actualmente, la principal utilización de la ezetimiba es su asociación estatinas: asociada a dosis bajas de estatinas se consigue una disminución de LDLc (50%) similar a la que se consigue con dosis altas de estatinas, disminuyendo la dosis de estatina necesaria y sus RAM. FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA DEGRADACIÓN DEL R-LDL: antiPSCK9 Son alirocumab y evolocumab (-CUMAB). La partícula de LDL se une a su receptor, pero se desacopla una proteína, la PSCK9. Cuando el LDL se acopla y entra en la célula, esa proteína sirve para dirigir el endosoma hacia el lisosoma y que se degrade (se degrada tanto el receptor como todo el contenido). Cuando utilizamos los anticuerpos monoclonales se neutraliza esta proteína, de manera que se une la LDL al receptor pero no llevan la proteína PSCK9. Como no la llevan, se endocitan y cuando llegan no se dirigen al lisosoma, sino que se reciclan. De esta forma, se tienen más receptores en superficie, ya que no se han degradado, por lo que se favorece el aumento de la concentración de expresión de los receptores. Unión y neutralización de la proteína PCSK9, lo que produce la disminución de la degradación de RLDL y aumenta la expresión de RLDL en la superficie del hepatocito. Con este tratamiento disminuyen de forma importante los niveles plasmáticos de LDL colesterol (52-65%). También disminuye la concentración plasmática de TG (26%), así como un aumento moderado de HDL (4- 8%). FARMACOCINÉTICA: - Estos fármacos al ser anticuerpos monoclonales no pueden ser administrados VO ya que sufrirían degradación, y esto tiene como ventaja que no producen interacciones con otros fármacos administrados VO. Son administrados por vía subcutánea. - La composición de estos anticuerpos de aminoácidos y carbohidratos hace que la eliminación sea independiente del metabolismo hepático y de excreción renal. - Su vida media es de 11-17 días (evolocumab), y 17-20 días (alirocumab), - Estatinas: estas aumentan la expresión de la PSCK9. Buena asociación para disminuir cLDL; en combinación con estatinas + antiPSCK9, disminuye la vida media (aliro-) a 12 días. Estos fármacos detectaban una disminución en colesterol y como consecuencia aumentaban la síntesis de receptores, y si al asociarlo con este fármaco se disminuye la degradación de los receptores, se está potenciando que haya más receptores en la superficie celular, se potencia la captación de LDL plasmático. RAM: - Reacciones en la zona de inyección - Cuadros pseudogripales - Anticuerpos, sin pérdida de eficacia. - No están indicados en embarazo, lactancia o niños RESINAS Su mecanismo de acción es la disminución de la absorción de ácidos biliares y colesterol, pero no de forma específica como ocurría con la ezetimiba. Se trata de resinas catiónicas no absorbibles, es decir, no pasan a circulación sistémica, son polímeros grandes con cargas positivas y que se asocian a las sales biliares de carga negativa. Se forman complejos que impiden la absorción de las sales en el yeyuno y facilitan la eliminación por heces. El aumento de la eliminación de sales biliares estimula su síntesis - Aumenta la eliminación de sales biliares hepática utilizando para ello parte de la reserva del colesterol hepático. La disminución de este es una señal inductora en el - Aumenta el metabolismo de colesterol a ácidos biliares aumento de la expresión de receptores LDL en hepatocitos y disminuye la concentración plasmática de LDL. - Aumenta la expresión de receptores LDL en hepatocitos - Disminuye la concentración plasmática de LDLc Como aumenta la actividad de la HMGCoA-reductasa por la misma señal inductora de disminución de colesterol hepático puede - Aumenta la actividad de la HMGCoA-reductasa asociarse a estatinas y aumentar su efectividad. - Aumenta la concentración de HDL (3-5%) Son Colestiramina (la más utilizada), Colestipol y Colesevelam Las resinas de intercambio iónico deben administrarse 15 minutos antes o justo después de las comidas, no entre comidas. El efecto máximo se produce a los dos días de comenzar el tratamiento. RAM: En general son mal toleradas. - Síntomas digestivos frecuentes: náuseas, distensión abdominal, estreñimiento. Se recomienda la ingestión de líquidos y hacer ejercicio. - Mal sabor lo que puede llevar al incumplimiento terapéutico, por ello se recomienda mezclar con zumos de fruta - Riesgo de litiasis - Esteatorrea (a dosis altas) - Las resinas pueden secuestrar otros compuestos disminuyendo su absorción, como por ejemplo vitaminas liposolubles A, D y K, por lo que es conveniente valorar la administración de suplementos - Alteran absorción intestinal de fármacos ácidos o muy liposolubles: ácido fólico, hierro, digoxina, ACO, tiroxina, AAS... Se recomienda administrar la medicación 1 hora antes de las resinas o 4 horas después. Las resinas son los fármacos hipolipemiantes más seguros en niños (mayores de 6 años). Debe administrarse con precaución en pacientes que presentan estreñimiento, insuficiencia hepática o cirrosis biliar primaria. No administrar a pacientes con obstrucción biliar completa. Colesevelam: es el que mejor se tolera. Puede disminuir los niveles de glucosa en pacientes con hiperglicemia. FIBRAT OS Son fármacos utilizados para disminuir los niveles de triglicéridos circulantes (incrementan el metabolismo lipídico). Son agonistas/estimuladores de PPARα (receptores activados por proliferadores de peroxisomas). - Aumenta la expresión de la enzima LpL (lipoproteína lipasa) y aumenta por tanto la captación de triglicéridos. - Aumenta el catabolismo de los triglicéridos - Aumento de la síntesis de APOa1, elevando la síntesis de HDL (5- 15%). De esta forma disminuimos la cantidad de triglicéridos circulantes. Son: fenofibrato, gemfibrozilo y bezafibrato. FARMACOCINÉTICA: - Fenofibrato: se trata de un profármaco, y su metabolito es el ácido fenofíbrico. Además, es el más utilizado. - Se administran VO; la absorción es casi completa, principalmente con alimentos (Gemfibrocilo 30 min antes de alimento). - Su metabolismo es por glucuroconjugación hepática. - El efecto máximo se consigue a las dos semanas. RAM: - Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia. Se recomienda tomar con agua o alimentos para evitarlo. La pauta de fenofibrato es una cápsula administrada con alguna de las principales comidas. - Enrojecimiento cutáneo, prurito, exantemas - Insomnio, cefaleas, mareos, visión borrosa e inestabilidad (atraviesan BHE) - Miositis (raro, estrecho control) La asociación con estatinas puede aumentar las miopatías (Gemfibrocilo), el fenofibrato no interfiere por lo que es el tratamiento de elección. INTERACCIONES: - Pueden desplazar de las proteínas plasmáticas a otros fármacos como anticoagulantes orales, y se recomienda disminuir la dosis del fibrato al 50% y realizar controles de INR, HGO monitorizar. - Están contraindicados en pacientes con insuficiencia hepática, renal o nefropatías o (hipoalbuminemia) ya que pueden producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de los fibratos - No se pueden administrar durante el embarazo, lactancia o en niños ÁCIDOS GRASOS POLIINSAT URADOS ω-3: EICOSAPENT ANOICO Y DOCOSAHEXANOICO Estos ácidos grasos aumentan la oxidación de los ácidos grasos y disminuyen la capacidad de síntesis del hígado, por lo que favorecen la disminución de los triglicéridos. También disminuye las VLDL y aumentan las LDLc. El ácido eicosapentoico podría sustituir al ácido araquidónico en las membranas y llevar a la producción de TXA3 (es menos potente como vasoconstrictor) en vez de TXA2. Igualmente se produciría PGl3 en vez de PGl2, siendo similares sus acciones. Aumentan la producción de óxido nítrico y disminuyen la expresión de moléculas inflamatorias y de fibrinógeno, por lo que tienen propiedades vasodilatadoras, antiagregantes y antiinflamatorias. RAM: principalmente gastrointestinales y de hipersensibilidad. INTERACCIONES: por sus efectos antiagregantes plaquetarios y antitrombóticos pueden - Interaccionar con fármacos anticoagulantes y antiagregantes, potenciando su efecto por lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. - Disminución la incidencia de muerte súbita, coronariopatías mortales y paro cardiaco. Se usan en asociación en prevención secundaria de infarto de miocardio INDICACIONES: Hipercolesterolemia (prevención primaria y secundaria; Hf. heterocigota): - Estatinas de alta potencia - Aumentar hasta máxima dosis tolerada de estatinas - Estatinas + ezetimiba  - Estatinas + ezetimiba + inhibidores PCSK9 - Estatinas + resinas (fenofibrato) - Ezetimiba, inhibidores PCSK9 o resinas (intolerancia o estatinas contraindicadas) Hipercolesterolemia familiar homocigótica (déficit de R-LDL) - Estatinas eficacia variable - Tratamientos hipolipemiantes + evolucumab (> de 12 años) Sitosterolemia: - Ezetimiba Hipertrigliceridemia aislada: - Fibratos, ácidos grasos ω-3 Hipertrigliceridemia grave: - Fibratos Hiperlipidemia tipo I (déficit de LpL): - No son útiles fibratos Dislipemia mixta: - Estatinas - Fibratos (si estatinas no se toleran o contraindicadas) - AC grasos ω-3 - Grave: estatinas + fibratos (dosis baja y control) - Graves: estatina + iPCSK9 Dislipemia con hiperuricemia: - Fenofibrato (es uricosúrico) Hiperlipoproteinemia IIa (aumento del colesterol LDL): - Contraindicados ácidos grasos ω-3. En el embarazo no tratar con estatinas, ezetimiba, iPCKS9, resinas y fibratos. En niños lo más seguro son las resinas.