FC 8: Antibiotiques Part 2 PDF

03/10/2023 Pr. Carricajo UE1 Agents Infectieux Ambre REBELO Elisa DREVET FC 8 : Antibiotiques partie 2 I. Antibiotiques agissant sur la paroi bactérienne Cf cours précédent Il en existe différents types : ● Les β-lactamines ● Les glycopeptides ● Fosfomycine ● Daptomycine 1. Les -lactamines A. R...

03/10/2023 Pr. Carricajo UE1 Agents Infectieux Ambre REBELO Elisa DREVET FC 8 : Antibiotiques partie 2 I. Antibiotiques agissant sur la paroi bactérienne Cf cours précédent Il en existe différents types : ● Les β-lactamines ● Les glycopeptides ● Fosfomycine ● Daptomycine 1. Les -lactamines A. Résistance aux Β-lactamines Sécrétion de β - lactamases constitutives ou acquises (1er mécanisme de résistance) β – lactamases • Enzymes d’inactivation des β - lactamines par ouverture du cycle β - lactame : o Pénicillinases (TEM, OXA, PSE, SHV) : touchent plutôt les pénicillines o Céphalosporinases (Amp C d’Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas ...) : touchent plutôt les céphalosporines o Carbapénémases (métallo-enzymes) : touchent plutôt les carbapénèmes (mais qui sont plus générales, agissent sur tout) • Essentiellement retrouvée chez les entérobactéries (Les β-lactamases détruisent l’ATB => empêche action de l’ATB) Inhibiteurs de βlactamases ● Inhibiteur irréversible « suicide » par formation d’un complexe covalent inhibiteur-βlactamase. Trois sont actuellement commercialisés : o Acide clavulanique +++ : Augmentin (amoxicilline + acide clavulanique) inhibiteur le + utilisé actuellement o Sulbactam o Tazobactam o β – lactamases et E. coli 1/21 Antibiotiques Amoxicilline Augmentin = amoxicilline + Ac clav C3G Carbapénème Sauvage S S S S Pénicillinase R S Céphalosporinase R R S S S S BLSE R R Carbapénémase R R R S R R E. coli est une entérobactérie et c’est le principal germe responsable d’infection urinaire. Les E. coli les plus fréquentes sont celles qui ont une pénicillinase. (Phénotype sauvage = comment l’E. coli est dans la nature) Indication pour mieux comprendre le tableau : ● La pénicilline G n’est pas mise sur l’antibiogramme car les bactéries sont naturellement résistantes. ● Les C3G sont toutes regroupées car elles sont approximativement toutes identiques sur E. coli ● Les céphalosporines sont toujours plus efficaces que la pénicilline donc si la bactérie sécrète des céphalosporinases alors on est toujours résistant à la pénicilline. Pareil pour les carbapénèmes, elles sont plus efficaces que les céphalosporines et la pénicilline. ● Si c’est une céphalosporinase classique, les C3G vont être sensibles car elles ont un spectre large ● (Si céphalosporinases : ac clavu + amox marche pas car ac. Clavulanique inhibe les pénicillinases) BLSE = BMR (bactéries multirésistantes) = β – lactamases à spectre étendu : elles ont un mécanisme large de résistance soit des enzymes qui détruisent beaucoup d’antibiotiques. Isolement du patient +++ pour éviter transmission BLSE Facteurs de risque d’infection à entérobactéries sécrétrices de BLSE (EBLSE) : - Traitement par amoxicilline-acide clavulanique, C2G, C3G, fluoroquinolones dans les 3 mois Voyage en zone d’endémie EBLSE dans les 3 derniers mois Patient hospitalisé en long séjour et porteur d’une sonde vésicale à demeure ou d’une gastrostomie Carbapénémase = BHRE = Bactérie hautement résistante émergente - Isolement strict du patient - Difficulté thérapeutique Vérifier les patients contacts s’ils sont porteur de BHRE ou peuvent le devenir Limiter la transmission (patient infectés et non infectés séparés avec des infirmières spécifiques pour chaque groupe (idem pour médecin) afin d’éviter le développement de l’épidémie, mais ne marche pas en pratique) Les résistances aux C3G existent beaucoup ou pas ? Questions sur l’utilisation des β - lactamines ● Augmentation des résistances aux C3G sur E. coli o Dans les réseaux de villes : 3%. o Dans les établissements de santé : 10% des souches sont résistantes aux C3G et sur la Klebsiella pneumoniae : 30 % des souches. ● Très important quand on demande un avis infectieux de dire si le patient est à risque ou non et ensuite savoir si le patient est en choc septique. o Si le patient est en choc septique, on démarre direct des carbapénèmes sinon on démarre une autre antibiothérapie. o S’il a un FDR BLSE on pourra peut-être mettre un ATB un peu plus fort ● Par la suite, après l’obtention des résultats au bout de 72h, on adapte ATB (on le change, on diminue la dose…). 2/21 Résistance aux C3G en France : Données 2018 : Pq il y a des C3G en ville ? ● Car les patients sortent de plus en plus en ambulatoire et rentrent chez eux. ● En santé animale, on a beaucoup utilisé des ATB mais on les utilise moins → réduction de la présence de BLSE chez les animaux. Graphique montrant l’utilisation des C3G chez les animaux Utilisation des Blactamines dans le monde ? • • • Au départ, Les E. coli étaient totalement sensibles aux C3G et aussi à l’amoxicilline. Puis dans les années 2000, on a plus utilisé les C3G, ce qui a augmenté les résistances par une pression de sélection. En 2006, l’augmentation des résistances aux C3G a abouti à l’utilisation des carbapénèmes. La pression de sélection a donc abouti à une résistance aux carbapénèmes. En 2020, 10 % des souches d’E. coli étaient résistantes aux C3G et 27.8 % des Klebsiella pneumoniae. o Il était alors trop tard pour éviter la dissémination. o Donc pour les BLSE, on isole les patients mais on ne fait pas d’enquête (= dépistage) chez l’entourage car cela serait trop lourd. • Recommandations d’utilisation des carbapénèmes en 2019 Pour les carbapénèmes, 0.2 % d’E. coli sont résistants et 0.5 % de Klebsiella mais la moyenne de l’Union Européenne est de 10 %. En France, comme c’est faible on veut que cela le reste. ● Isolement pour éviter les épidémies et dépistage chez l’entourage (cas contacts) - Tout patient venant de l’étranger est isolé, s’il est porteur de BHRE il reste en isolement, sinon il sort d’isolement - Pour éviter une épidémie ● Nécessité d’une meilleure utilisation des carbapénèmes pour réduire leur consommation afin de préserver leur efficacité car on a une émergence inquiétante d’entérobactérie productrice de carbapénèmases (inquiétante mais sous contrôle) - ATB de réserve, donc faire attention : ne pas les utiliser de façon trop importante Pas de prescription de carbapénèmes en probabiliste (= sans antibiogramme) : o En l’absence de signe de gravité (choc septique ou pronostic vital engagé), pas de prescription de carbapénèmes sauf dans certains cas d’antécédents d’infection urinaire/colonisation a EBLSE dans les 3 mois ou dès qu’on a des facteurs de risque d’EBLSE - Dans les infections documentées, on réserve la prescription de carbapénème dans les situations cliniques et/ou microbiologiques où aucune alternative n’est possible. - Vérifier à 72h si on peut diminuer la dose de carbapénèmes : désescalader 3/21 Résistance constitutive Résistance acquise Imperméabilité (2ème mécanisme de résistance) : ● Faible perméabilité de la paroi de P. aeruginosa - Déjà naturellement résistant à de nombreux ATB Pénicillines ne fonctionnent pas, quelques céphalosporines fonctionnent alors que les carbapénèmes spectre large fonctionnent ● Porines vont se boucher : ATB ne peut plus pénétrer ● Porine des entérobactéries et de Pseudomonas aeruginosa pouvant entraîner une résistance croisée aux β - lactamines, aux quinolones, au cotrimoxazole qui ne peuvent plus rentrer par les porines. ● Porine D2 de Pseudomonas aeruginosa => Résistance isolée à l’imipénème o Les porines D2 peuvent modifier leur perméabilité pour laisser passer ou non l’imipenème. Elles sont la seule voie possible de pénétration de l’imipenème chez P. aeruginosa. Cela arrive quand on met les patients sous carbapénèmes donc quand on utilise des antibiotiques, on a de la pression de sélection. Schéma de la modification de la perméabilité des porines D2 Défaut d’affinité entre cible bactérienne et antibiotique (3ème mécanisme de résistance) • Résistance constitutive : les mycoplasmes n’ont pas de peptidoglycanes donc de PLP donc les β -lactamines sont naturellement résistants à ces antibiotiques. - Infection à mycoplasme : on est sûr que les lactamines ne marchent pas car pas de PLP • Résistance acquise : Exemple du S. ● Phénotype sauvage : sensible à toutes les β-lactamines aureus résistant ● Résistances acquises à la méticilline o Résistance à la pénicilline par sécrétion d’une pénicillinase (alors résistance à l’amoxicilline, la ticarcilline et la pipéracilline, les céphalosporines restent efficaces, l’addition d’inhibiteurs de β lactamase restaure la sensibilité). ▪ Ce phénotype concerne 90-95% des souches de S. aureus (donc on met de l’Augmentin/C1G, C2G et pénicilline M) o Résistance à l’oxacilline (pénicilline M) par modification des PLP (alors toutes les β-lactamines (sauf C5G ceftaroline et ceftobiprole) sont inefficaces). o Acquisition et intégration dans le chromosome d’un gène (mecA) codant pour une nouvelle PLP (PLP2a) ayant une mauvaise affinité pour les β-lactamines → résistance croisée à l’ensemble des β-lactamines. o Ce phénotype concerne environ 20% à 25 % des souches hospitalières : on parle de S. aureus métiR = SARM = MRSA (S. Aureus Résistant à la Méticilline) , o On diminue de plus en plus cette résistance, aujourd’hui environ 10% ▪ Plan 2000 : hygiène des mains avec SHA +++, isolement des patients concernés et utilisation adaptée des ATB 4/21 S. pneumoniae (Pneumocoque) ● Sensibilité diminuée à la pénicilline G : o Gènes mosaïques constitués de fragments d’ADN étrangers provenant d’autres streptocoques (notamment oraux) et codant pour des PLP altérées ayant une affinité diminuée pour la Pénicilline G o Résistance qui a aussi beaucoup diminuée grâce aux tests antigénique pour la recherche d’angine (bactérienne ou non) aussi disponible en pharmacie ▪ Permet de savoir s’il est nécessaire de donner des ATB ou non et donc de diminuer la résistance ● Pneumocoque o Pas de paroi externe ni de porine ni de sécrétion de β – lactamase o Résistance induite uniquement par modification des PLP ( lactamine ne peut plus se fixer ) ▪ Exemple : 2 crèches, crèche A où les enfants dépendent de médecins qui prescrivent bcp d’ATB et dans la crèche B les enfants dépendent de médecins qui ne prescrivent pas bcp d’ATB. Prélèvement de gorge de ces enfants qui ne sont pas malades -> un certain nombre sera porteur de pneumocoque. Dans la crèche A, où les enfants sont exposés à une forte pression de sélection (car ttt ATB) on retrouve une résistance plus importante ; contrairement à la crèche B où le pneumocoque est plus sensible aux ATB. NB : ● Si aucune sécrétion de β – lactamase, il n’y a aucun intérêt de mettre de l’Augmentin. ● En cas de méningites à pneumocoque on met une C3G Mécanismes de résistance aux β-lactamines Pneumocoques : phénotypes Antibiotiques Pénicilline G Amoxicilline C3G Sauvage S S S Phénotype du pneumocoque sauvage est sensible à pénicilline G, amoxicilline, C3G. Pour diminuer la résistance aux antibiotiques : ● Moins donner d’antibiotiques ● Essayer de ne pas donner d’antibiotiques à large spectre ● Rétrograder quand on peut ● Demander l’avis d’un infectiologue ● Utiliser des tests rapides ● Hygiène des mains 5/21 2. Glycopeptides Glycopeptides ● Vancomycine : Vancocine® → Intraveineuse (IV) ● Teicoplanine : Targocid® → Intramusculaire (IM) ou IV ● Efficaces sur les SARM Spectre Indications ● Étroit : bactérie à Gram + uniquement ● Infections sévères à staphylocoque aureus méticilline résistant (SARM) ● Infections graves à cocci Gram + (entérocoques) chez les patients allergiques aux βlactamines Mécanisme d’action ● Vancomycine indiquée pour le traitement per os de la colite pseudomembraneuse due à Clostridium difficile (responsable de diarrhées post ATB), seul moment où on peut la donner en per os, sinon toujours IV ● Molécules de grosse taille o Explique leur absence d’action sur bactéries à Gram ● Inhibent la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane en masquant l’extrémité Dalanine-D-alanine des précurseurs du peptidoglycane (formation d’une poche qui permet une interaction stérique précise) Pharmacocinétique (PK) o Blocage de la polymérisation du peptidoglycane → inhibition de la croissance bactérienne ● “Temps dépendant” : l’ATB doit tjrs être au contact de la bactérie - Utilisés en perfusion continue ● Action bactéricide lente Effets indésirables (Mais ATB naturel) ● Érythrodermie en cas d’injection trop rapide (red man syndrome) ● Intolérance veineuse (phlébite) ● Toxicité rénale, risque accru d’autant que les concentrations sériques sont élevées et/ou le traitement prolongé ● Toxicité auditive rare o Nécessité d’adaptation de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine et des dosages ▪ ▪ Résistance Si on a un patient avec un SARM : glycopeptide et dosages réguliers +++ Si on a un résultat au bout de 72h qui nous indique que c’est pas un SARM, on désescalade car on évite ces effets indésirables, on passe sur une pénicilline M ● Résistance des entérocoques par défaut d’affinité de la cible (encore rare en France mais actuellement quelques épidémies) ● La ligase (Van) créée le motif D-Ala-DAla o Le glycopeptide (Vancomycine) se fixe sur le D-Ala-D-Ala du peptidoglycane, ce qui empêche la synthèse du peptidoglycane  Mort de la bactérie 6/21 o Mais si la bactérie modifie le peptidoglycane et donne un motif D-Ala-D-Lac, la Vancomycine ne peut donc plus se fixer  Résistance par modification de la cible +++ ● Par chance pas encore chez S. Aureus (malgré le fait qu’on ait beaucoup utilisé de glycopeptides), mais beaucoup chez les entérocoques Épidémiologie ● Augmentation de la résistance en Europe ● En France, risque faible mais quelques épidémies décrites : E faecium résistants aux glycopeptides = BHRe (Bactérie Hautement Résistante émergente) ● Dépistage précoce important o Tant que les patients ne sont pas négatifs, ils sont en isolement (peut être parfois très long) 3. Fosfomycine Fosfomycine ● Fosfomycine : Fosfocine® → IM/IV ● Forme la plus utilisée = Fosfomycine-trométranol : Monuril-Uridoz® → Per os Spectre ● Large +++ Indications ● Pas beaucoup utilisé dans les infections graves, dû à des effets indésirables ● Traitement de première intention des cystites simples (chez la FEMME ++, jamais chez l’homme car pas de cystite chez l’homme, jamais pour une pyélonéphrite) en monodose Pharmacocinétique ● Utilisée en association afin d’éviter la sélection de mutants résistants ● Bonne diffusion tissulaire ● Élimination essentiellement urinaire Mécanisme d’action ● Agit au début de la synthèse du peptidoglycane en inhibant une enzyme impliquée dans la synthèse des précurseurs du peptidoglycane (inhibe synthèse paroi bactérienne) 7/21 4. Daptomycine Daptomycine (Abordé très rapidement par la prof) ● Nouvelle famille d’antibiotique : lipopeptide ● Utilisé de plus en plus, une alternative aux glycopeptides (car apparition d’une ATB résistance) Spectre ● Bactérie Gram + (aérobie et anaérobie), étroit Mécanisme d’action ● Terminaison lipidique se fixe au niveau de la membrane cytoplasmique (mécanisme calcium dépendant), créant un chenal qui entraîne une fuite d’ions intracytoplasmique => mort cellulaire Indication ● Infections compliquées de la peau et des tissus mous ● /!\ Inefficace dans les pneumopathies Effets indésirables ● Pas des ATB simples car beaucoup d’effets indésirables ● Augmentation des CPK ● Neuropathie périphérique chez l’insuffisant rénal II. Antibiotiques actifs sur les enveloppes membranaires Polymixines ● Polymixine E ou Colistine ● Très toxique, parfois c’est le seul qui est efficace contre les carbapenemases ● Utilisé le moins possible Spectre ● Étroit : bacilles à Gram - (sauf Proteus, Providencia, Serratia, Bactéroïdes) III. Antibiotiques inhibant la synthèse des acides nucléiques ● Quinolones ● Rifampicine ● Mupirocine 1. Les quinolones +++ Quinolones Mécanisme d’action ● Inhibition rapide de la synthèse de l’ADN (agit sur la réplication), suivie par la mort rapide de la bactérie  ATB bactéricide ● Cibles : topoisomérases impliquées dans la régulation du surenroulement de l’hélice ADN sur elle-même : ADN gyrase et la topoisomérase IV 8/21 Anciennes fluoroquinolones (FQ) ● Ofloxacine : Oflocet® → Per os, IV ● Ciprofloxacine : Ciflox® → Per os, IV Grosse utilisation (efficaces, prise simple per os…) accompagnées de plus en plus de résistance Spectre ● Large : bonne efficacité sur les entérobactéries, Legionnella, Chlamydia, Mycoplasma, sur Staphylococcus aureus métiS, Bactéries intracellulaires, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis Pas d’action sur les streptocoques, entérocoques et bactéries anaérobies Nouvelles fluoroquinolones = fluoroquinolones antipneumococciques ● Lévofloxacine : Tavanic® → Per os, IV ● Moxifloxacine : Izilox® → Per os Spectre ● Même spectre que les anciennes + Élargissement du spectre aux streptocoques (dont pneumocoque) et aux anaérobies Pharmacocinétique ● Antibiotique bactéricide, dose dépendante (on essaie 1 injection/jour, pour certaines 2 car de très grosses doses administrées) ● Excellente biodisponibilité, surtout par voie orale, et diffusion tissulaire des fluoroquinolones (très importante au niveau osseux et de la prostate…) ● Élimination par voie urinaire ou biliaire Effets indésirables ● Troubles digestifs ● Photosensibilisation (peut donner des brûlures importantes par simple exposition au soleil) ● Tendinopathie (rupture tendon) ● Troubles neuropsychiques (convulsions, confusion chez le sujet âgé) ● Risques cardiaques (allongement de l’intervalle QT) ● Hépatites Contre-indications ● Hypersensibilité au FQ ou excipients ● Antécédents de tendinopathie avec une fluoroquinolone ● Enfant de -15 ans en raison de troubles de la croissance par atteinte des cartilages de conjugaison ● Grossesse et allaitement sauf en cas d’infection grave (ciprofloxacine) Résistance ● Constitutive : pour P. aeruginosa, défaut d’affinité entre la cible bactérienne et les antibiotiques et imperméabilité de la paroi entraînant une résistance de cette bactérie aux quinolones de premières générations ● Acquise : mauvaise affinité de la cible par mutation chromosomique, imperméabilité et efflux actif Mise au point sur les FQ (SPLIF 2015) ● FQ très prescrites en ville et à l’hôpital o Participent à l’augmentation des bactéries multirésistantes (BMR) et à l’émergence de Clostridium difficile o Éviter de prescrire FQ quand d’autres ATB peuvent être prescrits ▪ ATB à risque générateur de résistance élevée ● Leur potentiel de sélection de résistance impose certaines limites : o Pas de prescription en probabiliste pour les patients ayant reçu une quinolone dans les 6 mois 9/21 o Utilisation à fortes doses, et en association sur certaines espèces (P. aeruginosa, S. aureus) car concentration dépendante o En raison de résistances par paliers, éviter de prescrire une FQ s’il y a une résistance de 1er niveau (si c’est indispensable : fortes doses et y associer une autre molécule) o Choisir la FQ la plus active sur la bactérie isolée ou présumée et celle ayant la meilleure PK au site de l’infection Indication ● FQ restent indiquées en première intention pour o Pyélonéphrite aiguë simple (C3G en IV ou fluoroquinolone per os) o Infections urinaires masculines o Infections ostéoarticulaires documentées (besoin avis infectieux) ● FQ indiquées en seconde et troisième intention o Soit après documentation microbiologique ou en association (ex : urétrites, cervicites dues au gonocoque sensible aux quinolones) o Soit en cas d’impossibilité d’utiliser d’autres antibiotiques (allergie vraie aux bêtalactamines contre indiquant leur utilisation) (ex : pneumonies communautaires) o Soit après échec par exemple : infections urinaires (cystite simple, cystite à risque de complication, infections urinaires masculines) ● Pas de quinolones si infections cutanées, des parties molles ou endocardites infectieuses 2. Les rifampicines Rifampicines ● Rifampicine : Rifadine® → per os, IV Spectre ● Limité : bactéries à Gram + et coques Gram -, Legionnella, Brucella, Chlamydia ● Antituberculeux majeur Indications Mécanisme d’action ● Utilisation dans la prophylaxie des méningites à méningocoques ● Molécule hydrophobe donc faible élimination o Mauvais passage à travers la membrane externe des bacilles Gram ▪ Faible activité sur la plupart de ces bactéries ● Se fixe sur la sous-unité b de la RNA polymérase o Inhibition de la transcription de l’ADN en ARN messager o Mort de la bactérie : bactéricide Pharmacocinétique ● Bonne diffusion tissulaire (intracellulaire) mais mauvaise diffusion méningée ● Élimination essentiellement hépatique o Jamais élimination urinaire, donc pas utilisée dans les infections urinaires ● Coloration des urines en orange ● Nombreuses interactions médicamenteuses o Car rifampicine est un inducteur enzymatique (cytochrome P450) ▪ Cet effet est responsable de l’inactivation de nombreux produits avec réduction de leur biodisponibilité orale et de leurs concentrations sériques (antiprotéases, contraceptifs oraux, anticoagulants oraux...) 10/21 IV. Antibiotiques inhibant la synthèse de l’acide folique 1. Sulfamides et triméthoprime Sulfamides et triméthoprime ● Sulfamides = 1er agent anti-infectieux disponible : action bactériostatique ● Action renforcée par l’association au triméthoprime : action bactéricide ● Sulfaméthoxazole + triméthoprime = Cotrimoxazole o Bactrim® → per os, IV ● Sulfadoxine + pyriméthamine o Fansidar® : antipaludisme Spectre bactérien Cotrimoxazole Indications ● Large ● Entérobactéries, Staphyloccocus, Stenotrophomonas malthophilia, Nocardia, Listeria ● Utilisation lorsque d’autres ATB ne fonctionnent pas (pour certaines infections), de recours ● Utilisation possible dans les infections urinaires Mécanisme d’action ● = inhibiteurs compétitifs de la synthèse de l’acide tétrahydrofolique, nécessaire à la synthèse des acides nucléiques o Pharmacocinétique Sulfamide agit à un endroit et triméthoprime à un autre donc l’association des 2 est très utile => bactéricide ● Bonne diffusion : LCR, prostate… ● Elimination rénale Effets indésirables ● Troubles hématologiques (cytopénies) ● Allergie ● Insuffisance rénale Contre-indication ● Nourrissons (6 premières semaines de vie car immaturité enzymatique) ● Allaitement ● Déficit en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase) ● Hypersensibilité à la substance active ou l’un des excipients ● Insuffisance hépatique ou rénale sévères  Pas des ATB anodins donc si on peut utiliser des -lactamines c’est mieux V. Antibiotiques inhibant la synthèse protéique ● Aminosides ● Macrolides, lincosamides et streptogramines et kétolides ● Tétracycline ● Linézolide ● Acide fusidique 1. Aminosides Aminosides ● Kanamycine® ● Tobramycine : Nebcine® → IM, IV 11/21 ● Amikacine : Amiklin® → IM, IV, SC ● Gentamicine : Gentalline® → IM, IV, collyre Utilisés en association ● Antibiotiques utilisés en association, infections graves, qu’en injectables ● ATB naturels Spectre ● Large : streptocoques-entérocoques et anaérobies =résistants ● Très efficaces Mécanisme d’action ● Bactéricidie rapide ● Le ribosome constitue leur cible principale (fixation au niveau de la sous-unité 16S de l’ARN ribosomal). ● Après fixation sur l’ARNr, changement morphologique de l’ensemble du ribosome et altération de toutes les étapes de la synthèse protéique normale o Avec synthèse de protéines anormales qui vont être incorporées dans la membrane cytoplasmique qui va ainsi perdre son intégrité ● La bactéricidie rapide et profonde des aminosides résulte de l’arrêt de la synthèse protéique et de la perte de l’intégrité membranaire ● Pour accéder au ribosome, les aminosides doivent traverser la membrane cytoplasmique o Implique des systèmes de transport actif ● L’absence de métabolisme oxydatif membranaire chez les anaérobies strictes et les streptocoques-entérocoques expliquent leur résistance naturelle aux aminosides. Pharmacocinétique ● Bactéricide “concentration dépendant” (une prise par jour) ● Diffusion tissulaire médiocre, surtout extra-cellulaire ● Diffusion méningée très faible ● Administration intracrânienne possible ● Élimination urinaire sous forme active Effets indésirables ● Ototoxicité (Cochléovestibulaire) irréversible et bilatérale (risque le plus important) o Surtout en cas d’insuffisance rénale o si longue durée, vérifier régulièrement par des dosages ● Néphrotoxicité réversible o Risque accru en cas d’association avec une autre médicament néphrotoxique (amphotéricine B, glycopeptides). o Nécessité d’adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine. Contre-indication ● Hypersensibilité aux aminosides ou à l’un des excipients ● Myasthénie (maladie neuro-musculaire auto immune) ● Cirrhose des grades B et C ● Grossesse ● Allaitement Résistance ● Constitutive o Pénétration des aminosides à travers la membrane cytoplasmique assurée par un processus de transport actif couplé au système de phosphorylation oxydative de la bactérie o L’absence de système respiratoire chez les bactéries anaérobies strictes et les streptocoques-entérocoques rend ces espèces naturellement résistantes aux aminosides 12/21 ▪ Pour les streptocoques-entérocoques, cette résistance est de bas-niveau o Si de bas niveau : association possible des β-lactamines et d’aminosides car présence d’une synergie = POSSIBILITÉ QCM AU PARTIEL +++ ▪ Est attribuée à l’effet déstabilisant pour la paroi des β-lactamines qui permet une pénétration massive de ces antibiotiques dans la bactérie o En cas de résistance de haut-niveau (rendu R sur l’antibiogramme), cette synergie est perdue. ● Acquise (sur diapo mais très peu abordé) o Imperméabilité (mutation chromosomique) o Altération de la cible (mutation chromosomique) (Streptomycine) o Inactivation enzymatique (résistance de type plasmidique : transférable) 2. Macrolides, lincosamides et streptogramines et kétolides Macrolides, lincosamides, streptogramines, kétolides ● ATB beaucoup utilisés en médecine de ville ● Ces 4 groupes d’antibiotiques ont une structure chimique différente mais un spectre antibactérien et un mécanisme d’action similaires. ● Ils inhibent la synthèse protéique en se fixant sur la sous unité 50S du ribosome. Pharmacocinétique ● Bactériostatique o Sauf les streptogramines où l’association des 2 composés agissent en synergie ▪ Alors action bactéricide ● Excellente pénétration tissulaire (intracellulaire) mais traversent mal la barrière méningée ● Élimination essentiellement biliaire o Chef de file Donc jamais dans infection urinaire Macrolides ● Erythromycine Lincosamides ● Clindamycine Streptogramines ● Pristinamycine ● Clarithromycine ● Roxithromycine ● Josamycine ● Spiramycine Spectre limité ● Bactéries à Gram + ● Coques à Gram ● Quelques bacilles Gram - : Bordetella pertussis, Campylobacter spp, Helicobacter pylori ● Bactéries à Gram streptococcus, staphylococcus + : / ● Certains anaérobies ● Bactéries intracellulaires : Chlamydia spp, Mycoplasma spp, Legionella, Bartonella Rickettsia, Borrelia Effets indésirables ● Nausées, vomissements, abdominales ● Allergie cutanée douleurs ● Douleurs abdominales / ● Diarrhées ● Colite pseudomembraneuse ● Hépatites immunoallergiques ● Allongement espace QT 13/21 ● Métabolisation par le cytochrome P450, d’où interaction médicamenteuse avec de nombreux médicaments 3. Tétracycline Tétracycline ● Tétracycline : Tétracycline® → per os ● Doxycycline : Doxycline® → per os ● Mlnocline : Minocine® → per os Spectre ● Large : importante concentration intracellulaire o Utilisation préférentielle sur bactéries intracellulaires : Brucella, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Coxiella burnetti (fièvre Q) Pharmacocinétique ● Antibiotique bactériostatique ● Élimination en grande partie sous forme active o A la fois par la bile et par les urines ● Passage intrarachidien faible Mécanisme d’action ● Inhibent la phase d’élongation de la traduction en se fixant sur la sous-unité 30S du ribosome Effets indésirables : (Pas dit cette année) ● Pas mal d’effets indésirables ● Troubles intestinaux ● Coloration jaune des dents au moment de la minéralisation dentaire Contre-indication (Pas dit cette année) ● Grossesse ● Allaitement ● Enfant de moins de 8 ans 4. Linézolide Linézolide : anti Gram + Bcp utilisé à l’hopital - Infections à S. Aureus (si vancomycine : trop d’effets indésirables -> linézolide : là aussi beaucoup d’effets indésirables => meilleure solution reste la pénicilline M) - Agit au niveau du complexe d’initiation fonctionnel (essentiel à la réplication) Indications Acide fusidique : ATB qui est un anti staphylococcique VI. Autres antibiotiques 1. 5’imidazolés 5- Nitroimidazoles ● Métronidazole : Flagyl® → per os, IV Spectre Pharmacocinétique ● Limité : bactéries anaérobies +++ (sauf Cutibacterium acnes, Actinomyces) ● Bonne diffusion tissulaire et méningée ● Élimination essentiellement urinaire Mécanisme d’action ● Les nitro-imidazolés après réduction de leur groupement NO2 vont diffuser vers l’ADN bactérien et l’oxyder, ce qui provoque des coupures des brins d’ADN : altère ADN 14/21 ● La réduction des nitro-imidazolés ne peut être réalisée par les bactéries aérobies Effets indésirables ● Effet antabuse avec l’alcool (gravité +++) ● Nausées, vomissements, douleurs abdominales ● Goût métallique, stomatite ● Céphalée, neuropathie 2. Les antituberculeux La paroi des mycobactéries est très rigide et imperméable, ce qui est la cause principale de la résistance naturelle des mycobactéries aux antibiotiques Ex : perméabilité de la paroi des mycobactéries aux β-lactamines est 100 à 1000 fois inférieure à celle d’E. coli. Pour la tuberculose : éviter la sélection de mutants résistants, le traitement fait appel à des associations de molécules : - Rifampicine (RMP) + Isoniazide (INH) + pyrazinamide (PZA) + éthambutol (EMB) pendant deux mois (pour diminuer l’inoculum et avoir aucune chance d’avoir des bactéries résistantes) - Puis rifampicine + isoniazide pendant quatre mois (inoculum a bien diminué. On laisse 2 ATB si jamais une bactérie est résistante à un ATB)  Donc pendant 2 mois : 4 molécules puis pendant 4 mois : 2 molécules Traitement plus long dans la tuberculose neuroméningée. Précautions : • Surveillance du foie +++ (risque de toxicité hépatique) • Expliquer qu’il faut prendre les 4 ATB ensemble pour éviter la résistance A. Isoniazide Isoniazide ● Rimifon® (bactéricide) Pharmacocinétique ● Bonne diffusion tissulaire Effets indésirables ● Cytolyse hépatique (fréquent) ● Neuropathie périphérique (dénutrition, grossesse, éthylisme avec prévention par vitamine B6) ● Troubles psychiques B. Rifampicine Rifampicine ● Rifadine® ● Bactéricide ● Meilleure absorption à jeun Pharmacocinétique ● Bonne diffusion tissulaire Effets indésirables ● Intolérance digestive (nausée, vomissement) ● Hypersensibilité ● Toxicité hépatique rare potentialisée par les autres tuberculeux 15/21 C. Pyrazinamide Pyrazinamide ● Pirilène® (bactéricide) Pharmacocinétique ● Bonne diffusion tissulaire Effets indésirables ● Cytolyse hépatique fréquente ● Hyperuricémie quasi constante Contre-indication ● Femme enceinte D. Ethambutol Éthambutol ● Myambutol® (bactériostatique, moins efficace) Effets indésirables ● Névrite optique (surveillance ophtalmologique systématique) ➔ Les médicaments se présentant sous forme combinée simplifient la prise médicamenteuse et favorisent l’observance. Ex : Rifater = association d’isoniazide, de rifampicine et de pyrilène VII. Multirésistance 1. Définitions et rappels +++ Définition On distingue Multirésistance ● Les bactéries sont dites multirésistantes aux antibiotiques lorsque, du fait de l’accumulation des résistances naturelles et/ou acquises, elles ne sont plus sensibles qu’à un petit nombre d’antibiotiques habituellement actifs en thérapeutique ● BMR : bactéries multirésistantes (isole le patient mais regarde pas les contacts) ● BHRe : bactéries hautement résistantes émergentes, o Le plus à risque de faire de grosses épidémies − Bactéries commensales du tube digestif − Résistantes à de nombreux antibiotiques − Avec des mécanismes de résistance transférables entre bactéries (plasmides) − Émergentes avec diffusion selon un mode sporadique ou épidémique limité Infection +++ ● Présence de bactéries responsables de signes cliniques ou biologiques d’infection (ex : infection du site opératoire, bactériémie…) = SIGNES CLINIQUES +++ Colonisation +++ ● Seules les infections relèvent d’un traitement antibiotique. ● Présence de bactéries SANS signes cliniques ou biologiques d’infection (ex : P. aeruginosa et voies aériennes supérieures) = ASYMPTOMATIQUES +++ o o o On ne les traite pas Réception d’antibiogramme : infection ou colonisation ? Si colonisation : - Si porteur de BMR : je l’isole, si BHRe : je l’isole et recherche les cas contacts Pas de ttt ATB Si patient présent pendant un temps court : on les garde isolés - Mise en place de règles d’hygiène +++ Si présent pendant un temps long, ils se décolonisent : sortie d’isolement 3 prélèvements négatifs 16/21 NB : isolement compliqué à mettre en place, bcp de dérogations 2. Pourquoi maitriser les BMR ? ● Important de maîtriser les BMR parce que le portage est fréquent et le traitement de ces infections est problématique. ● On est alors confronté à du portage de BMR et des problèmes liés au traitement et à la prise en charge. Portage des BMR Niveau individuel Problématiques des infections à BMR Liés aux traitements des infections avec le choix de l’antibiotique Niveau collectif ● Les infections par des BMR sont toujours précédées par une colonisation ● Les patients porteurs de BMR constituent un réservoir au sein de l’unité de soins, une source de dissémination potentielle. Plus le taux de BMR est élevé dans un service, plus le risque d’acquisition d’une BMR est accru pour les nouveaux patients (c’est la « pression de colonisation ») ● Choix limité avec recours à des antibiotiques de réserve ● Spectre large → déséquilibre de flore et risque de colonisation par d’autres BMR ● Cout antibiotiques onéreux ● Retard à la mise en place d’une antibiothérapie adaptée → aggrave le pronostic Liés à la prise en charge des patients avec un surcoût important ● La durée de séjour est augmentée en moyenne de 4 jours ● Augmentation de la morbidité et/ou de la mortalité ● Temps de travail augmenté ● Bionettoyage de la chambre, en soins techniques, en soins de nursing plus lourds ● Augmentation des consommables : matériel à usage unique, protections individuelles 3. Qui est concerné par la diffusion des BMR ? ● Toutes les personnes en contact avec le patient/résident porteur de BMR sont concernées (quel que soit le type de prise en charge) o Patients/résidents, médecins, infirmières, aides-soignants, agents d’entretien des locaux et techniciens de surface, rééducateurs, manipulateurs en radiologie, diététiciennes, ambulanciers, l’entourage... ● Le respect des précautions “standard” est la base de la maîtrise de la diffusion des BMR. ● Suspicion BHRe : o Patients avec ATCD d’hospitalisation à l’étranger (Italie, Espagne, Portugal, Belgique...) dans les 12 derniers mois => isolement o Patients au contact de patient BHRe => isolement et on attend d’avoir les 3 prélèvements négatifs o Patients avec ATCD de BHRe 17/21 4. Les principaux BMR ● SARM : Staphylococcus résistant à la méticilline (BMR) (pas une BHRE car pas commensale du tube digestif) ● Entérobactéries résistantes aux C3G (BMR) (pas BHRE car il y en a trop) et/ou aux carbapénèmes (BHRe) ● Pseudomonas aeruginosa résistant (BMR) (pas commensale tube dig) ● ERV : Entérocoques résistants aux glycopeptides (vancomycine et teicoplanine) (BMR) o Sauf E. faecium résistants aux glycopeptides (BHRe) 5. Antibiogrammes A. Antibiogramme de S. aureus Antibiogramme de S.aureus : si infection qui part de la peau : tjrs penser à S.aureus ● Résistance à la pénicilline G par production de pénicillinase (90% des souches) donc sécrète probablement pénicillinase donc pas sensible à amoxicilline Exemple 1 ● Sensible à l’oxacilline ● Exemple : si pas présence de l’Augmentin, soit - Pas testé (toutes les molécules ne sont pas testées) Ne marche pas  Si doute appeler +++ et demander un avis infectieux Phénotype le + fréquent ● Sécrétion d’une Bêta lactamase ● = Staphylococcus sensible à la méticilline = SASM - Sensible à l’oxacilline :  lactamines marchent (hors pénicilline G et Amoxicilline) 18/21 Exemple 2 Phénotype multirésistant ● Modification de la cible ● = Staphylococcus résistant à la méticilline = SARM (BMR) o Réservoir : cocci Gram positif dont le réservoir est essentiellement humain : nez, peau (aisselles, aines, périnée...), plaies chroniques, o Responsables d’infections nosocomiales cutanées, du site opératoire, respiratoires, urinaires, bactériémiques, … o Transmission croisée +++, surtout par contact direct : manuportage +++, la transmission par les objets ou l’environnement est beaucoup moins fréquente o Bonne capacité de survie dans l’environnement : plusieurs semaines même sur surfaces • Vancomycine et linézolide car ici difficile par voie orale, Important Effets indésirables probables (attention dosage et surveillance rénale) mais pas vraiment d’autres possibilités ● Résistance à la méticilline (oxacilline) (SARM) entraine o Résistance à toutes les β-lactamines o Souvent résistance associée ▪ Quinolones ▪ Tétracyclines ▪ Macrolides-lincomycines ▪ Aminosides Importance : regarder les antibiogrammes pour désescalader, adapter les doses et peut-être même changer l’ATB Hygiène des mains très importante, permet de diminuer les résistances (notamment SARM) B. Entérobactéries ● Bacilles Gram négatif (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii) ● Hôtes habituels du tube digestif de l’homme et des animaux, environnement (eaux, aliments, surfaces, plantes, …) ● Responsable d’infections nosocomiales respiratoires, urinaires, bactériémiques, du site opératoire, … ● Transmission croisée à partir d’un foyer digestif ou transmission indirecte à partir de l’environnement ● Survie de quelques jours dans l’environnement Importance du lavage des mains si présente dans l’environnement ; si présente dans le tube digestif le lavage des mains ne suffit pas. VIII. Anciens QCM Q1. Concernant les antibiotiques et les infections bactériennes, choisir la (ou les) proposition(s) exacte(s) : A. Les B-lactamines sont des inhibiteurs de la synthèse protéique. B. La transformation est un mécanisme de transfert de gènes de résistance. C. On préfère utiliser un ATB dont la souche est sensible qu’un ATB dont la souche est sensible à forte posologie. D. Un prélèvement bactériologique préalable est obligatoire pour un purpura fulminans avant de donner un ATB. E. Face à une infection bactérienne l’usage de chirurgie est permis et peut compléter les effets d’un antibiotique. Q2. Concernant le cas pratique suivant, choisir la (ou les) proposition(s) exacte(s) : ● Un patient hospitalisé pour bactériémie est actuellement sous C3G et précisément sous Céfépime®. 19/21 ● Les résultats bactériologistes sont les suivants : Il s’agit d’un S. aureus dont l’antibiogramme est le suivant : (Il ne s’agit pas d’un réel antibiogramme mais bien d’un exercice pour faire comprendre le cours) Pénicilline G® R Oxacilline® R Amoxicilline® I Augmentin® S A. B. C. D. E. Imipenème® S Il faut rétrograder par l’Augmentin car il est sensible à ce germe. Si ce germe était résistant à l’imipenème, il s’agirait d’une BLSE sécrétant des carbapénémases Tous ces antibiotiques sont initialement bactéricides. Tous ces antibiotiques ont dans leur spectre des bactéries gram +. Dans le cas présent, la céfépime avait une action sur ce germe et aurait eu une action sur Pseudomonas aeuruginosa. Nouveaux QCM : Q3. Concernant la (les) proposition(s) ci-dessous, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? A. Les glycopeptides ont un spectre large. B. Les glycopeptides sont temps dépendant C. La fosfomycine est utilisée en première intention pour les cystites simples chez les hommes. D. Les quinolones inhibent la synthèse des acides nucléiques. E. Les nouvelles quinolones peuvent entrainer des troubles digestifs et respiratoires. Q4. Concernant la (les) proposition(s) ci-dessous, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? IX. La rifampicine est un antituberculeux majeur. X. Les aminosides sont contre-indiqués pendant la grossesse. XI. Les macrolides, lincosamides, streptogramines, kétolides ont une élimination essentiellement hépatique. XII. Les 4 antituberculeux sont à prendre pendant 8 mois. XIII. La colonisation correspond à la présence de bactéries avec signes cliniques ou biologiques. Réponses : Q1 : BE A. FAUX : Les B-lactamines sont des inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne. B. VRAI C. FAUX : On n’a pas de préférence. Le choix ne doit pas se porter sur la posologie des ATB. D. FAUX : Un prélèvement bactériologique est réprouvé pour un purpura fulminans avant de donner un ATB. C’est une urgence donc on ne fait pas de prélèvements. E. VRAI : On utilise la chirurgie pour enlever ou réduire un inoculum bactérien. Q2 : CD A. FAUX : Il faut rétrograder par l’Amoxicilline à forte posologie compte tenue de l’antibiogramme. L’Augmentin a vraiment un intérêt que si le germe est résistant à toutes les pénicillines par sécrétion de pénicillinase. De plus, Augmentin = amoxicilline + acide clavulanique donc si l’amoxicilline est sensible, il n’a aucun intérêt. B. FAUX : Si ce germe était résistant à l’imipenème, il s’agirait d’une BHRE sécrétant des carbapénémases C. VRAI : Ce sont des b - lactamines D. VRAI : Les b – lactamines agissent sur les peptidoglycanes présents dans la paroi des bactéries gram +. E. FAUX : La céfépime n’a pas d’action sur ce germe car il est résistant à l’oxacilline=pénicilline M (inactivité de toutes les C3G) mais elle a bien une action sur P. aeruginosa. 20/21 Q3. BD A. FAUX, étroit B. VRAI C. FAUX, cystites simples chez les femmes, PAS DE CYSTITES CHEZ LES HOMMES D. VRAI E. FAUX troubles digestifs, risques cardiaques Q4. AB A. VRAI B. VRAI C. FAUX, élimination biliaire D. FAUX, Rifampicine (RMP) + Isoniazide (INH) + Pyrazinamide (PZA) + Éthambutol (EMB) pendant deux mois puis rifampicine + isoniazide pendant quatre mois E. FAUX, SANS signes cliniques 21/21