Fisiologia 2 PDF

FISIOLOGIA II FISIOLOGIA CARDIOVASCOLARE LEZIONE 1 INTRODUZIONE ALL’APPARATO CARDIOVASCOLARE L’organismo è composto da diversi 9pi di cellule che hanno cara=eris9che ﬁsico-chimiche simili (nutrien9, produ- zione di energia e prodoC iden9ci), la sopravvivenza di ognuna dipende dal funzionamento delle altre. Per il loro corre=o funzionamento l’ambiente extracellulare (o mezzo interno) deve rimanere costante, per garan9re ciò in- tervengono i processi ﬁsiologici !"##$#" &'"()" (+,-) → +0- → !"##$#" 1(2'"''&3" " 4& 5!678&2 (9, ;, " tramite la vena porta il sangue GI raggiunge il fegato, qui si forma il sistema dei sinusoidi epa9ci Renale -> tramite l’arteriola eﬀerente si forma una 2° rete capillare a=orno ai tubuli del nerfrone Ipotalamo-ipoﬁsario -> consente di regolare il rilascio dell’adenoipoﬁsi CARATTERI FUNZIONALI DEL SISTEMA CV La legge di Frank-Starling dice che il V diastolico è uguale al V sistolico (sangue in uscita dal cuore sx = sangue in ingresso dalle vene cave e sangue in uscita dal cuore dx = sangue in ingresso del cuore sx), quindi le gi=ate delle 2 pompe saranno sempre iden9che nonostante le diverse cara=eris9che meccaniche. Le altre cara=eris9che sono: Nella PC troviamo il 12% del sangue della GC La resistenza della GC è 10 volte superiore a quella della PC, per tale mo9vo anche i V pressori della 1° saranno 10 volte superiori Se il cuore di dx pompa meno sangue di quello che riceve si genera un’ipertensione sistemica (edemi ed ascite), se il cuore di sx pompa meno sangue di quello che riceve si genera un’ipertensione polmonare 1 GITTATA CARDIACA Variazioni della FC a riposo determinano una variazione momentanea della gi=ata, quest’ul9ma dipende princi- palmente dal ritorno venoso che a sua volta è inﬂuenzato da fa=ori periferico-vascolari. La relazione gi=ata-ritorno venoso è determinata dai fa=ori intrinseci del miocardio, sono indipenden9 dall’azione ormonale e dal controllo nervoso ed operano in modo indipendente per i 2 cuori Lo shunt ﬁsiologico tra le arterie bronchiali fa si che parte del sangue passi dalla GC alla PC senza passare dal cuore di dx, con ciò il ritorno venoso nel cuore sx sarà maggiore e quindi la sua gi=ata risulterà del 10% superiore FORAME OVALE PERVIO Il forame ovale me=e in comunicazione le camere atriali ma durante l’ul9mo periodo di gestazione viene chiuso, per il 25-30% delle persone tale chiusura non è completa e nei casi più gravi determinerà un riempimento del cuore dx 4-5 volte superiore di quello di sx. Anche la gi=ata cardiaca del cuore dx aumenterà dello stesso valore in modo da impedire l’accumulo nella PC, tornerà normale nel momento in cui il forame verrà chiuso completamente (ciò dimostra l’inﬂuenza del ritorno venoso sulla gi=ata) RUOLO DEL CUORE E GITTATA Il cuore ha la funzione di creare un gradiente di pressione tra arterie e vene per consen9re la circolazione, questo può far pensare che una variazione di frequenza cardiaca o di forza contraCle possa inﬂuenzare la gi=ata ma non è così (solo in caso di insuﬃcienza cardiaca). Se modiﬁchiamo la frequenza cardiaca a riposo (pacemaker) all’inizio si osserva un aumento della gi=ata, dopo pochi minu9 torna normale perché non vi sono modiﬁcazioni della cir- colazione periferica e delle richieste metaboliche (a 70bpm o a 120bpm la gi=ata sarà la medesima) Se la frequenza cardiaca scende al di so=o di 60bpm (brachicardia) o sale al di sopra dei 120bpm (tachicardia) si osserva una diminuzione della gi=ata perché il cuore non si riempie oltre una certa quota (1° caso) o perché non si riempie abbastanza (2° caso) Possiamo concludere che il cuore è asservito alle necessità della circolazione periferica, quindi non può far altro che ada=are la frequenza cardiaca e la forza contraCle alle variazioni del ritorno venoso (dipende dai fa=ori peri- ferico-vascolari e determina la gi=ata) INSUFFICIENZA CARDIACA Un cuore insuﬃciente non è in grado di stare dietro alle richieste periferiche, per questo mo9vo aumenta la con- traClità e la frequenza determinando un incremento della gi=ata POMPA DEL CUORE Con una pompa ad aria sia il riempimento che lo svuotamento sono aCvi, nel cuore solo lo svuotamento (sistole) è aCvo in quanto, essendo un muscolo, la tensione si genera solo con la contrazione. Il riempimento (diastole) del cuore è passivo ed è garan9to dal gradiente di pressione tra vene e ventricolo (vicina allo 0), man mano che arriva il sangue la pressione aumenta e questo funge da ostacolo al ritorno venoso GRAFICO SUL RIEMPIMENTO VENTRICOLARE Con questo graﬁco possiamo comprendere che il cuore non esercita un’azione aspirante sul sangue, se così fosse la P del ventricolo (sx è il tracciato più in alto) sarebbe sempre nega9va od inferiore a quella venosa. La c corrisponde alla chiu- sura della valvola AV, a questo punto la pressione aumenta è raggiunge i 120mmHg nel ventricolo sx ed i 25-30mmHg nel dx (diverse resistenze). La a corrisponde all’apertura della valvola AV, quindi nell’intervallo a-c si ha il riempimento del ven- tricolo 2 Nel punto b osserviamo anche una pressione nega9va che è determinata dall’inspirazione, questa determina una pressione polmonare nega9va che si riﬂe=e sulle vene cave e sulle polmonari (medias9no). Anche se la P diventa nega9va non avremo comunque un’azione aspirante perché la P intraventricolare dovrebbe scendere al di so=o della medias9nica, questo non succede mai (quando la medias9nica è nega9va la ventricolare rimane più posi9va) PS Lo 0 nel graﬁco corrisponde alla pressione atmosferica PRESSIONE MEDIA DI RIEMPIMENTO È la pressione che determina il riempimento del cuore ed esiste indipendentemente dalla sua azione, infaC di- pende dall’elas9cità dei vasi (compliance) e dal volume di sangue contenuto. Ques9 2 fa=ori sono regola9 dall’or- tosimpa9co che, aumentando la compliance, aumenta la P media di riempimento RIASSUNTO DEI CONCETTI ESPOSTI Il cuore non è in grado di determinare autonomamente la gi=ata cardiaca ma è asservito alle necessità della circo- lazione periferica, nel caso in cui varia il ritorno venoso è in grado di modiﬁcarla tramite meccanismi intrinseci PS Il V di sangue è il bilancio tra l’H20 e gli ele=roli9 in ingresso (tra=o GI) e quelli in uscita (reni) LEZIONE 2 CIRCOLAZIONE SISTEMICA E POLMONARE Il cuore ha la funzione di ridistribuire la P media di riempimento (alza l’arteriosa ed abbassa la venosa) in modo da garan9re la circolazione sistemica, il gradiente di P ha la funzione di vincere la R che dipende dalla geometria del condo=o e dalla viscosità del ﬂuido (legge di Poiseuille) = = ∆9⁄< Ad ogni baCto il cuore preleva del sangue dalle vene cave e lo trasferisce in aorta, questo favorisce il ritorno venoso perché determina una diminuzione della P del 1° ed un aumento della P del 2°. I vasi sono elas9ci e questo deter- mina un ritardo nella propagazione della variazione di P, inoltre l’elas9cità è maggiore nel compar9mento venoso e per questo qui si ha un minore aumento della P a parità di volume Le resistenze periferiche si concentrano principalmente a livello delle arteriole, il loro tono muscolare viene rego- lato dal tessuto (esigenze metaboliche) per modulare il ﬂusso ema9co PS La compliance venosa è maggiore per la presenza di un raggio maggiore ed uno spessore minore, devono sop- portare delle P minori VALORI PRESSORI NEI VARI PUNTI DEL CIRCUITO La resistenza della PC è 10 volte inferiore a quella della GC, visto che il ﬂusso deve rimanere lo stesso anche la DP tra i 2 capi della PC sarà 10 volte inferiori a quella tra i 2 capi della GC Pressioni osservate a livello della GC (DP artero-venosa è 100mmHg): VS -> durante la sistole si raggiungono i 120mmHg e durante la diastole la P scende ﬁno a 0mmHg (o vicino) Aorta e grandi vasi -> durante la sistole si raggiungono i 120mmHg e durante la diastole la P scende a 80mmHg, la P media è circa 100mmHg Arteriole -> la P scende a 35mmHg Capillari arteriosi -> la P scende a 25mmHg Capillari venosi -> la P scende a 15mmHg Vene cave ed AD -> la P scende a 2mmHg 3 Pressioni osservate a livello della PC (DP artero-venosa è 10mmHg): VD -> durante la sistole si raggiungono i 25mmHg e durante la diastole la P scende ﬁno a 0mmHg (o vicino) Arterie polmonari -> durante la sistole si raggiungono i 25mmHg e durante la diastole la P scende a 8mmHg, la P media è circa 15mmHg AS -> la P scende a 5mmHg, è maggiore dell’AD vista la parte più spessa PRESSIONE NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA A livello delle grosse arterie la P è pulsa9le ed a livello delle arteriole le oscillazioni si smorzano ﬁno a raggiungere un ﬂusso con9nuo, ciò è garan9to dal ﬁltro idraulico e grazie a questo il ritorno venoso risulterà con9nuo. A livello delle arteriole si osserva anche una maggiore resistenza, questa determina un’elevata caduta di P (33-35mmHg) Per la circolazione polmonare osserviamo le medesime variazioni, però tu=o viene scalato a livelli di P minori FISIOLOGIA DEL CUORE Sono elencate alcune cara=eris9che del sistema CV: È un sistema chiuso e quindi ogni punto si trova sia a monte che a valle I ventricoli sono dispos9 in serie, questo determina l’accoppiamento idraulico delle 2 circolazioni Il ﬂusso in uscita è intermi=ente e quello in ingresso è con9nuo (ﬁltro idraulico) Il cuore riempie in modo passivo ed è in grado di modiﬁcare rapidamente la gi=ata in funzione del RV Il riempimento diastolico e la forza di contrazione massimi sono molto superiori a quelli richies9 in riposo RICHIAMI DI ANATOMIA FUNZIONALE Se rimuoviamo la parete toracica osserviamo il ventricolo dx, quello sx si trova più lateralmente per poi con9nuare sulla parete posteriore ed inferiore. il cuore di sx è più spesso del dx (diﬀeren9 forze da generare), il ventricolo sx è spesso 10-12mm e se aumenta ﬁno a 20-60mm si parla di cardiomiopa9a ipertroﬁca (l’inspessimento del se=o interventricolare potrebbe ostruire l’aorta) Le 4 valvole sono composte da lembi ﬁbrosi e si aprono/chiudono passivamente in base alla P di atrio e ventricolo. I muscoli papillari e le corde tendinee (prime porzioni endocardiche a contrarsi) impediscono il ribaltamento dei lembi valvolari a seguito della sistole ventricolare, avviene in caso di ischemia od infarto del miocardio e si parla di insuﬃcienza valvolare IMPORTANZA FUNZIONALE DELLO SCHELETRO FIBROSO Lo scheletro ﬁbroso è composto da: anelli ﬁbrosi delle valvole (la polmonare è di poco avanzata), trigoni dx e sx e membrana del se=o interventricolare; il suo compito è quello di separare la muscolatura atriale da quella ventri- colare, in questo modo il PA potrà muoversi solo a=raverso il tessuto specializzato di conduzione PS Il PA nasce dal NSA, in condizioni ﬁsiologiche può insorgere da un punto qualsiasi del tessuto miocardico CARDIOMIOCITA Sono le cellule muscolari striate cardiache, hanno un diametro di 10-20µm ed una lunghezza di 50µm. Presentano numerosi mitocondri (metabolismo quasi completamente aerobico) e ramiﬁcazioni che terminano con i dischi in- tercalari, aumentano la superﬁcie di scambio e consentono la connessione: Meccanica -> mediante desmosomi e macule aderhence Ele=rica -> mediante gap junc9on, sono composte da 2 connessoni con 6 connessine ciascuna (4 domini tran- smembrana). Hanno un diametro maggiore dei canali e quindi creano una via a bassa resistenza, in tale modo il PA generato da una cellula può depolarizzare le cellule adiacen9 (focus ectopici possono creare extrasistole) 4 Le connessine sono di vario 9po in base alla direzionalità od alle capacità di apertura/chiusura, l’acidiﬁcazione della cellula o l’aumento di Ca2+ citosolico (ischemia) possono portare alla loro chiusura (rotazione a=orno all’asse) con la comparsa delle aritmie (difeC di conduzione) CARATTERISTICHE DEL TESSUTO DI CONDUZIONE Oltre alle cellule del miocardio vi sono anche quelle del tessuto di conduzione speciﬁco del cuore, sono specializ- zate nella generazione e nella trasmissione del PA. In condizioni ﬁsiologiche nasce dal pacemaker del cuore, si trova nel nodo seno-atriale (AD a livello dello sbocco della cava superiore) e fa contrarre le altre cellule alla sua frequenza Dal NSA il PA propaga a=raverso le gap junc9on (0,5ms) ed a=raverso i 3 fasci internodali (1ms), oltre a ques9 vi può essere anche il fascio di Bachmann che accelera il passaggio del PA dall’AD all’AS (contrae poco dopo). Tramite i 3 fasci il PA raggiunge il nodo AV, da questo passa al fascio di His che da origine alla branca dx e sx, queste rag- giungono le cellule del Purkinje che depolarizzano l’intera massa ventricolare Il tessuto di conduzione si ramiﬁca principalmente nella superﬁcie endocardica (sia del se=o che della parete ven- 9colare), questa è la 1° porzione a contrarsi (importante per i muscoli papillari) e da qui il PA raggiunge l’epicardio mediante le gap junc9on (più lento) MORFOLOGIA DEL TESSUTO MUSCOLARE MIOCARDICO E SCHELETRICO Nel muscolo scheletrico la stru=ura è polinucleata ed è ricca di tubuli T, sono introﬂessioni della membrana pla- sma9ca del sarcolemma che interagiscono con le cisterne terminali del re9colo sarcoplasma9co. Abbiamo 2 tubuli T per sarcomero (passaggio tra banda A ed I), ciascuno forma una triade con le 2 cisterne terminali adiacen9 Nel muscolo cardiaco abbiamo un tubulo T per sarcomero (linea Z) e la sua interazione con il re9colo sarcoplasma- 9co è molto meno estesa, forma una diade mediante l’interazione con la cisterna terminale adiacente. Nei muscoli atriali non vi sono tubuli T e l’interazione avviene a livello delle vescicole del RS adiacen9 alla membrana (il mec- canismo è il medesimo delle ventricolari) CONTRAZIONE DEL MUSCOLO SCHELETRICO I rece=ori RYR (rianodina) e DHPR (diidropiridina) danno vita a delle estroﬂessioni, queste formano il piede che li me=e in conta=o. Entrambi i canali sono per il Ca2+ ed i DHPR (sul tubulo T) sono di 9po L, ques9 si organizzano a formare delle tetradi che sono associate ad un solo rece=ore RYR (sul re9colo sarcoplasma9co). Il DHPR funge da sensore voltaggio-dipendente e consente l’ingresso di Ca2+ extracellulare (anche con altri ioni od agen9 chelan9), con ciò varia la sua conformazione e preme sul piede determinando l’apertura dei RYR con fuoriuscita di Ca2+ dal re9colo sarcoplasma9co I canali DHPR non aprono tuC i RYR e quelli che restano chiusi vengono aper9 dal Ca2+ extracellulare, si tra=a di un meccanismo di ampliﬁcazione (feedback +). Oltre a questo meccanismo ne abbiamo anche uno a feedback - (si ha pure nel cardiaco), questo è determinato dall’elevato Ca2+ citosolico che aCva la calmodulina con azione inibi- toria su entrambi i canali. L’azione inibitoria della calmodulina viene meno con la ri-compar9mentazione del Ca2+ CONTRAZIONE DEL MUSCOLO CARDIACO Nel muscolo cardiaco i DHPR sono pos9 singolarmente (randomici) e sono in numero minore rispe=o ai RYR (1:10), inoltre non vi sono i piedi. L’ingresso di Ca2+ extracellulare (30%) risulta fondamentale per il rilascio di Ca2+ con i RYR (70%), si parla di rilascio di Ca2+ calcio-mediato Il Ca2+ che entra (sparklet perché evidenziato con sostanze bioluminescen9) con un solo DHPR (depolarizzazione della membrana) aCva 10-15 RYR (microdomini), questo porta ad una liberazione massiva di Ca2+ (dipende dalla quan9tà di Ca2+ extracellulare) che determina la contrazione PS I DHPR dello scheletrico sono di 9po 1 e del cardiaco di 9po 2 5 LEZIONE 3 DIFFERENZE TRA LE DUE CONTRAZIONI Nel muscolo scheletrico la generazione di F risulta massimale con ogni 9pologia di scossa, nel cardiaco può essere maggiore o minore e dipende dal numero dei DHPR aCva9 (inﬂuisce sul rilascio di Ca2+ dal RS) Nel muscolo scheletrico la regolazione della contrazione è determinata dal reclutamento delle unità motorie (do- vuta alla maggiore aCvazione dei motoneuroni) e dalla fusione tetanica (i motoneuroni scaricano ad una maggiore frequenza), nel muscolo cardiaco ques9 meccanismi non sono possibili perché con ogni scarica si aCvano tu=e le ﬁbrocellule muscolari e perché il PA ha una durata simile allo sviluppo di forza REGOLAZIONE DELLA CONTRAZIONE NEL CARDIACO Nel cardiaco la contrazione è regolata modulando la q.tà di Ca2+ che viene rilasciata dal RS, ciò avviene grazie a: Fosforilazione dei DHPR -> l’ortosimpa9co ha un’azione eccitatoria sui rece=ori metabotropici b1, ques9 aC- vano la proteina G che s9mola la produzione di cAMP e, a sua volta, di PKA, tale enzima fosforila i DHPR au- mentando la loro probabilità di apertura e quindi il rilascio di Ca2+ dal RS Modulazione dei RYR -> l’apertura dei RYR, a parità di Ca2+ presente nel citosol (DHPR), aumenta notevolmente in presenza di quan9tà elevate di Ca2+ nel RS (250%). In tale condizione la calsequestrina si trova in forma monomerica od oligomerica, se invece il Ca2+ è poco polimerizza con giun9na e triadina ed inibisce i RYR La contrazione viene meno nel momento in cui il Ca2+ viene ricompar9mentato nel RS, per ciò interviene la SERCA (ATPasi) la cui azione viene favorita dalla presenza della calsequestrina. La contrazione di Ca2+ citosolica è di circa 0,1µm e quella del RS è di circa 20mM, la calsequestrina abbassa la 2° a 0,5mM limitando il consumo di ATP Quindi la quan9tà di Ca2+ che entra tramite i DHPR dipende dalla loro fosforilazione, il rilascio dal RS dipende anche dalla quan9tà di Ca2+ presente e questa è correlata all’azione del SERCA ESTRUSIONE DEL Ca2+ DALLA CELLULA Se la quan9tà di Ca2+ estrusa fosse minore di quella entrata nel tempo avremmo un accumulo di Ca2+ nel RS, si ha anche la situazione opposta ed entrambe hanno un eﬀe=o importante sulla contrazione miocardica Per l’estrusione del Ca2+ si riconoscono 2 meccanismi: PMCA -> è un ATPasi che estrude il 10% di Ca2+ NCX -> è un trasportatore aCvo secondario che estrude il 90% del Ca2+, sfru=a l’ingresso di 3Na+ per far uscire 1Ca2+ (ele=rogenico perché entrano 3 cariche + e ne escono solo 2). Il suo funzionamento è determinato dalla bassa concentrazione di Na+ nella cellula, per questo risulta fondamentale la pompa Na/K che è inibita dai gli- cosidi cardiaci (l’NCX da digitalici e da piridossina) L’azione dello scambiatore NCX dipende dal potenziale di membrana, in par9colare: Con potenziali nega9vi (ripolarizzazione) si ha il meccanismo forward, il Ca2+ viene estruso Con potenziali posi9vi simili a quello di equilibrio (plateau) la sua azione risulta rido=a Con potenziali più posi9vi di quello di equilibrio (depolarizzazione) si ha il reverse mood, il Ca2+ viene introdo=o Il potenziale di equilibrio dello scambiatore varia in base alla concentrazione di Ca2+ e di Na+ nella cellula, in par9colare si alza nel caso in cui la concentrazione di Na+ è bassa e quella di Ca2+ è alta Durante il ciclo cardiaco l’estrusione si ha solo durante la diastole, nella sistole il ﬂusso ne=o è nullo o si ha l’introduzione. Questo è molto importante per la modiﬁca della contrazione, se la frequenza cardiaca aumenta (diminuzione della diastole ed aumento della sistole) l’estrusione del Ca2+ viene rido=a ed aumenta il suo accumulo nel RS 6 POTENZIALE D’AZIONE NEL MUSCOLO CARDIACO Dall’immagine possiamo osservare come sia diverso dal PA nervoso e dallo schele- trico, il suo potenziale di riposo è -90mV (elevata permeabilità a K+) e la sua du- rata è di 250-300ms (atri e ventricoli). Questa durata è maggiore di quella degli altri PA (2ms e 5ms) ed è determinata da un lungo plateau in cui il PA permane in- torno agli OmV (la ripolarizzazione dopo 200-250ms) Nel cuore troviamo dei PA diﬀeren9 ed infaC si parla di riposta rapida e di risposta lenta, la 1° indica quello pre- sente nel miocardio proprio e la 2° quello presente nei nodi. In entrambi i casi la durata del PA risulta simile VARIE FASI DEL PA MIOCARDICO Le fasi che compongono il PA nella risposta veloce sono: 0 -> depolarizzazione rapida, simile a quella neuronale e porta al potenziale di punta 1 -> ripolarizzazione parziale 2 -> plateau, per gli atri dura di meno ed è questo che determina il PA più breve rispe=o ai ventricoli 3 -> ripolarizzazione ﬁnale 4 -> fase di riposo, in questa fase il PA è mantenuto stabile Nella risposta lenta vi sono delle diﬀerenze: il plateau e la fase 1 sono assen9, la fase 0 ha una pendenza inferiore (conduzione più lenta), il PA parte da -65-70mV e non si ha la fase di riposo per la presenza della depolarizzazione spontanea (l’immagine è errata) PS La depolarizzazione spontanea (auto-ritmicità) è una cara=eris9ca delle cellule pacemaker, questa consente di superare il valore di soglia per innescare il PA PERIODI DI REFRATTARIETÀ Corrispondono a dei periodi in cui l’eccitabilità della ﬁbrocellula muscolare risulta rido=a, sono i seguen9: Assoluta -> tuC i canali Na+ risultano inaCva9 (ﬁno alla ripolarizzazione) e la cellula è ineccitabile Rela9va -> alcuni canali Na+ tornano disponibili ed il PA è generabile ma con s9moli di en9tà superiore (valore di soglia superiore) Per il cuore si parla di periodo di refra=arietà eﬀeCva e corrisponda alla somma tra l’assoluta e parte della rela9va, in tale periodo il PA non è generabile o se generato, essendo molto diverso (depolarizzazione meno ripida per il minor numero di canali Na+ aCvi), non riesce a depolarizzare le cellule vicine (corren9 ele=rotoniche molto deboli). Questo periodo di refra=arietà risulta molto importante perché impedisce che un PA generato in un punto qualsiasi (evento locale) determini la contrazione del miocardio Nel muscolo cardiaco la durata del PA (refra=arietà assoluta) risulta simile a quella dello sviluppo della F contraCle, per tale mo9vo non si può avere la sommazione tetanica (frequenze maggiori di aCvazione della ﬁbra scheletrica determina un au- mento della contrazione). Se vi fosse la sommazione tetanica avremmo lo sviluppo di una 2° sistole durante la 1°, questo può avvenire in condizioni patologiche 7 DIFFERENZE NEI PA CARDIACI Il tessuto di conduzione del cuore determina una contrazione ordi- nata delle diverse porzioni del cuore (la ventricolare si ha), per fare ciò la morfologia del PA deve variare: nel NSA e nel NAV (A) è 9pico di una risposta lenta (non mantengono il potenziale di riposo), negli atri (B) il plateau è per nulla evidente, nelle cellule del Purkinje la depolarizzazione è estremamente ripida ed il plateau è molto evi- dente (gobba), nei ventricoli è come visto all’inizio VELOCITÀ DI CONDUZIONE DELLE FIBRE CARDIACHE Nelle cellule miocardiche ed in quelle del Purkinje l’ampiezza e la ripidità della depola- rizzazione sono molto maggiori di quelle delle cellule nodali, ciò ha una notevole impor- tanza per la velocità di conduzione del PA Nelle ﬁbre amieliniche il PA propaga mediante le corren9 ele=rotoniche che vanno dalla zona aCva verso quella inaCva, all’interno della ﬁbra seguono la stessa direzione del PA ed all’esterno quella inversa. più intense sono tali corren9 e maggiore sarà la velocità di propagazione del PA, questa dipende da 2 fenomeni: È inversamente proporzionale al prodo=o tra la resistenza interna e la capacità di membrana, minore è quest’ul- 9ma e minori saranno il numero di cariche richieste per generare una diﬀerenza di potenziale È dire=amente proporzionale alla radice quadrata del raggio, se aumenta diminuisce la resistenza interna È inversamente proporzionale alla T (formula so=o), è cara=eris9ca delle ﬁbre cardiache e corrisponde al tempo di rigenerazione eﬀeCvo 3 !2)4. ∝ 1⁄(! !" × 1⁄E ; 3 !2)4 ∝ √(⁄E ; 1⁄E ∝ 4H" ⁄4' Il cuore è eﬃcace come pompa solo se la contrazione degli atri e dei ventricoli risultano coordinate, ciò è garan9to dalla diversa velocità di conduzione Come già de=o questa dipende dalla diversa forma del PA (modﬁcata dal SNA) tra le varie porzioni, le variabili sono: velocità di depolarizzazione, ripolarizzazione precoce e durata del plateau Nelle cellule dei nodi la velocità di depolarizzazione è molto più lenta e l’ampiezza del PA è molto meno ampia (-60-65mV contro -90mV), tale diﬀerenza è ancora più marcata se si considerano le cellule del Purkinje. Le corren9 ele=rotoniche generate dalle cellule del miocardio saranno più in- tense, con ciò prima si raggiungerà la soglia nella zona inaCva a valle LEZIONE 4 La calmodulina, che inibisce l’ingresso ed il rilascio di Ca2+, è un meccanismo di regolazione del Ca2+ ma non è un meccanismo u9lizzato per variare ﬁsiologicamente la contraClità miocardica VELOCITÀ DI PROPAGAZIONE DEL PA NELLE DIVERSE PARTI DEL CUORE Ricapitolando la velocità di conduzione dipende da: radice quadrata del raggio, forma del PA e numero delle giun- zioni comunican9; se queste ul9me sono numerose la resistenza ele=rica al PA sarà minore Di seguito vengono elencate le velocità di conduzione delle varie par9 del cuore: Nodi -> nel NSA è di 0,05m/s e nel NAV è di 0,02-0,05m/s, la loro funzione è quella di rallentare il più possibile la propagazione del PA e questo è dovuto a: mioci9 molto piccoli (10µm) con poche gap junc9ons, depolarizza- zione sostenuta dai canali Ca2+ e ampiezza del PA di 60-70mV Miocardio proprio -> negli atri è di 0,3-0,5m/s (PA di 150-200ms per il plateau quasi assente) e nei ventricoli è 1m/s (PA di 250ms per il plateau), ques9 valori sono determina9 da: mioci9 più grandi (20-25µm) con numerose gap junc9on, depolarizzazione sostenuta dai canali Na+ (picco di 20-25mV), potenziale di riposo di -90mV Cellule del Purkinje -> è di 2-4m/s (nei ventricoli), ques9 valori sono determina9 da: mioci9 molto grandi (70- 8 80µm) con numerose gap junc9on e depolarizzazione con ripidità massima (canali Na+) TEMPISTICHE DI PROPAGAZIONE DEL PA Dal NSA il PA propaga a=raverso le gap junc9on (0,5m/s) od a=raverso il tessuto di conduzione (1m/s), per quest’ul- 9mo caso raggiunge il NAV in 30ms a=raverso i 3 fasci internodali (vi può essere anche quello di Bachmann). Il PA a=raversa il NAV (regione AN -> regione NH) in 90ms, vi sono poi altri 40ms per la conduzione a=raverso il fascio di His. Queste 2 porzioni determinano un ritardo complessivo di 130ms, ciò fa si che la contrazione ventricolare avvenga al termine di quella atriale (in circa 90ms, quella dell’AD è poco prima dell’AS perché diﬀonde nel 2° me- diante le gap junc9on) Il NAV è suddiviso in 3 zone, queste sono: Regione AN (transizione atrio-nodale) -> punto di passaggio tra le ﬁbre atriali e quelle di conduzione speciﬁche Regione nodale Regione NH (transizione nodo-His) -> punto di passaggio tra le ﬁbre nodali e quelle del fascio di His, corrisponde al passaggio dagli atri ai ventricoli Tramite il fascio di His vengono raggiunte le branche dove troviamo le cellule del Purkinje che aumentano la velo- cità di conduzione, mediante queste dopo 30ms si ha la depolarizzazione della porzione sub-endocardica ventri- colare. Da questa il PA raggiunge la porzione epicardica mediante le gap junc9on, per quest’ul9ma fase sono ne- cessari altri 30ms Vi sono alcune condizioni patologiche in cui riduce la capacità di conduzione del NAV, in alcuni casi può pure insor- gere il blocco del NAV ELETTROCARDIOGRAMMA L’ele=rocardiogramma misura l’aCvità ele=rica complessiva del cuore, un ECG si compone di 3 onde principali: Onda P -> rappresenta la depolarizzazione degli atri, inizia con la depolarizzazione del NSA Complesso QRS -> rappresenta la depolarizzazione dei ventricoli, la morfologia varia molto in base alla deriva- zione considerata Onda T -> rappresenta la ripolarizzazione ventricolare Al termine dell’onda P troviamo il periodo isoele=rico (segmento PR) che corrisponde al ritardo imposto dal NSA, l’intervallo PR corrisponde invece al tempo che intercorre tra l’inizio della depolarizzazione atriale e quella ventricolare. Ha una durata media di circa 180ms ma è ﬁsiologico ﬁno a 200ms, se dura di più è indice di blocco del NAV (se completo il PA del NSA non raggiunge i ventricoli) La ripolarizzazione atriale non è osservabile nell’ECG, questo perché è ma- scherata dalla depolarizzazione ventricolare SEQUENZA DI CONTRAZIONE DEL CUORE Le varie fasi che cara=erizzano la contrazione sono: Dal NSA il PA propaga a macchia d’olio depolarizzando l’intera massa atriale in circa 90ms Si ha il ritardo nel NAV, è fondamentale perché il PA vi giunge prima della depolarizzazione atriale (30ms) Il PA esce dal nodo e raggiunge il fascio di His, tramite questo invade le 2 branche (ventricoli). La 1° porzione a depolarizzare è la sub-endocardica del se=o interventricolare sx, da questa il PA diﬀonde a macchia d’olio verso 9 la porzione sub-endocardica del ventricolo dx e verso quella dell’apice e della base Contemporaneamente alla diﬀusione a macchia d’olio si ha anche quella tramite il tessuto di conduzione spe- ciﬁco, tramite questo in 30ms si ha la depolarizzazione sub-endocardica di tu=a la massa ventricolare Dalla porzione sub-endocardica il PA diﬀonde a macchia d’olio per depolarizzare l’intera massa ventricolare, il ventricolo sx è più spesso e quindi la contrazione del dx avverrà leggermente prima La depolarizzazione dell’intera massa ventricolare permane per 150-200ms, questo lasso di tempo corrisponde al plateau del PA che nell’ECG corrisponde alla linea isoele=rica (segmento ST) Si termina con la ripolarizzazione ventricolare, corrisponde all’onda T (intervallo QT dura 400ms) La 1° porzione ventricolare a contrarsi è la sub-endocardica del se=o-inter- ventricolare, dopo la restante sub-endocardica e prima l’apice della base. Successivamente contrae l’epicardio ventricolare, l’ul9ma sua porzione sarà la sub-epicardica dell’apice sx LA RIPOLARIZZAZIONE Come già de=o la depolarizzazione ha inizio con il se=o e con la regione sub-endocar- dica e termina con la regione sub-epicardica e con la base, queste ul9me sono pure le prime a ripolarizzare perché il loro PA è meno intenso (la contrazione dura di meno). Per tale mo9vo anche l’onda T avrà la stessa polarità del complesso QRS (nell’ECG per convenzione è posi9va), la sua inversione è indice di una condizione patologica PS La contrazione del cuore non è sincrona, infaC depolarizza prima la porzione sub-endocardica (muscoli papil- lari) e l’apice e dopo la porzione sub-epicardica e la base Nella depolarizzazione le corren9 vanno dall’ele=rodo posi9vo verso quello nega9vo, visto che la ripolarizzazione è opposta i dipoli si invertono ed è per tale mo9vo che gli ele=rodi rilevano l’onda T con la stessa polarità di QRS MECCANISMI IONICI ALLA BASE DEL PA NELLE CELLULE MIOCARDICHE Le varie fasi che determinano il PA sono determinate dalla risultante di aCvazione od inaCvazione di vari canali, quelle delle cellule miocardiche saranno molto diverse da quelli delle cellule dei nodi ALCUNI CONCETTI DI FISIOLOGIA I Il potenziale di membrana sarà più vicino al potenziale di equilibrio (o di Nernst) dello ione con permeabilità mag- giore (nelle ventricolari è -90mV per la permeabilità elevata del K+), tale potenziale corrisponderebbe a quello che avrebbe la membrana se fosse permeabile solo a quel determinato ione (F chimica sarebbe uguale alla F ele=rica) Per calcolare il potenziale di membrana si usa l’equazione della condu=anza di membrana, è la somma della media pesata dei vari ioni (prodo=o tra potenziale di equilibrio e condu=anza) in rapporto alla condu=anza totale Per variare il potenziale è necessario avere un ﬂusso ne=o in ingresso (depolarizzazione) od in uscita (depolarizza- zione), per avere il potenziale di riposo il ﬂusso ne=o deve essere uguale a 0 (ingresso di Na+ ed uscita di K+). Se la permeabilità di uno ione varia si ha lo spostamento del potenziale, ad esempio la depolarizzazione è determinata da un’elevata crescita della permeabilità di Na+ (20 volte superiore a quella di K+ e prima 20 volte inferiore) Il picco del PA viene raggiunto nel momento in cui il ﬂusso di Na+ è iden9co a quello di K+, la ripolarizzazione è data da un ﬂusso di K+ maggiore e la depolarizzazione da un ﬂusso di Na+ maggiore 10 La condu=anza e la corrente non sono la stessa cosa, la 2° è data dal prodo=o della prima per la F ele=romotrice. Quest’ul9ma corrisponde alla diﬀerenza tra potenziale di membrana e di equilibrio, se ques9 2 parametri risultano uguali non si ha corrente anche in caso di condu=anze elevate LEZIONE 5 POTENZIALE DI MEMBRANA A RIPOSO Nelle cellule del miocardio proprio la fase 4 del PA è cara=erizza da un potenziale di -90mV, è dovuto alla permea- bilità (o condu=anza) molto maggiore per il K+ (100 volte superiore a quella dell’Na+). Quest’elevata condu=anza per il K+ determina alcune cara=eris9che: eccitabilità minore, soglia più posi9va (ques9 2 fa=ori fanno si che il PA venga generato in risposta a quello delle pacemaker) e PA con durata molto elevata (250-300ms) CANALI KIR O canali a reCﬁcazione entrante, sono seleCvi per il K+ ed impediscono l’elevata uscita durante la fase di plateau (vi sarebbe un elevato consumo di energia). In caso di potenziali molto nega9vi il canale perme=erà l’ingresso di K+ (l’intensità del ﬂusso cresce linearmente con la diminuzione del potenziale di membrana), in caso di potenziali posi9vi vi dovrebbe essere l’uscita di K+ (l’intensità del ﬂusso cresce linearmente con la diminuzione del potenziale di membrana) ma questa non c’è perché la condu=anza del canale diminuisce (più depolarizza la membrana è più diminuisce la loro probabilità di apertura) La diminuzione della condu=anza non è dovuta a dei cambiamen9 conformazionali ma all’azione dell’Mg2+, du- rante la depolarizzazione lega un sito posto all’interno del canale e con ciò impedisce l’uscita del K+ Ruolo di questo canale nelle varie fasi del PA: Fase 4 -> la condu=anza del K+ è molto elevata (circa 100 volte superiore a quella di altri ioni), la corrente per il K+ è però molto bassa perché il potenziale di membrana è vicino a quello di equilibrio Fase 2 -> la condu=anza del K+ è molto bassa per l’azione dei canali Kir (anche se si aCvano altri canali per K+), la corrente per il K+ è molto bassa anche se vi è una notevole diﬀerenza tra il potenziale di membrana e quello di equilibrio La corrente IK1 è assente nelle cellule dei nodi ed è per tale mo9vo che il potenziale di riposo è di -60-70mV, inoltre in queste cellule si veriﬁcherà una minima depolarizzazione in caso di iperkaliemia (elevata in quelle del miocardio) TIPOLOGIE DI CANALI KIR Ve ne sono di 7 9pologie, tra ques9 riconosciamo: Kir -> sono i canali vis9 prima KATP -> sono canali che si aprono nel caso in cui la concentrazione di ATP diminuisce (sistema di compenso), con ciò il potenziale di membrana raggiunge valori più nega9vi (se no avremmo aritmia o difeC di conduzione del potenziale). Ques9 canali si trovano pure a livello delle cellule b del pancreas (regolazione del rilascio di insu- lina), delle muscolari lisce e delle renali KACH (o GIRK) -> sono regola9 dal parasimpa9co con il rilascio di ace9lcolina, questa aCva i rece=ori M2 (mu- scarinici) che, tramite la sub-unità b-g della proteina G, aprono tali canali. Anche per ques9 canali la risultante 11 è l’iperpolarizzazione, in questo caso consente di ridurre la frequenza cardiaca TuC ques9 canali presentano delle cara=eris9che in comune: sono omotetrameri (ogni sub-unità presenta 2 do- mini transmembrana), presentano il dominio P (non a=raversa completamente la membrana e determina la selet- 9vità) ed il sito di legame per Mg2+ POMPA Na/K Consuma ATP per spostare 3Na+ verso l’esterno e 2K+ verso l’interno, si ha un’asimmetria tra le cariche che deter- mina una lieve iperpolarizzazione (pompa ele=rogenica). Se l’aCvità della cellula è elevata tale iperpolarizzazione risulta maggiore, ancora di più se la cellula è piccola, e questo è ciò che si osserva nell’overdrive suppression OVERDRIVE SUPPRESSION È un meccanismo di controllo svolto dalle cellule del NSA (primarie) sulle pacemaker secondarie, ciò avviene con il seguente meccanismo: le cellule del NSA (frequenza intrinseca superiore) aCvano quelle secondarie mediante una frequenza superiore alla loro intrinseca, questo determina un maggiore ingresso di Na+ che porta, per la mag- giore azione della pompa Na/K, ad iperpolarizzazione Se il ritmo generato dal pacemaker primario viene meno subentra il pacemaker secondario con la frequenza mag- giore, ciò avviene con un ritardo dovuto all’iperpolarizzazione precedente (overdrive suppression). Durante questo ritardo, de=o anche escape, il cuore non ba=e, questa condizione è 9pica della sindrome di Stockes-Adam: vi sono even9 ricorren9 di tachicardia atriale (200-250bpm) che portano ad un’elevata iperpolarizzazione delle secondarie, nel momento in cui il pacemaker sme=e di funzionare si ha un notevole ritardo che può portare a sincope (si può avere anche a causa di un blocco del NAV) ESCAPE NELL’ELETTROCARDIOGRAMMA Ele=rodi diversi, essendo pos9 in posizioni diverse, determineranno morfologie diverse della stessa aCvità elet- trica del ritmo sinusale (70bpm). In caso di blocco AV di 3° grado il PA del NSA non riesce a raggiungere i ventricoli e quindi un pacemaker secondario, dopo l’escape, determinerà un ritmo di contrazione asincrono a quello atriale, nell’ECG si osserva perché le onde P avranno sempre la stessa frequenza che risulterà maggiore di quella dei QRS La contrazione di 9po giunzionale è quella che origina a livello del NAV (frequenza più bassa), nel caso in cui non risul9 possibile intervengono le pacemaker ventricolari che determineranno la contrazione asincrona CANALI IONICI E PERMEABILITÀ AGLI IONI Per la generazione del PA nel cuore intervengono: almeno 6 9pi di canali K+, 3 9pi di canali Kir, 4 9pi di canali Ca2+ e canali ca9onici HCL; ques9 ul9mi si trovano a livello delle cellule del Purkinje e di quelle dei nodi Il PA dei cardiomioci9 parte da un potenziale di -90mV, per la sua generazione intervengono i seguen9 canali: Canali Na+ -> per la depolarizzazione rapida, tali canali hanno una cine9ca di aCvazione estremamente veloce e di inaCvazione molto rapida Canali Ca2+ -> per il plateau, tali canali hanno una cine9ca di aCvazione lenta ed inaCvazione lenta Canali reCﬁcan9 per il K+ -> per il plateau, hanno una cine9ca di aCvazione lenta e non hanno inaCvazione Durante il plateau le corren9 in ingresso del Ca2+ e quelle in uscita del K+ si bilanciano, per tale mo9vo il potenziale si stabilizza a=orno agli 0mV per 150-200ms. il plateau termina quando le corren9 in uscita del K+ prevalgono su quelle in ingresso del Ca2+ (si chiudono i canali), con ciò ha inizio la ripolarizzazione ﬁnale PS La corrente per il K+ aumenta pure se diminuisce la sua condu=anza per la chiusura degli IK1, durante tu=a la durata del PA la sua permeabilità deve risultare inferiore a quella di riposo 12 CANALI DIPENDENTI AL Na+ Hanno una rapida cine9ca di aCvazione ed una rapidissima cine9ca di inaCvazione, sono sensibili alla tetradotos- sina. Se viene somministrata l’aCvazione dei canali diminuisce ﬁno alla completa scomparsa, a questo punto la depolarizzazione verrà sostenuta dai canali Ca2+ che dopo si inaCvano per tu=a la durata del PA A -90mV i canali Na+ disponibili sono dell’89-90% ed a -50mV sono già dello 0% (inaCvazione pure per depolariz- zazioni minime), se il potenziale di membrana è più posi9vo (iperkaliemia od ischemia) mol9 di ques9 canali sono già inaCvi e questo diminuirà. La velocità di propagazione (depolarizzazione meno ripida) LA REFRATTARIETÀ EFFETTIVA La refra=arietà eﬀeCva, somma tra refra=arietà assoluta e di parte della rela9va, dipende da ques9 canali, con la ripolarizzazione alcuni escono dall’inaCvazione ed il PA torna nuovamente generabile anche se nella prima parte non sarà in grado di depolarizzare le cellule vicine L’iperkaliemia e l’ischemia non solo s9molano l’insorgenza delle aritmie ma riducono anche la conduzione del PA, ciò determina un allargamento del complesso QRS CANALI DIPENDENTI AL K+ Se ne riconoscono almeno 6 9pi e garan9scono il ﬂusso del K+ anche se la sua permeabilità riduce per chiusura dei K1, generano una corrente di 9po M con un’aCvazione molto lenta e privi di inaCvazione Tale corrente ritardata è determinata principalmente dall’aCvazione dei canali K+ reCﬁcan9 ritarda9, ques9 sono: Canali KUR -> sono ultrarapidi, si trovano principalmente a livello atriale e spiegano perché il loro PA dura meno di quello ventricolare Canali KR E Ks -> sono rispeCvamente rapidi e len9 Tali canali vengono inibi9 dall’amiodarone, se viene somministrato il PA si allunga (plateau con durata maggiore) e ciò favorisce il blocco di un’aritmia I canali reCﬁcan9 ritarda9, come già de=o, non hanno inaCvazione e si chiudono solo tramite la ripolarizzazione. Vi sono anche i canali KV che determinano la ripolarizzazione precoce, presentano una cine9ca di aCvazione e di inaCvazione più rapida e generano una corrente di 9po A de=a TO (inibita dalla 4-aminopiridina) PS I canali della ripolarizzazione precoce sono molto presen9 nelle cellule del Purkinje ed in quelle epicardiche, in queste 2 cellule la fase 1 è molto evidente Domanda sulle cellule pacemaker Le pacemaker secondarie non sono in grado di scaricare alla loro frequenza intrinseca perché vengono depolariz- zate dalle primarie prima che riescano a superare il loro valore di soglia, l’aCvazione a frequenza maggiore deter- mina pure la maggiore iperpolarizzazione che riduce ulteriormente la loro eccitaiblità LEZIONE 6 Nella fase 4 la condu=anza per il K+ è elevata ma ne esce poco perché il suo potenziale di equilibrio è vicino a quello di membrana, nella fase 2 la diﬀerenza tra i 2 potenziali è notevole ma ne esce lo stesso poco (bilanciato dall’in- gresso di Ca2+) perché la condu=anza riduce per la chiusura dei canali KIR CANALI Ca2+ DI TIPO L Sono quelli che determinano l’ingresso del Ca2+ nel plateau, questo viene bilanciato dall’uscita di K+ tramite i canali a reCﬁcazione ritardata. Ques9 hanno una cine9ca di aCvazione lenta e con il passare del tempo se ne aprono di più, con ciò si raggiunge un punto in cui l’uscita di K+ prevale determinando l’inizio della ripolarizzazione ﬁnale 13 I canali Ca2+ di 9po L sono associa9 ai rece=ori DHPR, ques9 si trovano a livello del sarcolemma o lungo i tubuli T. Sono canali a cine9ca lenta che aprono a par9re dai -40mV (raggiun9 con l’ingresso di Na+) e generano una piccola corrente entrante che però basta per bilanciare quella uscente del K+, la loro inaCvazione è lenta ed è determinata, oltre che dalla polarità della membrana, dall’azione del complesso calmodulina-Ca2+ Dal punto di vista farmacologico ques9 canali vengono regola9 dai farmaci Ca2+-antagonis9, dal punto di vista ﬁ- siologico dai b-agonis9 che vengono s9mola9 dall’ortosimpa9co REGOLAZIONE DELLA F CONTRATTILE Nel muscolo cardiaco la contrazione non riesce a saturare completamente tu=o l’apparato contraCle (non si aC- vano tuC i pon9 acto-miosinici), quindi possiamo regolare la F contraCle modulando la quan9tà di Ca2+ che viene rilasciata ad ogni contrazione (non vi sono la sommazione tetanica ed il reclutamento delle unità motorie) LA CONTRATTILITÀ La contraClità corrisponde allo sviluppo della F contraCle a parità di lunghezza della ﬁbra, visto che dipende dal RV si può anche dire a parità di V telediastolico. La variazione della concentrazione di Ca2+, a parità di lunghezza, modula l’aCvazione dell’apparato contraCle (numero di pon9 acto-miosinici) e, come conseguenza, la F contraCle PS A parità di Ca2+ anche le variazioni di lunghezza determinano variazioni della F contraCle generabile FARMACI Ca2+-ANTAGONISTI Tra quelli che agiscono sul cuore ricordiamo benzodiazepine (come dil9azem) e fenilalchilammine, vi sono anche le 1,4-diidropiridine la cui azione è però principalmente sui vasi (vasodilatazione). Se vengono somministra9 si ha la chiusura dei canali Ca2+ di 9po L, con ciò riduce la durata del PA (plateau minore) e quindi riduce la F contraCle Se regoliamo la quan9tà di Ca2+ che entra nella cellula moduliamo anche quella rilasciata dal RS, in tal modo varierà la contraClità e quindi la F contraCle CANALI KATP NELL’ISCHEMIA MIOCARDICA L’ischemia miocardica è una condizione in cui il poco O2 determina la depolarizzazione della membrana (la minore produzione di ATP porta ad un minor funzionamento della pompa Na/K), i KATP portano all’iperpolarizzazione (uscita di K+) svolgendo una funzione proteCva per tale condizione L’apertura di ques9 canali determina anche una minore durata del PA, in questo caso non si alterano le corren9 dei canali Ca2+ di 9po L ma indire=amente si ha un minore ingresso di Ca2+ nella cellula. Questo ha degli eﬀeC cardio- proteCvi, se diminuisce la F contraCle diminuisce anche la richiesta di O2 e ciò riduce il rischio di infarto REGOLAZIONE DELLA CONTRATTILITÀ L’ortosimpa9co favorisce l’apertura dei canali Ca2+ di 9po L a livello ventricolare, ciò avviene con il seguente mec- canismo: la noradrenalina aCva la proteina G che porta alla produzione del cAMP, questo aCva la PKA che fosforila la porzione intracellulare dei canali e li aCva La contraClità può anche essere regolata modulando il caricamento del Ca2+ sul RS, in base alla concentrazione al suo interno la contrazione generata varierà SCAMBIATORE Na/Ca (NCX) L’estrusione del Ca2+ è garan9to dall’NCX, il funzionamento di tale scambiatore dipende sia dal potenziale di mem- brana che dalla concentrazione intracellulare di Ca2+ (ne fa uscire 1) e di Na+ (ne fa entrare 3). Se le pompe Na/K 14 sme=essero di funzionare (glicosidi cardiaci) la concentrazione intracellulare di Na+ aumenterebbe e di conse- guenza diminuirebbe il funzionamento dell’NCX, con ciò avremmo una minore estrusione di Ca2+ ed un aumento della contraClità (viene caricato più Ca2+ nel RS) Somministrando i glicosidi cardiaci il potenziale di equilibrio dell’NCX diviene più posi9vo, in tale modo avremo un maggiore ingresso di Ca2+ durante la depolarizzazione ed una minore estrusione durante la ripolarizzazione ELETTROFISIOLOGIA DELLE CELLULE DEI NODI PS Nella fase di riposo (4) il potenziale di membrana e quello di equilibrio del K+ sono vicini, si ha comunque uscita di K+ che viene bilanciata dal movimento degli altri ioni Nelle cellule del NSA e del NAV il PA è molto diﬀerente, questo dipende dalle seguen9 cara=eris9che: Plateau molto sfumato od assente, la durata è comunque intorno ai 200ms Potenziale di membrana di -65-70mV e soglia più alta Presenza della depolarizzazione diastolica (o potenziale di pacemaker), determina la depolarizzazione sponta- nea una volta raggiunta la ripolarizzazione (assenza della fase 4) Tramite la depolarizzazione diastolica si raggiunge il valore di soglia, con questa si innesca il PA che viene sostenuto unicamente dai canali Ca2+ che hanno apertura ed inaCvazione più lenta di quelli Na+. La ripolarizzazione è invece determinata dall’inaCvazione dei canali Ca2+ e dall’aCvazione dei canali K+, ques9 generano una corrente analoga alla IK (delle reCﬁcan9 ritardate) La depolarizzazione diastolica è diversa da quella del PA, infaC la 1° procede spontaneamente nel tempo ma non è un fenomeno del tu=o o nulla come l’altra CANALI HCN I canali HCN di 9po 4 sono quelli che determinano la depolarizzazione diastolica, sono degli omotetrameri e cia- scuna subunità risulta composta da 6 domini transmembrana e da un P (non da seleCvità ionica). La loro apertura è correlata all’iperpolarizzazione ed inizia dai -40mV (più scende è più aumenta la probabilità che si aCvino), la presenza di cAMP intracellulare determina la loro apertura con potenziali più posi9vi PS Il dominio S4 è quello che determina il cambio conformazionale con l’iperpolarizzazione Pur presentando il dominio P la seleCvità di ques9 canali è molto bassa ed infaC vi passano: Na+, K+ e Ca2+; visto che il potenziale di membrana con cui si aprono è molto più lontano da quello di equilibrio dell’Na+ la F ele=romo- trice di questo sarà molto maggiore di quella di K+, il risultato sarà una corrente entrante posi9va (f = funny) che determina la depolarizzazione diastolica Più l’iperpolarizzazione è elevata e maggiore sarà la corrente f, questa diminuirà man mano che la depolarizzazione prosegue perché si ridurrà la probabilità di apertura degli HCN INTERAZIONE DEGLI HCN CON ACETILCOLINA E NORADRENALINA Sia l’ortosimpa9co che il parasimpa9co agiscono sul cAMP, in par9colare: Ortosimpa9co -> rilascia noradrenalina che, agendo sui rece=ori b1, aumenta la concentra- zione di cAMP, con ciò aumenta la probabilità di apertura degli HCN e questo determina un aumento della pendenza del PA e della frequenza cardiaca Parasimpa9co -> rilascia l’ace9lcolina che, agendo sui rece=ori M2, diminuisce la concen- trazione di cAMP, con ciò diminuisce la probabilità di apertura degli HCN e questo determina una diminuzione della pendenza del PA e della frequenza cardiaca La somministrazione di ibravadina determina l’inibizione degli HCN, questo porta alla diminuzione della pendenza e della frequenza cardiaca (minore corrente f) ma non inﬂuisce sulla forma del PA 15 CANALI Ca2+ DI TIPO T La depolarizzazione diastolica è sostenuta per i 2/3 dai canali HCN, con polarità più posi9ve la probabilità di aper- tura diminuisce e quindi nell’ul9mo 1/3 sarà sostenuta dai canali Ca2+ di 9po T (9ny o transient). Tali canali hanno una cine9ca di apertura e di inaCvazione più rapida di quelli di 9po T, in par9colare si aCvano ad un potenziale di -60-70mV ed hanno una condu=anza piu=osto bassa PS Rispe=o ai canali Ca2+ di 9po L quelli di 9po T non vengono modula9 dal SNA I canali Ca2+ di 9po T sono molto presen9 nelle cellule dei nodi (di più nel NSA) e sono quasi assen9 nelle cellule del Purkinje, anche queste presentano la depolarizzazione diastolica ma con una frequenza intrinseca minore RUOLO DEI CANALI K+ A RETTIFICAZIONE RITARDATA Sono i canali che determinano la ripolarizzazione ﬁnale, hanno una cine9ca di chiusura lenta (non si inaCvano) e durante la depolarizzazione la loro corrente riduce progressivamente per favorire l’aumento del potenziale SCHEMA SUI VARI PA NEL CUORE Dallo schema possiamo osservare che il PA delle cellule del Purkinje pre- senta una morfologia molto simile a quella del PA dei cardiomioci9, a diﬀerenza di ques9 non è però in grado di mantenere il potenziale di riposo per la presenza della depolarizzazione diastolica. Quest’ul9ma è però molto meno ripida di quella delle cellule dei nodi, ciò è dovuto alla presenza dei canali Ca2+ di 9po T ed alla bassa presenza dei canali HCN FARMACI ANTIARITMICI In base al 9po di canale su cui agiscono vengono divisi in: Classe 1 -> agiscono sui canali Na+, ricordiamo che ques9 sono di 9po rapido o lento (funny) Classe 2 -> agiscono sui rece=ori b-bloccan9, sono anche deC b-bloccan9 Classe 3 -> agiscono sui canali K+, ricordiamo che ques9 sono di 9po: K1, to, reCﬁcan9 ritarda9 e sensibile all’ATP od all’Ach Classe 4 -> agiscono sui rece=ori Ca2+, ricordiamo che ques9 sono di 9po L o T (cellule nodali) PACEMAKER CARDIACI Le cellule pacemaker sono quelle che tramite la depolarizzazione diastolica determinano il ritmo cardiaco, queste sono sparse un po' ovunque nel cuore (anche le Purkinje lo sono). Le pacemaker primarie dominano sulle altre in quanto, essendo la loro frequenza intrinseca superiore, raggiun- gono prima il valore di soglia, con ciò determineranno il ritmo del resto del cuore e la soppressione da overdrive Il PA di queste cellule ha una durata molto lunga (circa 200ms) e a tale periodo corrisponde la refra=arietà assoluta, è chiaro che l’insorgenza di un PA impedirà la produzione di qualsiasi altro in questo lasso di tempo Di seguito vengono elencate le frequenze intrinseche dei vari pacemaker cardiaci: NSA -> a=orno ai 70-80bpm NAV -> a=orno ai 40-60bpm Cellule del Purkinje -> a=orno ai 15-40bpm Cellule ventricolari -> a=orno ai 15-30bpm, prendono il comando nei casi più estremi (ritmo idioventricolare) 16 e garan9scono la sola gi=ata a riposo Sei il NSA non riesce più a svolgere il suo compito pren- dono il comando le pacemaker secondarie (si parte da quella con la frequenza maggiore), il nuovo ritmo avrà una frequenza minore e comparirà con ritardo a causa dell’escape. Il fenomeno dell’iperpolarizzazione (soppres- sione da overdrive) può riguardare anche le cellule del NSA in caso di tachicardia parossis9ca (oltre 150bpm), con ciò comparirà un intervallo di asistolia che farà dimi- nuire la soppressione (si più avere sincope come nel caso della sindrome di Stockes-Adams) PS In caso di blocco del NAV la contrazione dei ventricoli sarà determinata dai pacemaker ventricolari, questa avrà una frequenza minore e sarà asincrona a quella degli atri LEZIONE 7 INNERVAZIONE ESTRINSECA DEL CUORE È ad opera del SNA che risulta composto da 2 branche: Ortosimpa9co -> dai neuromeri T1-T4 originano le ﬁbre pregangliali mieliniche che fanno sinapsi con i gangli paravertebrali toracici, tra ques9 si ricorda lo stellato che è composto dalla fusione tra il cervicale inferiore ed il 1° toracico. Da ques9 partono le ﬁbre postgangliari che giungono al miocardio dove rilasciano noradrenalina Parasimpa9co -> dal nucleo ambiguo (bulbo) originano le ﬁbre colinergiche del nervo vago, queste raggiungono dire=amente il miocardio dove rilasciano ace9lcolina (dal nucleo dorsale vago originano le ﬁbre che innervano altri visceri toraco-addominali) EFFETTI DEI 2 SISTEMI SUL CUORE Gli eﬀeC principali sono i seguen9: cronotropo (per la frequenza cardiaca), dromotropo (per la velocità di condu- zione, in par9colare per il passaggio a=raverso il NAV), lusitropo (per la velocità di rilasciamento dopo la contra- zione) ed inoltropo (per la contraClità) I 2 sistemi hanno un’azione antagonista, entrambi agiscono su rece=ori metabotropici associa9 alla proteina G ma l’ortosimpa9co è eccitatorio (b1) ed il parasimpa9co è inibitorio (M2). C’è anche da dire che i 2 sistemi agiscono in modo diverso sui 4 eﬀeC, il parasimpa9co ha un’azione più marcata su cronotropo e dromotropo e l’ortosimpa9co su lusitropo ed inotropo (appannaggio quasi esclusivo) PS Il parasimpa9co innerva solamente il cuore dx (i 2 nodi), la massa muscolare viene innervata quasi solamente dall’ortosimpa9co (è esclusivo sul ventricolo sx) RECETTORI SU CUI AGISCE IL SNA Il parasimpa9co agisce sui rece=ori muscarinici, ques9 sono di 5 9pi: M1 -> si trovano a livello dei gangli paravertebrali ed agiscono su una proteina G di 9po q che aCva una fosfo- lipasi di 9po c, questa crea l’inositolo-3P che s9mola il rilascio di Ca2+ dalle scorte intracellulari M2 -> si trovano a livello del cuore ed agiscono su una proteina G inibitoria che riduce la concentrazione intra- cellulare di cAMP, con ciò diminuisce anche quella di Ca2+ M3 -> si travano a livello di gran parte della muscolatura liscia, hanno lo stesso meccanismo di azione di M1 M4 ed M5 -> agiscono a livello del SNA I metabotropici che interessano il cuore sono gli M2, gli agonis9 ed antagonis9 più no9 sono rispeCvamente la muscarina e l’atropina 17 L’ortosimpa9co agisce sui rece=ori noradrenergici, ques9 sono divisi in: a -> non sono di rilevanza per il cuore b -> sono di grande rilevanza per il cuore ed agiscono su una proteina G eccitatoria che aumenta la concentra- zione intracellulare di cAMP, con ciò aumenta quella di Ca2+. Questa categoria è a sua volta divisa in 2 gruppi: o b1 -> si trovano nel cuore ed aumentano la forza contraCle e la frequenza cardiaca o b2 -> si trovano nella muscolatura liscia ed hanno un eﬀe=o inibitorio, l’aumento del cAMP provoca il rila- sciamento della muscolatura liscia e la vasodilatazione o b3 -> si trovano nel tessuto adiposo e principalmente in quello bruno che diminuisce con la crescita I noradrenergici che interessano il cuore sono i b2, gli agonis9 ed antagonis9 più no9 sono rispeCvamente l’iso- proterenolo ed il propanolo INNERVAZIONE DEL CUORE Sia per il vago che per il ganglio stellato vi è una diﬀerenza per il 9po di eﬀe=o esercitato tra l’innervazione dx e sx, ciò dipende sopra=u=o dalle diﬀerenze anatomiche Di seguito vengono indica9 l’innervazione e gli eﬀeC dei 2 vaghi: Dx -> innerva la muscolatura atriale dx ed il NSA, inﬂuenzerà la frequenza cardiaca con eﬀe=o cronotropo– Sx -> innerva la muscolatura atriale sx ed il NAV, inﬂuenzerà la velocità di propagazione del PA a=raverso il NAV con eﬀe=o dromotropo– Di seguito vengono indica9 l’innervazione e gli eﬀeC dei 2 gangli stella9: Dx -> innerva la muscolatura ventricolare dx ed il NSA, inﬂuenzerà la frequenza cardiaca con eﬀe=o cronotropo+ Sx -> innerva la muscolatura ventricolare sx, inﬂuenzerà la contraClità e la velocità di rilascio con eﬀe=o ino- tropo+ e lusitropo+ Lo stellato dx presenta anche un eﬀe=o inotropo+ sul ventricolo dx, se lo s9moliamo questo eﬀe=o sarà pero molto minore rispe=o a quello cronotropo+ sulla frequenza cardiaca EFFETTO CRONOTROPO L’azione sul cronotropo varia tra i 2 sistemi: Parasimpa9co -> la sua azione è molto più potente e la variazione avviene nel giro di 100ms, visto che un ciclo cardiaco dura 800ms agisce baCto per baCto (la frequenza cardiaca diminuisce già al baCto successivo) Ortosimpa9co -> la sua azione è molto meno potente e la variazione può impiegare pure una decina di secondi, anche il ritorno alla condizione iniziale sarà più lenta ESPERIMENTI SUL CRONOTROPO L’eﬀe=o più marcato del parasimpa9co sulla frequenza cardiaca può essere dimostrato tramite 2 esperimen9: All’inizio somministriamo l’atropina (inibitore del parasimpa9co) e la FC passa da 65bpm a 115bpm (è la FC che avremmo in assenza del tono vagale), successivamente somministriamo il propanolo (inibitore dell’ortosimpa- 9co) e la FC passa da 115bpm a 100bpm All’inizio somministriamo il propanolo (inibitore dell’ortosimpa9co) e la FC passa da 65bpm a 50bpm, successi- vamente somministriamo l’atropina e la FC passa da 50bpm a 100bpm Tali esperimen9 dimostrano che il parasimpa9co è il principale determinante della frequenza cardiaca e che agisce in modo bidirezionale, l’azione acceleratrice dell’ortosimpa9co può avvenire solo per azione permissiva del para- simpa9co (se il tono basale parasimpa9co è elevato o moderato gli eﬀeC dell’ortosimpa9co saranno quasi nulli) PS in assenza dell’innervazione estrinseca la frequenza del NSA risulterebbe di circa 100bpm L’azione del parasimpa9co risulta più rapido perché rispe=o all’ortosimpa9co i neurotrasmeCtori vengono rila- scia9 in vicinanza del rece=ore, inoltre fa u9lizzo di secondi messaggeri che sono più rapidi. Visto che l’aCvazione 18 Ortosimpa9ca è più lenta l’eﬀe=o sviluppato sarà più duraturo rispe=o a quello del parasimpa9co MECCANISMI DI CONTROLLO NERVOSO SUL CUORE I 2 sistemi sono antagonismi sulla concentrazione del cAMP, come già de=o s9molano una proteina G aCvatoria od inibitoria che modula, tramite l’a-GTP, l’adenilato ciclasi. L’a-GTP presenta anche un’aCvità ATPasica intrinseca, è in grado di idrolizzare il GTP in GDP per rilegarsi alle subunità b e g I 2 sistemi sono anche antagonis9 sulle loro terminazioni nervose, un’aCvazione del nervo vago porta alla diminu- zione della noradrenalina ed un’aCvazione del ganglio stellato ad una diminuzione dell’ace9lcolina RUOLO DEL cAMP SUGLI EFFETTI CARDIACI Il cAMP agisce sul cuore a=raverso 2 meccanismi: Il cAMP è in grado di legarsi dire=amente ad i canali HCN (corrente funny) determinando un aumento della FC. Ciò è stato dimostrato con degli esperimen9 in cui venivano somministra9 isoproterenolo ed ace9lcolina, nel 1° caso la FC aumentava (curva verso dx) e nel 2° caso diminuiva (curva verso sx) 4 cAMP sono in grado di aCvare una PKA, questa fosforila numerose proteine tra cui: canali Ca2+ di 9po L, canali K+ a reCﬁcazione ritardata e fosfolambano (ha azione inibitoria sul SERCA e viene inaCvato) EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE SIMPATICA La fosforilazione dei canali Ca2+ di 9po L aumenta la loro probabilità di apertura, nei cardiomioci9 ciò porterà ad un aumento del rilascio del Ca2+ dal RS e potenzierà la contraClità. Nelle cellule dei nodi l’apertura di ques9 canali porta ad un aumento della velocità di conduzione (PA con ampiezza e velocità di depolarizzazione maggiori), ciò accade se somministriamo norepinefrina mentre se somministriamo ace9lcolina avremo una diminuzione. L’azione inibitoria dell’ace9lcolina risulta più marcata rispe=o a quella eccitatoria della noradrenalina, quindi l’eﬀe=o dro- motropo- è maggiore di quello dromotropo+ La fosforilazione dei canali K+ a reCﬁcazione ritardata diminuisce la durata del PA (sistole minore), per la funziona- lità del miocardio questo deve avvenire nel caso in cui aumenta la FC. Se questa passa da 72bpm a 150bpm il ciclo cardiaco passerà da 800ms a 400ms, questa diminuzione è determinata dalla sola variazione della diastole (da 500ms a 100ms) e perciò anche la sistole dovrà diminuire (il ventricolo non si riempirebbe a suﬃcienza) EFFETTI DI UNA FORTE STIMOLAZIONE VAGALE SULLA CONDUZIONE DEL NAV Con una s9molazione vagale forte (intenso eﬀe=o dromotropo-) com- pare un blocco AV, nell’immagine troviamo il tracciato del NSA e quello per il fascio di His (o=enu9 con 2 ele=rodi) e si osserva che: con una forte s9molazione vagale le cellule del NAV vengono iperpolarizzate e, a seguito della s9molazione del NSA, genereranno un PA (ampiezza ed una velocità di depolarizzazione minori) che non sarà in grado di inva- dere il fascio di His (l’ele=rodo non rileva segnale), quindi non verrà de- polarizzato il resto del cuore Con una s9molazione vagale diminuisce la velocità di conduzione e quindi aumenterà l’intervallo PR nell’ECG, come già de=o questo eﬀe=o è più marcato dell’aumento della velocità di conduzione da parte dell’ortosimpa9co AZIONE DELL’ACETILCOLINA SUI CANALI GIRK L’ace9lcolina ha un’azione così marcata sulla frequenza cardiaca perché oltre ad inibire l’adenilato ciclasi (a-GTP) è anche in grado di s9molare i canali GIRK, questo avviene con la subunità b-g (proteina G) e determina un’iperpo- larizzazione della cellula per ingresso di K+. Rispe=o all’azione sul cAMP quella sui canali GIRK risulta molto più rapida, l’perpolarizzazione generata è quasi immediata ed è seguita da una s9molazione baCto per baCto 19 Quindi l’azione del sistema parasimpa9co si basa sulla modulazione dei canali HCN (anche quella dell’ortosimpa- 9co) e sull’aCvazione dei canali GIRK, è quest’ul9mo punto che rende l’eﬀe=o cromotropo- dominanta EFFETTO INOTROPO L’inotropo agisce sui ventricoli ed è determinato dal solo ortosimpa9co, se somministriamo isoproterenolo (ago- nista) aumenta il rilascio di Ca2+ dal RS con aumento di contraClità (o tensione). Questo non determina solo l’au- mento della P ventricolare ma anche della sua velocità di variazione durante la sistole (derivata prima della P) EFFETTO LUSITROPO Con l’eﬀe=o lusitropo+ aumenta la velocità con cui il muscolo cardiaco si rilascia dopo la contrazione, per far ciò si deve accelerare la ricompar9mentazione nel RS e questo avviene mediante la fosforilazione del fosfolambano (per PKA). L’inibizione di questa proteina e la fosforilazione dei canali K+ a reCﬁcazione ritardata sono i meccanismi che determinano la riduzione della sistole PS Con l’eﬀe=o lusitropo si ha anche la fosforilazione della troponina I, questa viene aCvata ed inibisce il legame tra Ca2+ e troponina C Sia la noradrenalina che l’adrenalina (midollare del surrene) agiscono sui rece=ori b1, ques9 determinano sia un aumento del calcio Ca2+-mediato che un aumento del riassorbimento del SERCA (entrambi avvengono con un certo ritardo). Ques9 meccanismi portano ad un maggiore rilascio di Ca2+ e ad un maggiore deposito di Ca2+ nel RS, in questo modo si genera una sistole di durata minore e di forza maggiore RIASSUNTO SULL’INNERVAZIONE ESTRINSECA DEL CUORE RIFLESSO DI BAINBRIDGE E BAROCETTIVO In caso di infusione venosa il sangue che torna all’AD aumenta, questo porta ad una sua distensione con aCvazione dei meccanoce=ori che s9molano il riﬂesso vago vagale: dall’AD partono delle aﬀerenze che raggiungono il nucleo del tra=o solitario, dopo si ha un riﬂesso che coinvolge il nucleo ambiguo determinando una riduzione dell’aCvità vagale ed un aumento della frequenza cardiaca (non varia la contraClità ed il tono vasale). Questo appena descri=o è il riﬂesso di Bainbridge, l’aCvazione dei suoi meccanoce=ori determina anche la riduzione dell’ADH rilasciato dalla neuroipoﬁsi Insieme a tale riﬂesso si aCva anche quello BaroceCvo, l’aumento del RV determina anche una maggiore gi=ata ed una maggiore pressione arteriosa che innesca tale ri- ﬂesso. Questo non ha solo la funzione di ridurre la FC (antagonista del Bainbridge) ma anche quella di mante- nere la PA al suo setpoint (principale) PARAMETRI PER I RIFLESSI Quindi per bassi valori di FC prevale il riﬂesso di Bainbridge e per al9 valori quello baroceCvo, serve ricordare pure che la FC e la pressione arteriosa sono inversamente proporzionali 20 Ques9 riﬂessi sono anche inﬂuenza9 dalla volemia, se è elevata prevale il Bainbridge e se è bassa prevale i baro- ceCvo. Nel caso di volemia elevata aumenta il RV e di conseguenza anche la GC e la FC (Bainbridge), l’aumento di quest’ul9ma fa si che il volume sistolico res9 immutato LEZIONE 8 MODIFICAZIONI FISIOLOGICHE DELLA FC Abbiamo già visto i 2 riﬂessi che perme=ono la variazione della FC, ques9 sono: Riﬂesso di Bainbridge -> l’aumento del RV determina la distensione dell’AD che porta, tramite l’inibizione vagale (principale meccanismo cronotropo), all’aumento della FC. La sua modiﬁcazione è possibile grazie all’esistenza del tono vagale, se lo riduciamo si ha un aumento e se lo potenziamo si ha una diminuzione Riﬂesso baroceCvo -> agisce principalmente con volemie elevate e determina una diminuzione della FC e uno spostamento della P arteriosa verso il setpoint, può agire anche in caso di volemie basse (come nell’emorrgia) determinando un aumento della FC ARITMIA SINUSALE RESPIRATORIA Corrisponde alle variazioni della FC in relazione alle diverse fasi della respirazione, in par9colare si osserva che: Inspirazione -> la FC si riduce (minore durata del ciclo cardiaco), ciò avviene per inibizione totale del nervo vago e per eccitazione del nervo frenico (ortosimpa9co) Espirazione -> la FC aumenta (maggiore durata del ciclo cardiaco), ciò avviene per eccitazione del nervo vago In caso di respirazione normale queste variazioni risultano minime, in caso di respirazione profonda la FC varia ﬁno al 30% (più nel bambino) In caso di inspirazione i polmoni si dilatano e vengono s9mola9 i rece=ori per lo s9ramento, ques9 portano all’ini- bizione del nucleo cardiaco vagale con aumento della FC. Con l’ispirazione la pressione intratoracica diventa più nega9va e diminuisce anche quella delle vene cave, questo porta ad un maggiore RV con ulteriore aumento della FC. Quindi l’inspirazione porta ad un ulteriore aumento della FC per aCvazione del riﬂesso di Bainbridge, di con- seguenza si aCverà anche quello baroceCvo con diminuzione della FC (eccitazione del nucleo cardiaco vagale) In caso di bypass cuore-polmone l’aritmia respiratoria si ha comunque, questo indica che non è determinata prin- cipalmente dai rece=ori da s9ramento polmonari ma dall’interazione tra il centro respiratorio e quello cardiaco a livello del bulbo RUOLO DEI CHEMOCETTORI I chemoce=ori si trovano a livello dei glomi (aor9ci e caro9deo) dove misurano la pressione parziale dell’02 ed il pH, si aCvano nel caso in cui la saturazione dell’O2 diminuisce e determinano eﬀeC: Primari -> eccitano il nucleo cardiaco vagale con diminuzione della FC Secondari -> s9molano l’iperven9lazione con aumento della distensione polmonare, con ciò si eccitano i recet- tori da s9ramento polmonare che portano ad un aumento della FC (inibizione del cardiaco vagale e 2 riﬂessi) In condizioni normali la variazione della FC risulta modesta (gli eﬀeC primari prevalgono sui secondari), se la ri- sposta ven9latoria è più elevata si ha un aumento della FC (gli eﬀeC secondari prevalgono sui primari). Se rimuo- viamo la ven9lazione ar9ﬁciale la FC passa da 70bpm a 20 bpm, questo avviene perché si hanno gli eﬀeC primari (la P parziale dell’O2 si riduce) ma scompaiono quelli secondari L’immagine di lato è una ricapitolazione di tuC i meccanismi che intervengono nel modi- ﬁcare la FC e della loro interazione 21 CICLO MECCANICO DEL CUORE Il cuore ha la funzione di prelevare il sangue dal versante venoso per portarlo in quello arterioso, di lato è rappre- sentato il diagramma di Wiggers che mostra: Variazione di P nel ventricolo sinistro Variazione del ﬂusso di sangue nell’aorta Variazione di V nel ventricolo sinistro Toni cardiaci, pulsazioni venose ed ECG (ul9mi 3) La 2° immagine dovrebbe essere al di so=o della 1°, quindi i termini all’inizio ed alla ﬁne valgono per tuC e 2 RIEMPIMENTO DIASTOLICO DEL VENTRICOLO Nel momento in cui si apre la valvola mitrale (o tricuspide) ha inizio il riempimento diastolico del ventricolo, questo non avviene in modo uniforme ma in 2 fasi: Di riempimento rapido -> anche de=a riempimento telediastolico, occupa il 1/3 della diastole e determina il 70-75% del riempimento ﬁnale. Il riempimento in questa fase avviene in modo passivo perché la P dell’atrio è maggiore di quella del ventricolo (quella della 1° cresce con la sistole ventricolare) Di riempimento lento -> anche de=a diastasi, la P ed il volume del ventricolo con9nuano ad aumentare grazie al sangue proveniente dal RV (non si arresta mai) che passa poiché l’atrio funge da condo=o passivo. Come già de=o la P del ventricolo aumenta con il riempimento, questo risulta un ostacolo al RV PS Quindi la fase di riempimento rapida è data dal sangue che si è accumulato nell’atrio per la sistole ventricolare, la fase di riempimento lenta è data dal sangue che proviene dal RV La sistole atriale corrisponde all’inizio dell’onda P, avviene nel momento in cui il riempimento del ventricolo è al 85-90% e consente un ulteriore riempimento del 10-15%. La P generata dalla sistole atriale risulta molto modesta, se fosse elevata avremmo anche un reﬂusso di sangue dall’atrio alle vene (tra i 2 non vi sono valvole) FUNZIONE DEGLI ATRI Il ritardo del NAV non solo coordina le contrazioni ma consente anche di ridurre il V dell’atrio, infaC quest’ul9mo agisce da tampone garantendo il con9nuo RV (anche con la sistole ventricolare). La contrazione atriale potenzia al massimo la sua capacità di dilatazione per accogliere il sangue reﬂuo, nel caso in cui non fosse elas9ca si avrebbe un RV oscillante e questo sarebbe sconveniente dal punto di vista energe9co (la colonna di sangue dovrebbe con- 9nuamente accelerare e decelerare) BLOCCO AV COMPLETO E RIPERCUSSIONI SUL RIEMPIMENTO VENTRICOLARE Con un blocco AV completo l’atrio si contrae secondo la frequenza del NSA ed il ventricolo secondo la frequenza di un pacemaker secondario a livello giunzionale o ventricolare, con ciò diminuisce la FC mentre la gi=ata varia di poco. Quest’ul9ma condizione è dovuta al fa=o che viene meno solo la fase di riempimento lento (l’azione atriale è asincrona), la gi=ata diminuirà del 10-15% FIBRILLAZIONE ATRIALE E RIPERCUSSIONI SUL RIEMPIMENTO VENTRICOLARE Con la ﬁbrillazione atriale la contrazione dell’atrio è disordinata e non corrisponde ad una sistole, si parla di fasci- colazione (o vermicolazione) della muscolatura atriale. Con tale condizione la compliance atriale riduce gradual- mente e questo porta ad una variazione della gi=ata del 20-25% (ne risente anche la fase di riempimento rapida). Tale condizione determina una riduzione del polso venoso, questo misurato a livello della vena giugulare e la dimi- nuzione riguarda l’onda A che corrisponde alla contrazione atriale 22 SVUOTAMENTO SISTOLICO DEL VENTRICOLO Una volta raggiun9 i 10mmHg la valvola mitrale (o tricuspide) si chiude ed inizia la sistole ventricolare (corrisponde a QRS), nella 1° fase si ha la contrazione isovolumetrica in cui la P raggiunge gli 80mmHg (in modo ripido ed im- provviso) senza variazioni di volume. Una volta supera9 gli 80mmHg si ha l’apertura della valvola aor9ca (25mmHg per la polmonare) ed inizia l’eiezione vera e propria, questa risulta divisa in 2 fasi: Di eiezione rapida -> dura 1/3 dell’eiezione totale e determina il maggiore volume di eiezione ed i 120mmHg, una volta raggiunto tale valore la P scende nuovamente perché ha inizio la ripolarizzazione (l’onda T corrisponde alla ﬁne dell’eiezione rapida) e perché i mioci9 si sono accorcia9 (minore contraClità) Di eiezione lenta -> inizia nel momento in cui la P ventricolare inizia a diminuire, anche se questa risulta minore di quella aor9ca (DP sfavorevole) il sangue ﬂuisce comunque perché si ha un’energia cine9ca che è stata fornita dalla contrazione durante l’eiezione rapida Con la fase di eiezione lenta la P scende ﬁno a 100mmHg, con tale valore si ha la chiusura della valvola aor9ca e l’inizio del rilasciamento isovolumetrico. Questo processo corrisponde all’inizio della diastole e consente al ventri- colo di scendere al di so=o dei 10mmHg, con tale valore si ha l’apertura della valvola AV ed inizia il riempimento PS La contrazione isovolumetrica non è isometrica perché la lunghezza dei mioci9 cambia durante il processo, per tale mo9vo cambierà anche la forma del ventricolo RICAPITOLAZIONE Nella fase di eiezione lenta l’energia cine9ca consente il ﬂusso anche se la P ventricolo è minore della aor9ca Nella fase di riempimento lenta il RV è con9nuo e l’ulteriore ﬂusso è con- sen9to dalla contrazione atriale ONDE CARATTERISTICHE DEL POLSO VENOSO Si riscontrano a livello delle grosse vene (per lo più giugulari) e sono: Onda A -> è dovuta alla contrazione atriale in telediastole Onda C -> è dovuta alla chiusura della valvola AV, quando avviene i suoi lembi vengono riba=u9 nell’atrio (non del tu=o per la presenza dei muscoli papillari e delle corde ten- dinee) e si genera questa onda che trasme=e a ritroso nelle vene Onda V -> è dovuta alla massima P raggiunta durante il riempimento atriale La caduta della P atriale rappresenta la capacità dell’atrio di raccoglie una maggiore quota di sangue durante l’eie- zione ventricolare. Con la contrazione ventricolare il piano dello scheletro ﬁbroso viene spinto verso l’apice e verso il basso, questo porta allo s9ramento dell’atrio con ulteriore diminuzione della sua P INCISURA DICROTA È una diminuzione momentanea della P aor9ca determinata dalla chiusura della valvola aor9ca, essendo elas9ca i suoi lembi protrudono nella camera ventricolare ma una volta che tornano alla loro posizione la P si ristabilizza 23 DESCRIZIONE DI TRACCIATI Nel 1° graﬁco sono rappresentate le variazioni di P del cuore di dx e del sx, i valori più bassi riguardano quelle atriali ed i più al9 quelle ventricolari. Quando si apre la valvola AV il ventricolo si rilassa e la sua P si avvicina allo 0 (non c’è azione aspiratoria), poi aumenta man mano che si riempie ostacolando il riempimento In telediastole ventricolare la P è dovuta alla sistole atriale (è in- dicata da un’ondina), questa non è di intensità suﬃciente per ostacolare il RV e quindi il ventricolo si riempie anche con questa Nella 2° immagine il 3° graﬁco rappresenta l’incisura dicrota che corrisponde alla chiusura della valvola aor9ca, il 4° rappresenta le 3 onde del polso venoso. Per entrambi i cuori il ciclo cardiaco è il medesimo (curve simili), quello che varia sono i valori di P a cui lavorano TONI CARDIACI ED AUSCULTAZIONE Possono essere valuta9 mediante fonendoscopio o fonocardiogramma (microfono nella superﬁcie interna del to- race), sono i seguen9: 1° tono -> è determinato dalla vibrazione delle pare9 del ventricolo (tono a bassa frequenza per l’inizio della contrazione isovolumetrica) e dalla chiusura della valvola AV (tono a frequenza maggiore per vibrazione della colonna di liquido) 2° tono -> è determinato dalla chiusura delle valvole semilunari, è più schioccan9 ma di durata minore del 1° 3° tono -> è determinato dalla rapida diminuzione di volume ventricolare per la fase di eiezione rapida 4° tono -> è determinato dal rapido aumento di volume ventricolare per la fase di riempimento rapida Il 3° ed il 4° tono sono osservabili solo con fonocardiogramma, si possono osservare anche in condizioni ﬁsiologiche anche se sono pre=amente patologici FOCOLAI DI AUSCULTAZIONE Si trovano a livello dell’aia cardiaca (torace) e consentono di auscultare il 1° od il 2° tono, sono i seguen9i: Focolaio aor9co -> è posto nel 1° spazio intercostale dx Focolaio polmonare -> è posto nel 1° spazio intercostale sx Focolaio tricuspidalico -> è posto nel 4° spazio intercostale sx Focolaio mitralico -> è posto nel 5° spazio intercostale verso la linea emiclaveare SDOPPIAMENTO FISIOLOGICO DEL 2° TONO La chiusura delle 2 valvole AV non è perfe=amente sincrono, tu=avia la diﬀerenza di tempo è talmente piccola da non provocare lo sdoppiamento del 1° tono. In caso di inspirazione forzata la chiusura della valvola polmonare sarà pos9cipata rispe=o a quella della valvola aor9ca, questo potrebbe portare ad uno sdoppiamento del 2° tono (pa- tologico se si ha anche con l’espirazione) CONFRONTO TRA CUORE DX E SX Si osservano le seguen9 diﬀerenze: L’AD contrae prima dell’AS, la depolarizzazione arriva prima nel 1° perché il NSA è situato a dx Il VS (porzione endocardica) contrae prima del VD, l’aumento di P inizia prima nel 1° e quindi la valvola mitrale si chiuderà prima della tricuspide La P del VD supererà quella dell’arteria polmonare prima che il VS superi quella dell’aorta, la contrazione isovo- lumetrica durerà di meno nel 1° e quindi la valvola polmonare si aprirà prima dell’aor9ca LA P del VS raggiungerà quella della chiusura della valvola prima del VD, la valvola aor9ca chiuderà prima della polmonare e questo potrebbe portare allo sdoppiamento del 2° tono 24 Quindi abbiamo che: la valvola mitrale chiude prima della tricuspide, la valvola polmonare apre prima dell’aor9ca e la valvola aor9ca chiude prima della polmonare DIAGRAMMA PV DEL CICLO CARDIACO Nel graﬁco a lato possiamo osservare alcune importan9 fasi del ciclo cardiaco in relazione alla PV, in par9colare no9amo: chiusura della valvola mitrale, apertura della valvola aor9ca (alla ﬁne della contrazione isovolumetrica) e chiusura della valvola aor9ca (si nota l’incisura dicrota) Per rappresentare il ciclo cardiaco risulta più conveniente u9lizzare la relazione PV che una con il tempo, in par9colare si osservano vari pun9: A -> la valvola mitrale si apre ad una P bassa ed al V telesistolico B -> la valvola mitrale si chiude ad una P poco più alta (10mmHg) ed al V telediastolico C -> la valvola aor9ca si apre ad una P alta (80mmHg) ed al V telediastolico D -> la valvola aor9ca si chiude ad una P alta (100mmHg) ed al V telesistolico Al punto A si ha l’apertura della valvola mitrale ed il ventricolo inizia a riempirsi (fase telediastolica e diastasi), il V aumenta di molto e la P di poco. Al termine del riempi- mento si raggiunge il punto B (PV>PA) dove si ha la chiusura della valvola mitrale (con- trazione ventricolare), con questo inizia il tra=o ver9cale che corrisponde alla contra- zione isovolumetrica (10 -> 80mmHg). Al termine di questa fase si raggiunge il punto C dove si ha l’apertura della valvola aor9ca ed inizia l’eiezione che sarà composta da una fase di eiezione rapida (120mmHg) e da una lenta (100mmHg). Al termine dell’eiezione si raggiunge il punto D dove si ha la chiusura della valvola aor9ca, con questo inizia il tra=o ver9cale (2°) che corrisponde al rilasciamento isovolumetrico (100 -> la resistenza è determinata dalle arteriole il ﬂusso che raggiunge il cuore è dato dalla somma di tuC i ﬂussi ema9ci locali, ogni tessuto lo modiﬁca in base alle richieste metaboliche e ciò è possibile mediante vasodilatazione/vasocostrizione delle arteriore. Per modiﬁ- care il loro diametro la P arteriosa a monte deve rimanere costante, dipende dall’elas9cità delle grandi arterie e dalla q.tà di sangue contenuta al loro interno Se i tessu9 prelevano una maggiore q.tà di sangue la P arteriosa diminuisce, ciò non avviene perché al cuore tor- nerà più sangue e questo aumenterà la sua contraClità e la FC (viene de=o eﬀe=o permissivo) CONSUMO DI OSSIGENO In condizioni di riposo la GC è di 5l/min ed il consumo di O2 è di 250ml/min, ques9 valori possono aumentare ﬁno a 25-30l/min nel 1° caso e 3-3,5l/min nel 2°. Con un esercizio ﬁsico intenso il sangue si ossigena completamente e la capacità di O2 sarà di circa 200ml/l, quindi se aumenta la GC aumenterà anche l’apporto di O2 ai tessu9 Il consumo di O2 varia tra maschi e femmine, nel 1° caso è di circa 40-50ml/min per kg di massa corporea e nel 2° 30-40ml/min per kg di massa corporea. Nei maschi adul9 il consumo massimo di O2 è di circa 3,5l/min e corri- sponde ad una GC di 25l/min, nell’atleta è il doppio perché la GC massima è di 25-40l/min RELAZIONE TRA CONSUMO DI O2 E GC La GC cresce linearmente con il consumo di O2, il 1° può cresce ﬁno a 6-8 volte (è anche il limite della q.tà di O2 circolante) mentre il 2° può crescere ﬁno a 20 volte poiché cambia la capacità estraCve dei muscoli In condizioni di riposo l’O2 trasportato è circa 200ml/l e di questo se ne estraggono solo 5ml/dl, quindi il 75% resta come riserva in caso di necessità. Se durante l’esercizio ﬁsico l’estrazione di O2 rimanesse la stessa si avrebbe un elevato aumento della gi=ata per piccole variazioni del consumo di O2, ciò non avviene perché i muscoli sono in grado di aumentare la loro capacità di estrazione. Con l’aCvità ﬁsica l’aumento dell’estrazione fa si che nel sangue res9no solo 50ml, tale valore riguarda il sangue venoso misto perché alcuni tessu9 ne estraggono pure il 100% VOLUME SISTOLICO E FC IN RELAZIONE ALLA VARIAZIONE DELLA GC Il cuore può modiﬁcare la GC aumentando la FC ed il VS, in par9colare la GC è data dal prodo=o di ques9 2 fa=ori. Se la FC cresce in assenza di richieste periferiche la GC aumenta solo momentaneamente, dopo alcuni baC9 il RV diminuisce e questo porta ad un volume sistolico minore (la GC torna normale) Con l’esercizio ﬁsico il RV aumenta (maggiori richieste metaboliche dei tessu9) e di conseguenza aumenta anche il volume sistolico, questo e l’aumento della FC determinano una variazione della GC. Il volume sisto- lico può aumentare ﬁno al 50-60% del consumo di O2, oltre tale valore le variazioni della GC vengono sostenute dalla FC che può aumentare ﬁno a 3-4 rispe=o al valore di riposo (si fa 220 so=ra=o gli anni) 26 ;- = HJ × K- -> il VS sos9ene la GC ﬁno al 50% del consumo di O2, oltre tale valore interviene la FC PARAMETRI DELLA GC NELL’ATLETA Negli atle9 si osserva una FC minore (circa 50bpm) che è evidenziata da una maggiore durata dell’intervallo PR, la loro gi=ata resta comunque di 5l/min perché il VS risulta maggiore (aumento del volume della camera ventricolare e spessore ventricolare oltre i 15-16mm) VARIAZIONE DELLA GC CON LA SOLA FC Se la FC varia all’interno del range 60-160bpm non si hanno variazioni della GC (le variazioni del VS sono bilanciate da quella della FC), se si esce da tale intervallo la GC diminuisce ed in par9colare: Tachicardia -> si ha se la FC supera i 160bpm, la durata della diastole riduce di molto ed il V diastolico diminuisce a tal punto che la GC cala Brachicardia -> si ha se la FC scende so=o i 60bpm, la durata della diastole aumenta ma il V diastolico non può crescere oltre una certa quan9tà (distensione massima) e quindi la GC diminuisce Quindi la FC non determina variazioni della FC ma di: contraClità, precarico (V telediastolico), postcarico (V telesi- stolico); ques9 3 parametri modiﬁcano a loro volta il VS VARIAZIONE DI SISTOLE E DIASTOLE IN FUNZIONE DELLA FC Il ciclo cardiaco a 75bpm è di 800ms (di cui 500ms diastole e 300ms sistole) ed a 170ms è di 400ms, diminuisce principalmente la diastole (la sistole varia poco ed a 120-140bpm hanno una durata uguale) e questo viene bilan- ciato parzialmente dalla diminuzione della sistole per riduzione del PA Il cuore è in grado di tollerare ﬁno a 150bpm, a FC superiori si ha il blocco AV che fa passare solo alcuni PA a=raverso il NAV (funzione proteCva). Durante l’esercizio ﬁsico il cuore può tollerare anche i 200bpm, questo è garan9to dall’eﬀe=o dromotropo+ dell’ortosimpa9co VARIAZIONE DEI PARAMETRI CARDIO-VASCOLARI DURANTE L’ESERCIZIO FISICO Con un’aCvità ﬁsica di intensità moderata aumentano: GC, FC e consumo di O2; la variazione della GC non è de- terminata da quella della FC ma dall’aumento del RV, quest’ul9ma variazione è determinata dalla vasodilatazione arteriolare dei tessu9 che sostengono lo sforzo ﬁsico (l’estrazione di O2 passa dal 25% al 75%) INDICE CARDIACO Le variazioni della GC non dipendono dal peso e dall’altezza ma dalla superﬁcie (calcolata con la formula di Dubois), tra i 2 parametri vi è una relazione pressoché lineare e la sua pendenza cor- risponde all’indice cardiaco. Tale parametro è elevato negli adolescen9 e negli adul9 si assesta sui 3l/min/m2, nella vecchiaia diminuisce ancora PRINCIPIO DI FICK Viene u9lizzato per calcolare la GC, perme=e anche di conoscere il Q dei vai organi. La formula si basa sul principio di conservazione della massa per cui la q.tà di ossigeno delle vene polmonari è dato dalla somma tra quello nelle arterie polmonari e quello che entra con i capillari L1 = L2 + L3 → = × #$% = HS2 + = × [S2]&'( → = = HS2⁄([S2]&'( − [S2]#$% ) PS VO2, essendo la q.tà che entra con i capillari, corrisponde all’O2 che viene consumato 27 Per misurare i vari valori dell’ossigeno si eseguono: Consumo di O2 -> tramite spirometria, a riposo è 250ml Concentrazione arteriosa di O2 -> tramite il prelievo da un’arteria del corpo, a riposo è 200ml Concentrazione venosa di O2 -> tramite il cateterismo cardiaco (si inserisce un catetere in una vena periferica che raggiunge la valvola semilunare polmonare), a riposo è 50ml Ad oggi si u9lizza l’ecograﬁa Doppler, si misura la velocità nell’aorta ascendente ed il diametro per calcolare la GC SCOPO DELLA FUNZIONE CARDIACA È quello di mantenere la P arteriosa media suﬃciente per il fabbisogno dei tessu9, se questo aumenta c’è un mag- giore RV che determinerà una maggiore GC per compensare la P arteriosa media 9&) = ;- × se il RV resta costante, essendo il V telesistolico rido=o, avremo un minore V telediastolico (B’) e a ciò corrisponde un minore V di eiezione (C’-D’ è meno ampio), nel complesso il ciclo cardiaco si spo- sta verso sx e ciò corrisponde ad un recupero della riserva eterometrica 35 PS la contraClità può essere modiﬁcata sia da meccanismi estrinseci che intrinseci, nel 1° caso riconosciamo pret- tamente l’azione ortosimpa9ca (la potenzia) RICHIAMO AGLI INDICI DI CONTRATTILITÀ Gli indici di contraClità, già aﬀronta9, sono: La frazione di eiezione, corrisponde al rapporto tra il V di eiezione ed il V telediastolico, so=o il 40% ci troviamo in una condizione di insuﬃcienza cardiaca La velocità con cui cambia la P nella contrazione isovolumetrica, viene misurata tramite il cateterismo cardiaco. Eseguendo la derivata prima di tale valore possiamo conoscerne il picco, questo corrisponde alla pendenza che ha la variazione di P La costante di tempo, corrisponde alla facilità con cui il ventricolo si rilascia LEZIONE 12 EFFETTO DEL PRECARICO E DEL POSTCARICO SULLA REGOLAZIONE INTRINSECA La funzione cardiaca perme=e di ada=arsi alle esigenze della periferia, questo avviene grazie a: Legge di Frank-Starling -> consente di ada=are la gi=ata sistolica alle variazioni del precarico, ques9 ada=amen9 avvengono baCto per baCto Eccesso di energia -> consente di ada=are la gi=ata sistolica alle variazioni del postcarico, gra- zie a questa cara=eris9ca la GC viene mantenuta costante ﬁno ad una P arteriosa di 160mmHg Tu=o questo vale nel cuore sano, in caso di insuﬃcienza cardiaca le variazioni del precarico e del postcarico con- sentono di mantenere il V di eiezione ma questo avviene con V telediastolici e telesistolici maggiori EFFETTO DI VARIAZIONI DELLA CONTRATTILITÀ Consideriamo una condizione in cui aumenta la contraClità con precarico e postcarico costante, con il 2° baCto il V telediastolico ed il telesistolico si spostano verso sx (la P con cui apre la valvola aor9ca aumenta di poco). Secondo la legge di Frank-Starling la diminuzione del V telediastolico dovrebbe portare ad una rido=a F contraCle ma que- sta resta costante perché viene compensata da un aumento della contraClità, questo porta al recupero della ri- serva eterometrica PS Quindi la contraClità garan9sce un V di eiezione costante anche se riducono il V telesistolico ed il telediastolico REGOLAZIONE OMOMETRICA ESTRINSECA DELLA CONTRATTILITÀ Avviene mediante il sistema ortosimpa9co, tramite la noradrenalina aCva i rece=ori b1 che s9molano la sintesi di cAMP portando alla fosforilazione dei DHPR (maggiore rilascio di Ca2+) MECCANISMI DI REGOLAZIONE INTRINSECA DELLA CONTRATTILITÀ È un’autoregolazione della contraClità ed è determinata da 2 eﬀeC: Eﬀe=o di Bowditch -> lo s9ramento prolungato (RV elevato) determina il rilascio di angiotensina II e di endote- lina, la 1° s9mola il rilascio di mineralcordicoidi che aCvano lo scambiatore Na/H. Questo consente l’accumulo dell’Na del citosol in modo da inibire lo scambiatore Na/Ca, con ciò il Ca2+ viene accumulato nel RS Eﬀe=o Anrep -> l’aumento prolungato della FC determina un aumento dell’Na+ citosolico che porta all’inibizione dello scambiatore Na/Ca, con ciò il Ca2+ viene accumulato nel RS Entrambi gli eﬀeC limitano l’azione dell’NCX per aumentare l’accumulo di Ca2+ nel RS, l’eﬀe=o Anrep lo fa aumen- tando la concentrazione cellulare di Na+ e l’eﬀe=o di Bowditch riducendo la durata della diastole 36 MECCANISMO CON CUI IL POSTCARICO CAMBIA LA CONTRATTILITÀ L’aumento dell’Na+ cellulare (avvelenamento della pompa Na/K) sposta il potenziale di equlibrio dell’NCX verso l’alto, con ciò viene rido=a la capacità di estrudere il Ca2+ ed aumenta il periodo in cui il Ca2+ viene portato dentro EFFETTO ANREP Se aumen9amo il postcarico dopo alcuni baC9 il ciclo cardiaco si sposterà verso dx, ciò rap- presenta un aumento del V telesistolico e del telediastolico mentre il V di eiezione resta im- mutato. Dopo un po' di tempo viene aCvata una risposta intrinseca che sposta il ciclo car- diaco verso sx, questa aumenta la F contraCle (picco di P maggiore) per riportare il V tele- diastolico ed il telesistolico ai valori iniziali (recupero della riserva eterometrica) MECCANISMO AUTOCRINO-PARACRINO DI ATTIVAZIONE DELLO SCAMBIATORE Na/H Per spiegare l’eﬀe=o Anrep bisogna introdurre 2 scambiatori di membrana, sono: Scambiatore Na/H -> estrude H+ mediante l’ingresso di Na+ Scambiatore HCO3/Cl -> estrude l’HCO3- mediante l’ingresso di Cl- Lo s9ramento prolungato della cellula miocardica determina il rilascio di angiotensina II, questa svolge un’azione paracrina/autocrina che si esplica nell’aCvazione/potenziamento degli scambiatori: gli Na/H hanno la funzione di aumentare la concentrazione intracellulare di Na+ per ridurre l’azione delgli NCX, gli HCO3/Cl hanno la funzione di spostare cariche nega9ve per impedire l’alcalinizzazione dell’ambiente intracellulare Riducendo l’azione dell’NCX ad ogni baCto aumenta la quan9tà di Ca2+ captato dal RS, il risultato sarà che dopo alcuni minu9 (cen9naia di baC9 cardiaci) avremo un aumento del Ca2+ rilasciato in sistole (contraClità aumentata) EFFETTO BOWDITCH È anche de=o di Treppe (scala) ed indica la relazione tra FC e contraClità, nel caso in cui aumenta la FC la contrat- 9lità cresce gradualmente ﬁno al raggi

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