Hemophilia Consensus in Mexico 2021 PDF

Gaceta Médica de México Artículo especial Consenso de hemofilia en México José L. López-Arroyo1, Juan M. Pérez-Zúñiga2, Laura E. Merino-Pasaye2, Azucena Saavedra-González3, Luisa María Alcivar-Cedeño2, José Luis Álvarez-Vera2, Irene Anaya-Cuellar4, Luara L. Arana-Luna2, David Ávila-Castro2, Ramón...

Gaceta Médica de México Artículo especial Consenso de hemofilia en México José L. López-Arroyo1, Juan M. Pérez-Zúñiga2, Laura E. Merino-Pasaye2, Azucena Saavedra-González3, Luisa María Alcivar-Cedeño2, José Luis Álvarez-Vera2, Irene Anaya-Cuellar4, Luara L. Arana-Luna2, David Ávila-Castro2, Ramón A. Bates-Martín2, Gabriela Cesarman-Maus5, Lénica A. Chávez-Aguilar2, José A. de la Peña-Celaya2, María E. Espitia-Ríos2, Patricia Estrada-Domínguez2, Denisse Fermín-Caminero2, Willy Flores-Patricio6, Jaime García Chávez7, María T. García-Lee8, Ma. del Carmen González-Pérez9, Ma. del Carmen González-Rubio2, Ma. Guadalupe González-Villareal10, Fabiola Ramírez-Moreno11, Ana K. Hernández-Colin2, Eleazar Hernández-Ruiz2, Wilfrido Herrera-Olivares12, Faustino Leyto-Cruz13, Sergio Loera-Fragoso14, Annel Martínez-Ríos15, María R. Miranda-Madrazo2, Alba Morales-Hernández2, Lorena Nava-Villegas2, Juan J. Orellana-Garibay16, Orlando G. Palma-Moreno2, Eugenia P. Paredes-Lozano17, Paula Peña-Alcántara2, Uendy Pérez-Lozano18, Yayra M. Pichardo-Cepín5, Ana Carolina Reynoso-Pérez2, Mishel Rodríguez-Serna19, Flavio Rojas-Castillejos2, Hilda Romero-Rodelo20, Josué I. Ruíz-Contreras21, Adela Segura-García2, Karina Silva-Vera22, Paulina M. Soto-Cisneros2, Ana L. Tapia-Enríquez4, Martha G. Tavera-Rodríguez23, Óscar Teomitzi-Sánchez2, Fredy Tepepa-Flores2, María D. Valencia-Rivas15, Teresa Valle-Cárdenas2, Ana Varela-Constantino24, Adrián Javier-Morales25, Mario A. Martínez-Ramírez26, Sergio Tena-Cano27, Ricardo Terrazas-Marín28, Shendel P. Vilchis-González2, Atenas Villela-Peña2, Verónica Mena-Zepeda29 y Martha Alvarado Ibarra2* Servicio de Hematología, Hospital General “B” del ISSSTE, Ciudad Juárez, Chih.; 2Servicio de Hematología, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, Ciudad de México; 3Servicio de Hematología, Hospital Bicentenario de la Independencia, ISSSTE, Edo. Méx.; 4Servicio de Hematología, Hospital General ISSSTE Presidente Lázaro Cárdenas, Chihuahua, Chih.; 5Servicio de Hematología, Unidad de Hemostasia y Trombosis del Instituto Nacional de Cancerología, Ciudad de México; 6Servicio de Hematología Hospital General ISSSTE Cuernavaca, Mor.; 7 Servicio de hematología, UMAE, Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional La Raza, Ciudad de México, 8Servicio de Hematología, Hospital General Regional 1 Dr. Carlos Mac Gregor Sánchez Navarro, IMSS, Ciudad de México; 9Servicio de Hematología, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado de Sonora, ISSSTESON, Hermosillo, Son.; 10Servicio de Hematología, Unidad Médica de Alta Especialidad N.o 25 IMSS, Monterrey, N.L.; 11Servicio de Hematología. Hospital Regional Presidente Juárez, ISSSTE, Oaxaca, Oax.; 12Servicio de Hematología, Hospital Regional de Puebla, ISSSTE, Puebla, Pue.; 13Servicio de Hematología, Hospital Licenciado Adolfo López Mateos, ISSSTE, Ciudad de México, México; 14Servicio de Hematología Hospital Doctor Santiago Ramón y Cajal ISSSTE, Durango, Dgo.; 15Servicio de Hematología, Hospital Regional General Ignacio Zaragoza, ISSSTE,Ciudad de México; 16Servicio de Hematología, Hospital de Alta Especialidad Centenario de la Revolución Mexicana ISSSTE, Cuernavaca, Mor.; 17Servicio de Hematología, Hospital Regional 1.° de Octubre, ISSSTE, Ciudad de México, 18 Servicio de Hematología, UMAE IMSS, Puebla, Pue.; 19Subdirección de infraestructura, ISSSTE, Ciudad de México; 20Servicio de Hematología, Hospital General Fray Junipero Serra ISSSTE, Tijuana, B.C.; 21Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional de Alta Especialidad, Oaxaca, Oax.; 22 Servicio de Hematología, Hospital General ISSSTE, Tampico, Tamps.; 23Servicio de Hematología, Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad de México; 24Servicio de Hematología, Hospital Médica Sur, Ciudad de México; 25Servicio de Hematología, Hospital Regional Mérida, ISSSTE, Mérida, Yuc.; 26Servicio de Hematología, Hospital Regional B ISSSTE, Veracruz, Ver.; 27Servicio de Hematología, Star Médica Centro, Ciudad de México; 28 Servicio de Hematología, Hospital Ángeles Lomas, Ciudad de México; 29Servicio de Hematología, Medicina Hematológica Privada, Ciudad de México. México 1 Correspondencia: Fecha de recepción: 28-04-2020 *Martha Alvarado-Ibarra Fecha de aceptación: 20-07-2020 E-mail: [email protected] DOI: 10.24875/GMM.M20000451 Gac Med Mex. 2021;157(Supl 1):S1-S37 Disponible en PubMed www.gacetamedicademexico.com 0016-3813/© 2020 Academia Nacional de Medicina de México, A.C. Publicado por Permanyer. Este es un artículo open access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). S(1)1 Gaceta Médica de México. 2021;157(Supl) Resumen La hemofilia es un trastorno hemorrágico con patrón de herencia ligado al sexo, caracterizado por una incapacidad en la amplificación de la coagulación ocasionada por la deficiencia del factor VIII (hemofilia A o clásica) o del factor IX (hemofilia B). La secuenciación de los genes involucrados en la hemofilia ha permitido la descripción y registro de las principales mutaciones, así como la correlación con los diversos grados de severidad. Las manifestaciones hemorrágicas se relacionan con los niveles de factor deficiente circulante, afectando principalmente al sistema musculoesquelético y en particular a las grandes articulaciones (rodillas, tobillos y codos). El presente documento hace una revisión y consenso de los principales aspectos genéticos de la hemofilia, desde el patrón de herencia y el concepto de mujeres portadoras, la fisiopatología y clasificación de la enfermedad, los estudios básicos y de confirmación ante la sospecha de hemofilia, y de los diversos esquemas de tratamiento basados en la infusión del factor de coagulación deficiente hasta las terapias innovadoras libres de factor, así como de las recomendaciones para el manejo de las complicaciones asociadas al tratamiento (desarrollo de inhibidores y/o infecciones transmitidas por transfusión) o secundarias a los eventos hemorrágicos a nivel articular (artropatía hemofílica). La parte final del documento revisa los aspectos clínicos y de tratamiento relevantes de una patología hemorragica caracterizada por la deficiencia adquirida del FVIII mediada por anticuerpos neutralizantes denominada hemofilia adquirida. Palabras clave: Hemofilia. Consenso. Revisión. Hemofilia A adquirida. Mexican Consensus in Haemophilia Abstract Hemophilia is a hemorrhagic disorder with a sex-linked inherited pattern, characterized by an inability to amplify coagulation due to a deficiency in coagulation factor VIII (hemophilia A or classic) or factor IX (hemophilia B). Sequencing of the genes involved in hemophilia has provided a description and record of the main mutations, as well as a correlation with the various degrees of severity. Hemorrhagic manifestations are related to levels of circulating factor, mainly affecting the musculoskeletal system and specifically the large joints (knees, ankles and elbows). This document is a review and consensus of the main genetic aspects of hemophilia, from the inheritance pattern to the concept of women carriers, physiopathology and classification of the disorder, the basic and confirmation studies when hemophilia is suspected, the various treatment regimens based on infusion of the deficient coagulation factor as well as innovative factor-free therapies and recommendations for the management of complications associated with treatment (development of inhibitors and/or transfusion transmitted infections) or secondary to articular hemorrhagic events (hemophilic arthropathy). Finally, relevant reviews of clinical and treatment aspects of hemorrhagic pathology charachterized by acquired deficiency of FVIII secondary to neutralized antibodies named acquired hemophilia. Key words: Hemophilia. Consensus. Review. Acquired Haemophilia A. Introducción La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario provocado por la deficiencia cuantitativa del factor VIII (FVIII) de la coagulación, denominada hemofilia A (HA), la cual representa el 80% de los casos; o del factor IX (FIX), conocida como hemofilia B (HB), que corresponde al 20% restante. La deficiencia de estos factores ocasiona una incapacidad en la generación de trombina y amplificación de la fase fluida de la coagulación, con la subsecuente diátesis hemorrágica en las personas con hemofilia (PcH). Las manifestaciones clínicas de la HA y la HB son iguales y dependen de la cantidad de factor S(1)2 deficiente circulante, con el principal sitio de sangrado a nivel articular (hemartrosis) en los casos severos, el cual sin una terapia adecuada e integral puede desarrollar una artropatía hemofílica crónica, lo que representa la principal causa de morbilidad en esta población. El patrón de herencia es recesivo ligado al sexo (cromosoma X), por lo que los varones manifiestan la enfermedad y las mujeres son portadoras asintomáticas o con mínimos síntomas hemorrágicos. La prevalencia y alteraciones genéticas de la hemofilia son semejantes mundialmente, sin influir la ascendencia u origen étnico. El pilar del tratamiento de la PcH es la infusión intravenosa (IV) del factor deficiente, ya sea a demanda (durante episodios hemorrágicos) o de manera J.L. López-Arroyo, et al.: Hemofilia en México profiláctica (administración del factor de forma regular) con el objetivo principal de evitar las hemartrosis espontáneas, sin embargo, con un riesgo considerable del desarrollo de inhibidores en hemofilia severa. El objetivo del presente documento es realizar una revisión y consenso por parte de los médicos tratantes de hemofilia en una de Las principales instituciones de salud en México, describiendo desde los aspectos básicos de genética, fisiopatología y diagnóstico de la hemofilia; los esquemas de tratamiento, las principales complicaciones y las situaciones especiales asociadas con el incremento de la supervivencia de la PcH. Por último, se analiza la hemofilia adquirida, donde la fisiopatología, características clínicas y manejo difieren significativamente de la hemofilia congénita. Antecedentes históricos y epidemiología La descripción de un problema hemorrágico ligado al sexo es reconocido desde el siglo II a. C. plasmado en el Talmud1, acerca de los cuidados en los varones recién nacidos al ser circuncidados si existía el antecedente de hemorragia en hermanos varones. En el siglo xvii se describe como «la enfermedad de la realeza», al ser transmitida por la reina Victoria a los descendientes de los tronos de Gran Bretaña, Alemania y España. El caso más reconocido afectó a Alexei, hijo de Alexandra (nieta de la reina Victoria) y el último zar de Rusia, Nicolás II2. En 1803 John Conrad Otto, médico de Filadelfia, publicó el primer artículo reconociendo un padecimiento hemorrágico familiar que afectaba principalmente a hombres. El término de hemofilia, del griego hemo «sangre» y filia «amor», se publicó en 1824 por Hopff. En 1947, el Dr. Alfredo Pavlosky, de Buenos Aires (Argentina), distinguió los dos tipos de hemofilia hereditaria.3 La incidencia mundial de HA es de 1/5,000 varones nacidos y de 1 en 30,000 para HB. Actualmente se calcula que existen 400,000 PcH en el mundo. El primer reporte mundial con información demográfica, de tratamiento y complicaciones de las PcH fue publicado en 1999 por la Federación Mundial de Hemofilia (en delante WFH, por sus siglas en inglés: World Federation Hemophilia) bajo la denominación de Annual Global Survey, que en la última publicación con datos del 2018, informó de un total de 210,454 PcH, con una distribución por severidad de acuerdo al ingreso económico, que se describe en la tabla 1. En México se reportaron un total de 5,814 casos: 4,761 con hemofilia A y 724 con hemofilia B, con un predominio de población mayor de 19 años (Tablas 2 y 3) y sin definición del tipo de hemofilia en 329 casos.4 Tabla 1. Distribución por severidad de hemofilia en países con ingreso económico medio-alto Severidad Leve Moderada Severa Desconocida Hemofilia A 19.49% 23.26% 41.82% 15.44% Hemofilia B 20.04% 28.67% 36.42% 14.86% Fuente: Annual Global Survey, 2018.4 Fisiopatología La hemofilia A y B son enfermedades hemorrágicas de carácter hereditario recesivo ligadas al sexo en el 70% de los casos (el resto de los casos son consecuencia de mutaciones espontáneas de novo), con afección prácticamente exclusiva del sexo masculino por su genotipo XY,1 debido a que los genes que codifican para los factores VIII y IX están localizados en el brazo largo del cromosoma cromosoma X que determina el sexo, en las posiciones Xq28 y Xq27, respectivamente.5 Se han descrito más de 4,000 variantes patogénicas en estos genes que causan una disminución cuantitativa-cualitativa en la expresión y actividad proteica de los factores de coagulación.6 Para fines didácticos los defectos genéticos del FVIII se pueden describir en tres grupos: 1) rearreglos genéticos, como la inversión del intrón 22, que se presenta en el 45% de los pacientes con hemofilia severa y es causada por recombinación homóloga entre la secuencia 9.5 kb y dos regiones homologas extragénicas, así como la inversión del intrón 1, que se presenta en el 1-2% de los casos severos; 2) inserciones o deleciones de secuencias genéticas, y 3) sustitución de una sola base de ADN que involucra las mutaciones de sentido falso (missense), sin sentido (nonsense) o cambios del marco de lectura (frameshift). En las figuras 1-3 se describen las alteraciones cromosómicas en HA dependiendo de su severidad, donde predomina la mutación puntual, seguida de las deleciones, duplicaciones e inserciones. En pacientes con HB las mutaciones puntuales se presentan en la mayoría de los casos, seguidas de las deleciones, inserciones y duplicaciones (Figs. 4-6).7 Patrón de herencia En la figura 7 se señala el patrón de herencia clásico de hemofilia, donde se concluye que todas las hijas de un paciente hemofílico (XY) son portadoras S1(3) J.L. López-Arroyo, et al.: Hemofilia en México Figura 5. Mutaciones en hemofilia B moderada (adaptada de Miller, et al., 20117). 3´UTR: untranslated region (región no traducida de un gen). Figura 6. Mutaciones en hemofilia B leve (adaptada de Miller, et al., 20117). 5´UTR: untranslated region (región no traducida de un gen). Figura 7. Patrón de herencia en hemofilia. Se señala en color rojo el cromosoma X afectado y en azul los cromosomas no afectados. y el 50% de probabilidad restante de tener un hijo o hija no afectados. En términos generales, el 50% de los descendientes varones y el 50% de las hijas de madres portadoras serán hemofílicos o portadoras, respectivamente.1 Desde el punto de vista genético, la mujer recibe doble información (paterna y materna) del cromosoma X. Durante el periodo embrionario se presenta una inactivación al azar de uno de los dos cromosomas X, fenómeno biológico conocido como lionización, de tal manera que las portadoras tendrán en promedio un 50% de células que expresan el alelo normal8 para la síntesis del factor implicado, cantidad suficiente para mantener el nivel del factor alrededor del 50% de actividad (rango: 22-116 UI/dl) y cursar asintomáticas;1 sin embargo, en ocasiones la lionización no es S1(7) Gaceta Médica de México. 2021;157(Supl) al azar y se produce una inactivación extrema del cromosoma X, lo que genera una doble población celular en donde la mayoría de las células somáticas tienen inactivado el cromosoma X con el gen normal, ocasionando una menor expresión del factor de coagulación y generando el concepto de «portadoras con niveles bajos», con manifestaciones hemorrágicas semejantes a un hemofílico leve o moderado y/o menorragia. El mismo fenómeno de lionización del cromosoma X es el responsable de los niveles bajos de factor VIII o IX en mujeres con síndrome de Turner o mosaicismo del cromosoma X. Aunque la hemofilia es un padecimiento que se manifiesta en el varón hemicigótico y la mujer heterocigótica es portadora (ídem) y generalmente asintomática, en teoría una mujer puede ser hemofílica si el padre es hemofílico y la madre portadora. Con los antecedentes genéticos mencionados es pertinente mencionar algunos aspectos relevantes de las portadoras de acuerdo con los antecedentes familiares. Se definen como portadoras obligadas a: a) las hijas de una PcH; b) la madre de un varón con hemofilia y con antecedentes familiares; c) la madre de un hemofílico y con un familiar portador del gen de hemofilia, y d) madres de dos o más varones con hemofilia. Las portadoras probables son: a) todas las hijas de una portadora; b) la madre de un hemofílico sin antecedente familiar de hemofilia, y c) hermanas, madres, abuelas maternas, tías, sobrinas y primas de portadoras obligadas. Alteración de la hemostasia en hemofilia La coagulopatía de la PcH es consecuencia de la incapacidad para magnificar, controlar y mantener la generación de trombina por la deficiencia del FVIII o el FIX. La generación de trombina se posiciona como un evento de alto valor biológico-fisiológico al ser parte esencial del complejo molecular responsable de la fase fluida de la hemostasia. Al presentarse una lesión tisular, el FIX activado (FIXa) se une al FVIII activado (FVIIIa) sobre una capa lipídica rica en factor tisular (FT) formando el complejo «diezasa intrínseco», el cual tiene la capacidad de generar el 90% de la trombina ante un daño tisular, con una eficiencia 106 veces mayor que los FVIII y FIX de manera aislada (Fig. 8). Este complejo supera en 50 veces al complejo «diezasa extrínseco» (con alto contenido de FVIIa) para la activación del FX en FXa, con la subsecuente activación del factor II (protrombina) en trombina, la cual convierte el fibrinógeno soluble (factor I) en fibrina S(1)8 Complejo diezasa extrínseco Complejo diezasa intrínseco Figura 8. Fase fluida de la hemostasia (adaptada de García-Chávez, et al., 20131). (insoluble).1 Esta descripción sencilla de un segmento específico de la hemostasia explica cómo la ausencia de los factores VIII y IX se manifiesta clínicamente con eventos hemorrágicos clásicos de la PcH. Diagnóstico y clasificación Se debe sospechar de hemofilia en un varón que presenta un sangrado prolongado y excesivo, no relacionado con la magnitud del trauma y/o una hemorragia que se presenta horas después de la lesión o de tipo recidivante. En las pruebas de coagulación primarias, el número de plaquetas, el tiempo de protrombina (TP), el tiempo de trombina (TT) y el fibrinógeno serán normales, con un tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) prolongado, lo cual se describe más delante. Las manifestaciones hemorrágicas de la PcH A o B son indistinguibles desde el punto de vista clínico, por lo que es necesario identificar el factor deficiente para la reposición específica de este. El diagnóstico definitivo se basa en la cuantificación de los factores de coagulación. La Organización Mundial de la Salud definió que una unidad internacional (UI) es la actividad del factor presente en 1 ml de plasma y dependiendo de la nomenclatura de cada lugar se puede expresar de manera equivalente como: 1 UI/dl, 0.01 UI/ml o 1%. La severidad de la hemofilia se clasifica de acuerdo con la actividad del nivel plasmático circulante sin tratamiento de FVIII o FIX en severa, moderada o leve (Tabla 4).9 Estudios de laboratorio Los estudios de hemostasia tienen un papel fundamental en el diagnóstico y seguimiento de la PcH. El J.L. López-Arroyo, et al.: Hemofilia en México Tabla 4. Clasificación de hemofilia y correlación de manifestaciones hemorrágicas Severidad Nivel de factor de coagulación Episodios de hemorragia Severa <1 UI/dl (< 0.01 UI ml) o < 1% Sangrados espontáneos en articulaciones o músculos Moderada 1-5 UI/dl (0.010.05 UI ml) o 1-5% Sangrado espontáneo ocasional; sangrados prolongados con trauma menor o cirugía 5-40 UI/dl (0.050.40 UI ml) o 5-40% Sangrado severo con trauma o cirugía mayor. El sangrado espontáneo es raro Leve Adaptada de Blanchette, et al., 2015.9 aseguramiento de calidad de estas pruebas incluye el control de calidad interno y externo, así como el control de los factores que pueden influir en las diferentes etapas del procesamiento de las pruebas, como la fase preanalítica, donde ocurren más del 70% de los errores de laboratorio (requisición de exámenes realizada por el médico, registro correcto del estudio solicitado, preparación, recolección y toma de muestra). Lo anterior tiene relevancia al considerar que las pruebas de coagulación son excepcionalmente susceptibles a los cambios de temperatura, en particular por la termolabilidad del FVIII. A continuación se especifican los aspectos relevantes en el procesamiento de estudios de laboratorio de la PcH y una breve descripción de los hallazgos en los estudios de tamizaje, confirmatorios y para detección de inhibidores en hemofilia.10-12 Aspectos generales - Venopunción: asegurar una muestra atraumática con uso mínimo del torniquete (aplicar justo antes de la extracción), utilizando agujas de calibre 19 a 21 G (calibre 23 G en pacientes pediátricos). - Tubo de colección con anticoagulante citrato de sodio al 3.2%: debe llenarse con al menos el 90% de lo indicado (proporción 9:1 entre la muestra obtenida y el anticoagulante). - Mezclar completamente la muestra con el anticoagulante invirtiendo la punta del tubo de 4 a 6 veces de manera gentil y asegurar que no se formen coágulos. - Transporte de muestras: a temperatura ambiente y centrifugación en la primera hora de obtención, en caso de traslado a un laboratorio de preferencia congelar el plasma inmediatamente a –20 oC o menos y transportarse con hielo seco. - Ayuno: no es obligatorio, aunque un exceso de lípidos puede afectar a los analizadores analíticos. Estudios de tamizaje ante sospecha de hemofilia - Biometría hemática: dentro de los parámetros de referencia si no existe otra alteración justificable. - TP normal y TTPa prolongado. - Corrección con plasma: en hemofilia congénita el TTPa se corregirá mezclando el plasma del paciente en una relación 1:1 con plasma normal. Si la mezcla no corrige el TTPa prolongado puede indicar la presencia de un inhibidor o presencia de anticoagulante en el plasma. Estudios confirmatorios de dosificación de factores VIII y IX La determinación del FVIII se puede realizar por ensayo cromogénico o coagulométrico. La dosificación del FIX se determina mediante ensayo coagulométrico de una etapa. Se recomienda realizar una dosificación integral de todos los factores que pueden prolongar el TTPa (VIII, IX, XI y XII) durante la evaluación inicial. Cuando existe el antecedente familiar de hemofilia se puede determinar la actividad del FVIII o IX en sangre del cordón umbilical de los recién nacidos varones. Recomendación: en pacientes sin antecedentes hereditarios de hemofilia, con cuadro clínico hemorrágico y TTPa prolongado, realizar correcciones con plasma y confirmar la actividad del factor de coagulación deficiente mediante ensayo cromogénico o coagulométrico para FVIII y coagulométrico para FIX. En los casos con antecedente familiar de hemofilia realizar la búsqueda intencionada con determinación del factor de coagulación específico en sangre de cordón umbilical o sangre periférica del recién nacido. Detección de anticuerpos (inhibidores) anti-factor VIII y anti-factor IX Los anticuerpos anti-FVIII o anti-FIX son aloanticuerpos de tipo inmunoglobulina (Ig) G con actividad neutralizante (inhibidor) o no neutralizante de la actividad del factor de coagulación y representan una complicación grave de la terapia sustitutiva con S1(9) Gaceta Médica de México. 2021;157(Supl) concentrado de factor de coagulación (CFC), por lo que son más frecuentes en PcH severa. Se deben sospechar en pacientes con respuesta clínica inadecuada a la administración del factor deficiente, particularmente si había respondido con anterioridad y/o un cambio en el fenotipo hemorrágico.12 La confirmación de inhibidor y la cuantificación del título se realiza mediante el ensayo Bethesda o su modificación Bethesda-Nijmegen, este último con mayor sensibilidad y especificidad, el cual consiste en mezclar volúmenes iguales del plasma problema con plasma normal, incubación a 37 oC por 2 horas y medir la actividad residual del factor en la mezcla, utilizando como control un plasma libre de factor VIII o IX. Por definición, una unidad Bethesda (UB) es el título de inhibidor que neutraliza el 50% de actividad del factor en un mililitro de plasma. Si después de la incubación el factor residual equivale al 100% del nivel en la muestra control, entonces el nivel de inhibidor es cero. Si el FVIII residual equivale al 50 o al 25% del control, el nivel de inhibidor es de 1 o 2 UB, respectivamente (Fig. 9). En caso de resultado menor al 25%, el plasma del paciente se somete a diversos grados de dilución hasta que el resultado pueda leerse en la gráfica y el resultado se multiplica por el grado de dilución para expresarlo en UB. Por ejemplo, si una mezcla de plasma se diluye 1:5 antes de incubación y el factor residual es 50%, o una unidad, 1 x 5 = 5 UB.13,14 Recomendación: realizar la búsqueda de inhibidores mediante la técnica de Bethesda-Nijmegen en los pacientes sin exposición previa al factor de coagulación (PUP, por sus siglas en inglés: previously untreated patients) a los 20, 50, 100 y 150 días de exposición (DE; se define como DE a la infusión de FVIII o IX administrada en 24 h). En pacientes previamente tratados con factores de coagulación (en delante PTP, por sus siglas en inglés: previously treated patients) realizar la búsqueda de inhibidor en caso de cambios en el fenotipo hemorrágico y previo a cirugías programadas. Diagnóstico diferencial Una vez documentada la disminución de FVIII las posibles causas son: HA congénita, Hemofilia A adquirida (HAA) o enfermedad de von Willebrand (EvW) tipo 2N, por lo que se debe realizar un diagnóstico diferencial entre estas patologías, considerando las características clínicas del patrón hemorrágico, edad de presentación, antecedentes S(1)10 Figura 9. Correlación entre factor VIII residual y unidades Bethesda (tomada de Diagnóstico y tratamiento de inhibidores de los factores VIII y IX, 200413). Tabla 5. Diagnóstico diferencial de deficiencia de FVIII por estudios básicos de hemostasia Posible diagnóstico TP TTPa TS Plaquetas Hemofilia A o B Normal Prolongado Normal EvW Normal Normal o Normal o Normal o prolongado prolongado disminuido Hemofilia adquirida Normal Prolongado Normal Normal Normal TP: tiempo de protrombina; TTPa: tiempo de tromboplastina parcial activado; TS: tiempo de sangrado; EvW: enfermedad de von Willebrand. Adaptada de Srivastava, 202012. hereditarios, resultados de estudios básicos de coagulación (Tabla 5) y panel de EvW (por lo menos antígeno y multímeros de von Willebrand, y cofactor de ristocetina). Diagnóstico genético La información genética de la PcH representa una herramienta útil para predecir el riesgo del desarrollo de inhibidores y facilita la asesoría prenatal en portadoras.5 Para las PcH A los primeros estudios de tamizaje genético son la búsqueda de inversión del intrón 22 y el intrón 1; en caso de no detectarse alguna de J.L. López-Arroyo, et al.: Hemofilia en México estas estas alteraciones se realiza la secuenciación completa del gen del FVIII. Para la HB se realiza la secuenciación de los ocho exones del gen del FIX para la detección de mutaciones o deleciones.10 El estudio genético de portadoras puede ser complejo, en estos casos la secuenciación de los genes del FVIII y IX es el estudio de elección que permite detectar el rearreglo genético con una confiabilidad del 99%.15 Alrededor del 80% de las madres de un caso esporádico pueden ser portadoras de una mutación y en el 20% restante de los casos no se detecta alguna mutación y puede ser secundario a mosaicismo. El diagnóstico prenatal es parte integral de los cuidados a las portadoras de hemofilia y es de relevancia para la culminación del embarazo. Los estudios incluyen técnicas no invasivas para el producto, como son la determinación del sexo del producto mediante el análisis del ADN fetal en sangre materna (factible en el primer trimestre del embarazo) o por ultrasonido desde las 15 semanas de edad gestacional (SEG), los cuales no son concluyentes, o bien, mediante métodos invasivos como el muestreo de las vellosidades coriónicas entre las 10-12 SEG o la amniocentesis, la cual se puede realizar entre las semanas 15 a 18 de embarazo. Si el cariotipo es 46 XY se pueden realizar los estudios genéticos del DNA extraido. La cordocentesis (muestra del cordón umbilical percutánea), que se emplea entre las 18-21 SEG es útil para determinación de FVIII y/o IX.16 Recomendación: aquellos centros que dispongan de los recursos diagnósticos deben de realizar el perfil genético de la PcH, iniciando con la búsqueda de la inversión 1 y la 22 para el caso de HA, en caso negativo realizar la secuenciación completa del gen del FVIII. Para HB realizar la secuenciación del gen del FIX, así como en las portadoras y/o el envío de muestras para protocolos de investigación. Manifestaciones clínicas El fenotipo clínico de la PcH es la tendencia a la hemorragia, lo cual se correlaciona con el nivel de actividad del factor de coagulación circulante ­( Tabla 4). En la PcH severa el 90% presenta un sangrado anormal en el primer año de vida. El principal sitio de sangrado ocurre en el sistema musculoesquelético, como se describe en la tabla 6. La hemartrosis es la principal manifestación hemorrágica en la PcH, se describe clínicamente como una sensación de «hormigueo» o «aura» en la articulación que precede a los signos clásicos de calor, edema, dolor y Tabla 6. Frecuencia aproximada de sangrados en diferentes sitios Sitio de sangrado Hemartrosis Más frecuente en articulaciones con movilidad: tobillos, rodillas y codos Menos frecuente en articulaciones multiaxiales: hombros, muñecas, caderas Múscular Otros sangrados mayores SNC Frecuencia aproximada (%) 70-80 10-20 5-10 <5 SNC: sistema nervioso central. Tomada de Srivastava, et al., 202012. Tabla 7. Sitios de hemorragia en hemofilia Grave Con peligro para la vida Articular (hemartrosis) Intracraneal Múscular, especialmente compartimentos profundos (iliopsoas, pantorrilla y antebrazo) Cuello/garganta Mucosas (boca, encías, nariz y tracto genitourinario) Gastrointestinal Tomada de Srivastava, et al., 202012. limitación del rango de movimiento. La presencia de tres o más sangrados espontáneos en una articulación en un periodo consecutivo de seis meses se define como «articulación blanco», la cual presenta cambios progresivos e irreversibles como deformación, limitación al movimiento y dolor crónico que pueden ameritar manejo quirúrgico e importante terapia de rehabilitación. Toda hemorragia en la PcH es grave, sin embargo existen áreas anatómicas que ponen en riesgo la vida y ameritan de tratamiento inmediato (Tabla 7). La hemorragia intracraneal (HIC), ya sea espontánea o posterior a un traumatismo leve, es la principal causa de muerte, por lo que toda PcH y sospecha clínica de HIC debe tratarse con la aplicación inmediata de CFC antes de cualquier procedimiento diagnóstico. El sangrado en cuello o garganta y a nivel gastrointestinal representan también una urgencia en la PcH, por el riesgo de formación de un hematoma retrofaríngeo que pueda ocluir la vía aérea o de choque hipovolémico, respectivamente. En este punto es pertinente mencionar al hematoma del iliopsoas, caracterizado en sus formas graves por una hemorragia masiva retroperitoneal y manifestado con un dolor en ingle o S1(11) Gaceta Médica de México. 2021;157(Supl) fosa iliaca y una posición antálgica de flexión de cadera ipsilateral que en ocasiones es confundido con cuadros apendiculares, retrasando el manejo específico y favoreciendo las potenciales complicaciones.12 terapéuticas de aplicación son a demanda o de manera profiláctica, las cuales se exponen a continuación. Tratamiento Es la aplicación del CFC cuando existe evidencia clínica de una hemorragia aguda, calculando la dosis para incrementar la actividad del factor basada en la severidad de la hemorragia. El tratamiento a demanda ha demostrado disminuir la mortalidad y la progresión de la artropatía, pero no prevenirla.18,19 En hemorragias que ponen en peligro la vida, la dosis inicial del CFC debe proporcionarse de inmediato, aun antes de completar la evaluación diagnóstica inicial para obtener una actividad del 80 al 100%, mientras que en sangrados leves a moderados el objetivo es mantener una actividad de factor entre el 35 y el 50%. Las dosis de mantenimiento en HA generalmente se administran cada 12 horas, y cada 24 horas en la HB. Las dosis y duración del tratamiento con CFC dependerán del sitio, gravedad de la hemorragia y respuesta al tratamiento (Tabla 8).12,17 Cualquier hemorragia aguda en la PcH debe tratarse a la brevedad posible, de preferencia dentro de las primeras dos horas de haberse producido. Ante la duda sobre la sintomatología en un paciente con hemofilia se tiene que aplicar el CFC. De acuerdo con los lineamientos operativos para la atención del paciente con hemofilia en servicio de urgencias del IMSS, 20 toda PcH que ingrese al Servicio de Urgencias por un evento de hemorragia debe catalogarse en triaje rojo brillante. La aplicación de CFC en bolo IV se calcula considerando el peso ideal de la PcH de la siguiente manera: FVIII: Peso del paciente en kg x (% deseado de factor) x (0.5) FIX: Peso del paciente en kg x (% deseado de factor) Debe considerarse la vida media del factor disponible, la pureza, la presencia de otros componentes como el factor de von Willebrand (FvW) o el uso de factor recombinante. El FIX recombinante (FIXr) tiene una respuesta menor que los productos derivados del plasma, de manera que cada unidad de FIX por kilo corporal infundida elevará la actividad del FIX en aproximadamente 0.8 UI/dl en adultos y 0.7 UI/dl en niños menores de 15 años. La razón de la menor respuesta del FIXr no está totalmente establecida. En caso de no conocerse el tipo de hemofilia se recomienda la administración del concentrado de Manejo multidisciplinario La atención adecuada de las diversas necesidades de la PcH y de su familia es mediante la intervención de un equipo multidisciplinario integrado por enfermería, psicología, nutrición, ortopedia, rehabilitación, estomatología, terapia ocupacional, trabajo social y genética, coordinados por el hematólogo y en apego a las guías nacionales de tratamiento. Todos los miembros del equipo deben tener experiencia y capacidad para tratar los trastornos de la coagulación y estar disponibles para atender a los pacientes en tiempo y forma. Deberá existir la infraestructura de un centro de tratamiento para hemofilia destinado a la atención de emergencias en todo momento, con acceso a estudios de laboratorio específicos (determinación de factores de coagulación e inhibidores), así como a los medicamentos y CFC necesarios. El equipo multidisciplinario orientará a paciente y familiares sobre los síntomas precoces de una hemorragia con el objetivo de otorgar el tratamiento oportuno, y capacitará sobre la conservación, preparación y técnica de aplicación de los factores de coagulación, estableciendo un vínculo efectivo entre pacientes, familia y miembros del equipo de atención integral que promueva la adherencia al tratamiento, así como del cuidado de los accesos venosos en la PcH, ya que constituyen líneas de acceso vitales, mediante las siguientes recomendaciones:12,17 - Utilizar agujas tipo mariposa calibre 23 o 25 G. - No realizar venodisección, a excepción de casos de emergencia. - Después de una punción venosa, aplicar presión durante 3 a 5 minutos. Evitar en lo posible el uso de dispositivos de acceso venoso permanente, aunque puede ser necesario en casos específicos. Tratamiento farmacológico El tratamiento farmacológico de primera línea en hemofilia es la aplicación del CFC deficiente, ya sea de tipo recombinante o derivado plasmático. Las opciones S(1)12 Tratamiento a demanda J.L. López-Arroyo, et al.: Hemofilia en México Tabla 8. Dosis inicial y de mantenimiento de CFC de acuerdo con el sitio de hemorragia Tipo de hemorragia Actividad del factor % deseado HA Dosis de factor VIII U/kg Dosis de factor IX U/kg Actividad del factor % deseado HB Duración (días) SNC/cabeza Inicial Mantenimiento 80-100 50 40-50 25 60-80 30 60-80 30 1a7 8 a 21 Vía aérea (cuello) Inicial Mantenimiento 80-100 50 40-50 25 60-80 30 60-80 30 1a7 8 a 14 Iliopsoas y muscular profunda con lesión NV Inicial Mantenimiento 80-100 30-60 40-50 15-30 60-80 30-50 60-80 30-50 1a2 3a5 Profilaxis secundaria durante fisioterapia 80-100 60-80 40-60 30-50 40-50 30-40 20-30 15-25 60-80 40-60 30-50 20-40 60-80 40-60 30-50 20-40 50-80 30-80 25-40 15-40 50-80 30-80 50-80 40-60 Renal 50 25 40 40 3a5 Laceración profunda 50 25 40 40 5a7 Gastrointestinal Inicial Mantenimiento 80-100 50 40-50 25 60-80 30 60-80 30 1a6 7 a 14 Hemartrosis 40-60 20-30 40-60 40-60 1 a 2 o hasta respuesta Muscular superficial sin afección NV 40-60 20-30 40-60 40-60 2 a 3, o hasta respuesta Cirugía mayor Preoperatorio Postoperatorio Cirugía menor Preoperatorio Postoperatorio 1a3 4a6 7 a 14 1 a 5, depende tipo del procedimiento CFC: concentrado de factor de coagulación; SNC: sistema nervioso central; NV: neurovascular; HA: hemofilia A; HB: hemofilia B. Adaptada de Srivastava, et al., 202012 y Guía de Práctica Clínica IMSS, 201717. complejo protrombínico activado (CCPa) a dosis de 50 a 100 U por kg de peso, sin exceder la dosis diaria de 200 U/kg/día. La respuesta al tratamiento en los casos de hemartrosis aguda se documenta según los criterios de la tabla 9, lo cual permite evaluar la respuesta de forma estandarizada, facilitar la comparación de resultados de diferentes series y tomar decisiones terapéuticas.12 Tratamientos coadyuvantes Existen otras opciones terapéuticas que pueden ayudar en el manejo de la hemorragia en la PcH, que tienen una gran relevancia, sobre todo en los lugares donde los CFC son limitados o no están disponibles. DESMOPRESINA La desmopresina (DDAVP) es un análogo sintético de la vasopresina que incrementa los niveles séricos de FVIII y del factor von Willebrand, la expresión de FT y estimula la adhesión plaquetaria, por lo que su administración se reserva para pacientes con HA leve. Dosis: - 0.3 µg/kg de peso cada 12 h para uso IV o subcutáneo. - 150 µg en cada narina de spray nasal para adultos > 40 kg de peso. Debido a la retención de líquidos, la DDAVP debe emplearse con precaución en niños pequeños y está contraindicada en menores de dos años por el riesgo S1(13) Gaceta Médica de México. 2021;157(Supl) Tabla 9. Criterios para evaluar la respuesta al tratamiento en hemartrosis aguda Nivel de respuesta Respuesta al tratamiento Excelente Desaparición completa del dolor en 8 h y/o desaparición de los signos de hemorragia después de la primera infusión de factor y sin requerimientos de dosis subsecuentes para el alivio de los síntomas y signos en la misma articulación en 72 h Buena Mejoría significativa del dolor o de los signos de sangrado en 8 h después de la administración inicial del factor, pero que requiere dosis subsecuentes en las siguientes 72 h para la resolución completa Moderada Mejoría parcial del dolor o de los signos de sangrado a las 8 h después de la administración inicial del factor y que requiere dosis subsecuentes en las siguientes 72 h, pero sin resolución completa Mala Nula o mínima mejoría o que empeore el sangrado en las siguientes 8 h de la administración inicial del factor Nota: Las definiciones de la respuesta al manejo de una hemartrosis aguda, se refieren al tratamiento con factores de coagulación de vida media estándar y personas con hemofilia con inhibidor negativo. Estas definiciones pueden modificarse para pacientes con inhibidor que reciban agentes puente y en pacientes tratados con factores de coagualción de vida media extendida. Tomada de Srivastava, et al., 202012. de crisis convulsivas secundario a edema cerebral por la retención hídrica.12 PLASMA FRESCO CONGELADO Y CRIOPRECIPITADOS ANTIFIBRINOLÍTICOS Los hemoderivados que contienen factores de coagulación no se someten a procedimientos de inactivación viral ni de priones, por lo que su uso está restringido exclusivamente a casos de urgencia, cuando son la única opción disponible. Se prefiere el uso de crioprecipitados que contienen entre 3 y 5 UI/ml de FVIII, o de forma general 100 UI de FVIII por unidad en lugar de plasma fresco congelado (PFC) para el tratamiento de la HA. El PFC y el plasma desprovisto de crioprecipitado contienen FIX a razón de 1 UI/ml, por lo que pueden utilizarse para el tratamiento de la HB. Además de las terapias coadyuvantes para el control de sangrado mencionadas previamente, existen medidas de apoyo para el manejo del dolor ocasionado principalmente por la afección musculoesquelética en la PcH y/o durante intervenciones quirúrgicas.12 Los agentes antifibrinolíticos como el ácido tranexámico y el ácido épsilon aminocaproico inhiben la fibrinólisis, disminuyendo la activación del plasminógeno en plasmina con incremento de la estabilidad del coágulo. Estos fármacos son útiles en el manejo de hemorragias en mucosas (cavidad oral, nasal y menstrual). Su uso está contraindicado en caso de hematuria, ya que puede impedir la disolución de coágulos en los uréteres, lo que llevaría a una uropatía obstructiva grave.12 ÁCIDO TRANEXÁMICO En México se cuenta con la presentación en t­ableta de 650 mg (Lysteda®), la cual se administra de 3 a 4 veces por día vía oral. La presentación inyectable de 500 mg/5 ml (Amchafibrin®) se recomienda 2 a 3 veces por día vía IV. Para pacientes pediátricos la dosis recomendada es 10 mg/kg peso al día por vía IV de 3 a 4 veces por día, o bien 15 mg/kg día en 3 dosis vía oral, con un máximo de 4 g por día.12 ÁCIDO ÉPSILON AMINOCAPROICO La presentación en México es de solución inyectable en frasco, ámpula de 5 g en 20 ml (Amicar ®). La dosis recomendada en infusión IV para adultos es de 4 a 5 g en 250 ml del diluyente administrada durante la primera hora, seguida de una infusión continua de 1 g por hora en 50 ml de diluyente hasta que el cuadro hemorrágico haya sido controlado. La dosis pediátrica es de 100 mg/kg de 3 a 4 veces al día.12 S(1)14 Analgesia La PcH puede presentar dolor agudo asociado a eventos de hemorragia, como una hemartrosis, y/o de tipo crónico por la artropatía, para lo cual existen recomendaciones para su manejo en adultos o edad pediátrica (Tabla 10). 21 Preparación quirúrgica de la persona con hemofilia El incremento en la esperanza de vida de la PcH ha condicionado la presencia de complicaciones crónicas propias de la enfermedad, así como de aquellas relacionadas con la edad. Se recomienda la clasificación J.L. López-Arroyo, et al.: Hemofilia en México Tabla 10. Manejo farmacológico para dolor agudo o crónico en hemofilia Niños Adultos Dolor agudo Dolor crónico Dolor agudo Dolor crónico 1. Paracetamol 1. Paracetamol ± terapia a) Sin comorbilidades: 2. Paracetamol + opioide débil adyuvante 1. Paracetamol ± terapia 3. Opioide en hospitalización 2. Paracetamol+opioide débil adyuvante 3. Referir a terapia del dolor 2. Paracetamol + opioide débil o metamizol o COX-2 3. Tramadol u opioide fuerte b) Con daño hepático: 1. Monitoreo estrecho con el uso de paracetamol y metamizol 2. Reducir dosis máxima de acuerdo con las guías de prescripción a) Sin comorbilidades: 1. Paracetamol 2. COX-2 o AINE no selectivo ± IBP o paracetamol + opioide débil 3. Tramadol u opioide fuerte ± no opioide b) Daño hepático leve a moderado: 1. Monitoreo estrecho con el uso de paracetamol y metamizol 2. Reducir dosis máxima de acuerdo con las guías de prescripción 3. COX-2 o AINE no selectivo ± IBP solo en pacientes con hepatopatía crónica leve y monitorizando función renal c) Con enfermedad o riesgo cardiovascular: 1. Los AINE con precaución 2.Utilizar de preferencia un inhibidor de COX-2 (naproxeno o ibuprofeno), considerar uso conjunto de IBP 3. Evitar uso prolongado de AINE IBP: inhibidor de la bomba de protones; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; COX-2: ciclooxigenasa 2. Adaptada de Auerswald, et al. 201621. Tabla 11. Clasificación del riesgo de sangrado en cirugías para personas con hemofilia Cirugía general Ortopédica Otro Mayor Procedimientos: «octomía», «otomía», pseudotumor Artrodesis y osteotomía Reemplazo de articulación o artroplastia Sinovectomía Reducción de fractura Osteosíntesis Artroscopia Amputación Dental con 3 piezas dentales o más, o extracción del 3er molar Menor Colocación o extracción de acceso venoso central Sinovectomía artroscópica, química o por radioterapia Dental con menos de 3 piezas dentales Cirugía de catarata Adaptada de Solimeno, 201823. del riesgo de sangrado en mayor o menor, de acuerdo con el tipo de cirugía (Tabla 11) y de la planeación coordinada del equipo multidisciplinario de atención, antes, durante y posterior al evento quirúrgico.22,23 La eficacia de la hemostasia durante un evento quirúrgico se puede evaluar por medio de los criterios publicados por la WFH (Tabla 12).12 TRATAMIENTO PROFILÁCTICO El tratamiento profiláctico consiste en la administración regular del CFC en ausencia de sangrado. Es el tratamiento ideal para pacientes con fenotipo hemorrágico severo, su principal objetivo es evitar o minimizar los eventos de hemartrosis espontáneos y las secuelas por artropatía hemofílica.24-28 En la tabla 13 se describen los tipos de tratamiento profiláctico, los cuales consideran factores como la edad de inicio, edad actual, acceso venoso, fenotipo hemorrágico, estado articular, actividad física, disponibilidad, acceso y presentación del factor para tomar la decisión, en conjunto con paciente y familiar, de la opción del tratamiento más adecuado.12,29-34 Inicio del esquema de profilaxis La evidencia establece que la profilaxis temprana (< 36 meses de edad) es eficaz en términos de calidad de S1(15) Gaceta Médica de México. 2021;157(Supl) Tabla 12. Definiciones de respuesta hemostática en procedimientos quirúrgicos Excelente Sangrado intra y posoperatorio similiar (dentro del 10%) a un paciente no hemofílico − Sin necesidad de dosis extra (no planeada) de FVIII/FIX/agente puente y − Requerimiento transfusional de componentes sanguíneos similar a un paciente no hemofílico Buena Sangrado intra y/o posoperatorio levemente mayor de lo esperado para un paciente no hemofílico (entre 10 y 25%), pero la determinación si la diferencia es clínicamente insignificante es valorada por el cirujano/anestesiólogo − Sin necesidad de dosis extra (no planeada) de FVIII/FIX/agente puente y − Requerimiento transfusional de componentes sanguíneos similar a un paciente no hemofílico Falla Sangrado intra y/o posoperatorio mayor de los esperado (25-50%) para un paciente no hemofílico, con necesidad de tratamiento adicional − Necesidad de dosis extra (no planeada) de FVIII/FIX/agente puente o − Incremento de componentes sanguíneos (dentro de 2 veces) del requerimiento transfusional anticipado Pobre/Nula Sangrado intra y/o posoperatorio significativo, que es sutancialmente mayor de los esperado (>50%) para un paciente no hemofílico, que requiere intervención y que no es explicado por causas quirúrgicas/médicas otras que la hemofilia − Hipotensión o traslado inesperado a unidad de cuidados intensivos debido al sangrado o − Sustancial incremento de componentes sanguíneos (>2 veces) del requerimiento transfusional anticipado Notas: Además de las pérdidas sanguíneas estimadas durante la cirugia, los datos de nivel de hemoglobina pre y posoperatorio, y el número de unidades de concentrado eritrocitario transfundidas también son útiles, si son relevantes, para estimar la pérdida quirúrgica de sangre. La evaluación de la hemostasia quirúrgica debe estar a cargo del cirujano y/o anestesiólogo que intervinieron en el procedimiento y completar los registros dentro de las 72 hrs. pos-cirugía. Los procedimientos quirúrgicos se pueden clasificar como menor o mayor, este último se define como aquel que requiere soporte hemostático por un período mayor de 5 dias consecutivos. FVIII: factor VIII; FIX: factor IX. Tomado de Srivastava, et al. 202012. Tabla 13. Esquemas de profilaxis en hemofilia Tipo de profilaxis Definición Objetivo clínico Evidencia Profilaxis continua Primaria Aplicación continua* del CFC después del primer evento de hemartrosis en articulaciones grandes†, sin artropatía detectada por clínica o imagen y antes de los tres años Prevenir o minimizar la incidencia de sangrados y artropatía hemofílica, así como su impacto en el desarrollo psicosocial de los niños y calidad de vida. Permitir actividad física Ensayos clínicos controlados (JOS24, ESPRIT30) Estudio prospectivo (Canadá) Cohortes retrospectivo (Suecia, Holanda, Alemania, EE.UU., Reino Unido) y comparativos (Francia vs. Holanda y Suecia; Noruega vs. Suecia) Secundaria Aplicación continua* del CFC después de 2 o más hemartrosis en articulaciones grandes†, pero antes de artropatía crónica documentada por clínica y/o imagen Reducir el riesgo y frecuencia de sangrados, el desarrollo de articulación diana y/o artropatía; mantener nivel de calidad de vida adecuado. Permitir actividad física Ensayo clínico controlado (ESPRIT30) Prospectivo controlado (estudio ortopédico de pronóstico) Cohortes retrospectivos (Suecia, Holanda, Alemania, EE.UU., Reino Unido) y comparativo (Francia vs. Holanda y Suecia) Terciaria Aplicación continua* del CFC después de una artropatía crónica documentada por clínica y radiografías simples Reducir la frecuencia de sangrado y detener o retrasar la progresión de la artropatía; mejorar calidad de vida; prevenir riesgo de sangrado por comorbilidades. Control del dolor, permitir fisioterapia y/o cirugías ortopédicas. Mejorar calidad vida y actividad física Ensayo clínico controlado (SPINART29) Prospectivo a largo plazo (POTTER31) Cohorte retrospectivo (Reino Unido, Italia) Profilaxis intermitente Profilaxis intermitente Tratamiento que se aplica para Prevención de hemorragias por periodos prevenir hemorragias durante cortos de tiempo periodos que no excedan 45 semanas al año. Casos de rehabilitación, viajes, entrenamientos Aplicación continua: intención de otorgar tratamiento por 52 semanas al año y recibir por lo menos 45 semanas (85%) a priori. Articulaciones grandes: tobillos, rodillas, cadera, hombros y codos. CFC: concentrado de factor de coagulación; JOS: Joint Outcome Study; ESPRIT: Evaluation Study on Prophylaxis: a Randomized Italian Trial; SPINART: Study of Prophylaxis in Adults Randomized Trial; POTTER: Prophylaxis versus ON-demand Therapy Through Economic Report. Adaptada de Instituto Mexicano del Seguro Social, 201717, Coppola, et al., 201432 y Valentino, 201433. * † S(1)16