Généralités sur la Génétique PDF

GENERALITES SUR LA GENETIQUE Dr OUATTARA G. Joseph Pédiatre- MA CHU Treichville INTRODUCTION HEREDITE Du latin hereditas = « ce dont on hérite » - =transmission, au sein d’une espèce vivante ou d’une lignée de cellules, de caractéristiques d’une génération à l...

GENERALITES SUR LA GENETIQUE Dr OUATTARA G. Joseph Pédiatre- MA CHU Treichville INTRODUCTION HEREDITE Du latin hereditas = « ce dont on hérite » - =transmission, au sein d’une espèce vivante ou d’une lignée de cellules, de caractéristiques d’une génération à la suivante. - Principale support = gènes - Mécanisme par lequel l’information génétique est transmise repose sur l’ADN OBJECTIFS OBJECTIF GENERAL Reconnaitre une pathologie génétique OBJECTIFS SPECIFIQUES - Définir une pathologie génétique - Donner les principales caractéristiques dans une hérédité autosomique dominante et une hérédité autosomique récessive - Citer les principales étapes d’une consultation génétique - Préciser les règles d’or d’une consultation génétique PLAN INTRODUCTION I- GÉNÉRALITÉS II- MÉCANISMES DES MALADIES HÉRÉDITAIRES III- CHROMOSOMES ET LEURS PATHOLOGIES IV- CONSULTATION GÉNÉTIQUE CONCLUSION  I- GENERALITES 1. Epidémiologie des maladies génétiques 50% des fausses-couches du premier trimestre de grossesse sont liées à des anomalies chromosomiques. 2% des pathologies congénitales « majeures » sont liées à des facteurs génétiques 50% des retards mentaux sévères, de surdité congénitale ou de cécité de l’enfant sont dus à une cause génétique. Plusieurs pathologies survenant à l’âge adulte ont une origine génétique (diabète, hypertension, thrombose, obésité…) 10% des cancers fréquents (intestin, sein, ovaires) de l’adulte ont une origine génétique 1. Rappels historiques - 1865 : découverte de Henri Mendel avec mise en place des lois de Mendel - 1890 : Hertwig avec la découverte des différents stades de la méiose - 1900 : Correns, Tschermak et De vries : redecouvrent et affirment les lois de Mendel : C’est le début véritable de la génétique médicale - 1932 : Waardenburg : met en relation l’âge maternel et le ¨mongolisme¨ - 1953 : Watson et Crick : découvrent la structure de l’ADN - 1956 : Tijo et Levan : précisent le nombre exact (46) de chromosomes - 1959 Lejeune découvre le syndrome de Down = Trisomie 21 - 1966 : découverte de l’amniocentèse - 1970 : gène de la globine caractérisé - 2001 : séquence ¨presque¨ complète du génome humain 1.Définitions et Classification  3-a Définitions Gène : segment d’ADN qui code pour une protéine Génome : ensemble des gènes contenus dans la cellule Génétique : ce qui est en rapport avec la constitution génique Héréditaire : qui peut se transmettre d’une génération à une autre Congénital : présent à la naissance Sporadique/De novo : qui arrive pour la première fois  Syndrome : ensemble des signes rattachés à une même cause, qu’elle soit suspectée ou connue Consultation génétique : Identifier une cause génétique potentielle Conseil génétique : Les patients ou des apparentés à risque d’une maladie génétique sont informés sur : - La nature, la cause et les conséquences - La probabilité de la développer ou de la transmettre - Les moyens de la prévenir, dépister ou de l’améliorer - Les options de la prise en charge - Les options pour les projets reproductifs 3-b Classification des maladies génétiques Les maladies génétiques sont classées en anomalies chromosomiques et en anomalies géniques. Anomalie chromosomique - Anomalie de nombre : il s’agit de chromosome en plus ou en moins (exemple Trisomie 11, trisomie 21…) - Anomalies structurelles : Il s’agit de d’anomalie de structure des chromosomes  Anomalie génique - Monogénique : il s’agit d’anomalie concernant la modification d’un seul gène - Polygénique : il s’agit d’anomalie concernant la modification de plusieurs gènes - Multifactorielle : dans ce cas la transmission des modifications dépend de plusieurs facteurs. I- MECANISMES DES MALADIES HEREDITAIRES  Maladies héréditaires mendéliennes ou monogéniques - Autosomique dominante récessive, récessive et dominante lié au chromosome X  Maladies héréditaires non mendéliennes : - Hérédité mitochondriale, empreinte parentale, maladies oligogéniques (digénisme, trigénisme) et maladies multifactorielles (hérédité complexe)  Maladies héréditaires par aberrations chromosomiques - Anomalie du nombre ou de la structure des chromosomes  MODE DE TRANSMISSION  Hérédité autosomique dominant - Il suffit qu’un seul allèle (une seule version du gène) mute pour que la maladie apparaisse. - Gène en cause est porté par un autosome et si la présence d’un seul allèle muté suffit pour que la maladie se manifeste - Individus hétérozygotes (A/a) pour le gène en cause sont malades. - Homozygotes (A/A), s’ils sont viables, sont plus sévèrement atteints par la maladie Description : maladies autosomales dominantes  Hérédité autosomique récessive Le gène en cause est porté par un autosome Il faut que les 2 allèles soient mutés pour que la maladie se manifeste (homozygote) La mutation génétique est inscrite sur un des allèles du gène concerné. La maladie ne se manifestera que si le malade possède les deux allèles mutés Exemple: hémochromatose, drépanocytose, albinisme… Description : maladies autosomales récessives  Exemple : Drépanocytose dans grossesse antérieure - Hérédité autosomique récessive - Risque de récurrence : 25% - Implications d’être ¨porteur/porteuse¨ - Dépistage familial ? - Possibilités de diagnostic anténatal. III- LES CHROMOSOMES ET LEUR PATHOLOGIE  Chromosomes : structures ayant une affinité pour certains colorants (chroma: couleur ; soma: corps) et servant de support pour les gènes.  Cytogénétique : étude/analyse des chromosomes  Caryotype : carte chromosomique  III- 1 - GENERALITES SUR LES CHROMOSOMES Il en existe 46, et ces chromosomes sont classés en de leur taille, la position du centromère et des ¨code- barre¨. Le bras court du chromosome est nommé: p et le bras long lui est nommé : q Les Télomères sont les extrémités des chomosomes  III-2 - TYPES D’ANOMALIES CHROMOSOMIQUES - Numérique.  Aneuploïdie : caractérise une cellule qui ne possède pas le nombre normal de chromosomes. - monosomie : Syndrome de Turner (chromosome X unique) - trisomie : syndrome de down (Trisomie 21)  Polyploïdie : c’est le fait de posséder plus de 2 jeux de chromosomes (exemple la triploïdie) - STRUCTURELLE  Translocation : c’est une anomalie génétique due à la cassure d’un segment de chromosome puis à son transfert sur un chromosome non homologue - Réciproque : échange de matériel chromosomique entre les chromosomes non homologues c’est-à-dire n’appartenant pas à la même paire - Roberstonienne : anomalie de structure caractérisée par la fusion de deux chromosomes acrocentrique (type de chromosome dont le centromère se situe à l’extrémité du bras q (ou bras long), le bras court est très petit et se présente sous la forme d’une masse condensée.  Délétion : perte d’un fragment plus ou moins important d’ADN, constituant une cause de mutation.  Duplication : correspond à la multiplication de matériel génétique sur un chromosome.  Inversion : mutation génétique caractérisée par le renversement bout à bout d’une portion de chromatide sur un chromosome.  MUTATIONS: GENERALITES - La mutation est une altération ou un changement dans le matériel génétique (« faute de frappe ») - Germinale : présente dans l’ovule ou les spermatozoïdes potentiellement héréditaire - Somatique : a lieu après la fécondation, dans une/des cellule(s) non germinale(s) : pas héréditaire - Causes des mutations : Agent mutagène : ionisant, chimiques, physiques Erreur ¨interne¨ : dans la réplication/réparation de l’ADN IV- COMMENT SE DEROULE UNE CONSULTATION GENETIQUE ? Il faut d’abord faire : - Une étude des documents médicaux et de la littérature - Une étude de l’arbre généalogique : symboles ad’ hoc - Une anamnèse familiale : antécédents médicaux reproductifs - Un examen clinique : avis de spécialiste/photographie - Une synthèse avec des logiciels de diagnostic : POSSUM, LMD - Le conseil génétique Information, évaluation des risques  Mendéliens (Bayes ; Hardy-Weinberg)  Empiriques  Sur la base d’un test de laboratoire - Des tests de laboratoire si disponible - Un résumé écrit LES REGLES D’OR D’UNE BONNE CONSULTATION GENETIQUE  Avoir assez de temps  S’assurer du diagnostic  Parler et expliquer simplement les différents constats et évidences au patient  Être le plus non-directif possible  Aborder les questions de culpabilité  Résumer et donner aux patients un document écrit  Respecter la confidentialité QUAND PROPOSER UNE CONSULTATION GENETIQUE ? En médecine de la reproduction - En diagnostic prénatal (Trisomie 21, drépanocytose SS…) - Fausse-couche (≥ 2) - Infertilité du couple - Ménopause précoce - Anomalies échographiques  En pédiatrie - En cas de malformation(s) congénitale(s) - En cas de retard mental - En cas de retard du langage - En cas d’Anomalies de croissance - Présence de signes ¨dysmorphiques¨  En neurologie - En cas d’ataxie - En cas de dystrophie musculaire  En oncologie - En cas de cancer du sein familial (BRCA : est un gène impliqué dans le cancer du sein chez la femme) - En cas de cancer familial (APC : Adenomatous Polyposis Coli est un gène dont les mutations sont à l’origine de forme de cancer colorectal, Syndrome de Lynch : est une affection génétique appelé aussi syndrome HNPCC, Cancer colorectal héréditaire sans polypose) En cas de certaines formes de Leucémie  NEM : les néoplasies endocriniennes multiples. - Ce sont des pathologies syndromiques regroupant plusieurs maladies ou caractéristiques. - Comme leur nom l’indique il s’agit d’affections cancéreuses graves.  Maladie monogénique - NF1 (neurofibromatose 1) : ou maladie Von Recklinghausen - syndrome de Marfan (les personnes atteintes du syndrome de Marfan sont grandes, minces, avec des bras, jambes, des doigts et des orteils longs)  En cas de Conseil génétique  En ORL - En cas de surdité congénitale  En Ophtalmologie - Cécité congénitale  En Cardiologie - Cardiomyopathie hypertrophique  En Endocrinologie - Syndrome de Turner : anomalie chromosomique dans laquelle une femme nait avec un seul chromosome X. CONCLUSION Nul n’est parfait. Mieux vaut dire « je ne sais pas » que d’écrire dans un dossier un diagnostic non fondé, qui ne sera pas toujours reconsidéré.