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FARMACOLOGIA (Prof. Froldi Guglielmina) 20h 2CFU Cos'è la Farmacologia?? Disciplina che studia i farmaci e i fenomeni che regolano gli effetti da loro indotti nell'organismo umano. Si divide in 2 parti principali: 1- La Farmacocinetica→ Ovvero tutto ciò che il nostro organismo “fa” ad un farmaco (a...

FARMACOLOGIA (Prof. Froldi Guglielmina) 20h 2CFU Cos'è la Farmacologia?? Disciplina che studia i farmaci e i fenomeni che regolano gli effetti da loro indotti nell'organismo umano. Si divide in 2 parti principali: 1- La Farmacocinetica→ Ovvero tutto ciò che il nostro organismo “fa” ad un farmaco (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione) e quindi anche come e quanto il farmaco e i suoi composti restano nell’organismo. Questa disciplina definisce anche la POSOLOGIA del farmaco =studio delle quantità/dosi prescritte in relazione al tempo/periodo di somministrazione stabilito 2- La Farmacodinamica→ Ovvero ciò che il farmaco “fa” all’organismo. IL FARMACO: Qualsiasi composto con principio attivo che introduco per scopi benefici più o meno evidenti che abbia quindi un’efficacia e una tossicità minore possibile, con un carico minimo possibile di effetti collaterali. (→Alcuni di questi hanno bisogno di una ricetta per essere utilizzati, ciò accade per i farmaci di cui è necessario controllare le dosi con cui vengono assunti.) PARAMETRI FONDAMENTALI !!! Del farmaco dobbiamo quindi valutare 1) l’EFFICACIA = la capacità che ha il composto di indurre l’effetto desiderato (che può essere di vario tipo, infatti per uno stesso farmaco possiamo avere più tipologie di riscontri positivi). I farmaci sono valutati in modo positivo nelle misura in cui danno l’effetto desiderato in quel determinato paziente; e 2) l’EFFETTO TOSSICO ( = EFFETTI COLLATERALI)= un farmaco diviene veleno in base alla sua dose. Il RAPPORTO RISCHIO-BENEFICIO dove per rischio intendiamo il possibile effetto tossico o collaterale ovvero effetti indesiderati ma accettabili perché non è possibile escludere la possibilità che avvengano; per beneficio si intende l’efficacia dello stesso farmaco (NB tale rapporto deve essere positivo altrimenti i farmaci non possono essere commercializzati. Il RAPPORTO EFFICACIA-COSTO ovvero una valutazione personale del singolo in base alle sue possibilità economiche e alla gravità della sua condizione fisica, ad oggi tale rapporto ha una valenza in crescita sia per il singolo che per lo stato. RICORDA LA DOSE FA IL VELENO!!! Per valutare l’efficacia e la tossicità di una molecola infatti non posso prendere in considerazione solo l’attività intrinseca della molecola ma devo anche iniziare a prendere in considerazione la DOSE ovvero ciò può far si che una molecola si comporti da AGENTE FARMACOLOGICO (da farmaco) o da VELENO. !! c’è sempre un intervallo/quantità in cui possiamo stare tranquilli ma al di sopra o al di sotto di esso non parliamo più di un farmaco bensì di un… XENOBIOTICO: Sostanze estranee all’organismo umano, spesso tossiche e con nessun valore alimentare. (NB riguardo alla tossicità è possibile che certe sostanze di base tossiche siano accettabili in limiti bassissimi) 1 La dose è quindi un parametro fondamentale, che deve essere messo appunto nelle fasi di sperimentazione dello sviluppo del farmaco. L’attività dei principi attivi (PA) generalmente va a modificare un target proprio dell’organismo. I PA non creano un effetto ma cambiano una condizione negativa nel nostro organismo modificando delle funzioni biologiche ben conosciute. Se le modifiche riportano delle funzioni errata nello stato migliore allora parliamo di un FARMACO; Se le modifiche portano a stare peggio o addirittura fanno si che da una condizione positiva si passi ad una negativa allora parliamo di VELENO. Possiamo dire che in genere i PA che agiscono in maniera specifica e con dei target molecolari noti sono somministrati in dosi minori in quanto abbiamo a che fare con molecole molto potenti, molto più raro è trovare dei composti considerati farmaci con un meccanismo poco selettivo. ESEMPIO: VITAMINA A è una parente dei betacaroteni che oltre ad essere usata come integrazione è anche un farmaco (anti-acne); a seconda della dose possiamo avere effetti tossici (pur essendo una vitamina) o effetti benefici. Se ne assumiamo troppa possiamo andare in contro alla SINDROME DELL’ORSO POLARE chiamata così perché è stata scoperta tempo fa quando degli esploratori del polo nord si nutrirono abbondantemente e per molto tempo di carne di orso polare, una carne ricca di vitamina A che quindi sviluppò in loro tale malattia che si manifesta tramite problemi cutanei, poi coma ed infine possibile morte. Quando la usiamo come farmaco (acne) può dare effetti TERATOGENI sia sul feto(nel caso in cui il soggetto sia incinta) sia al livello degli spermatozoi. 2  SPERIMENTAZIONE DEL FARMACO In base alla dose e al buon rapporto rischio-beneficio un determinato composto può diventare un farmaco ed essere venduto MA per individuare tale rapporto, il prezzo opportuno ecc.. dobbiamo avviare delle sperimentazioni molto lunghe. Certe volte alcuni farmaci sono approvati solo in Europa e non da altre parti… COME MAI? Questo accade perché il rapporto rischio-beneficio non è un numero ma una valutazione globale del farmaco e quindi risente di quello che è il giudizio degli esperti che lo valutano e che lavorano in agenzie farmaceutiche differenti. BREVETTO (AIFA→ agenzia italiana del farmaco) !! Per questa lunga sperimentazione ci sono delle spese enormi da sostenere e si può richiedere solo dopo la prima fase degli studi clinici quando si sono individuate quelle 5-10 molecole utili!! MA le industrie farmaceutiche possono in parte rientrare delle spese avvalendosi di un contributo dato a tutti gli inventori di farmaci e non solo: parliamo del BREVETTO→ dura circa 20 anni in Italia ma in generale nell’UE e poi si possono aggiungere dei prolungamenti in base al fatto che l’industria magari dimostri che sta ancora valutando il farmaco per essere usato su una certa fetta di popolazioni (tipo a livello pediatrico) →in Italia il prolungamento è di 5 anni in 5 anni e si chiama CERTIFICATO DI PROTEZIONE COMPLEMENTARE. NB Tutti i farmaci con il brevetto si trovano in vendita con nome, marca e costo specifico, NON esistono farmaci paritari. Le fasi dello sviluppo del farmaco sono 1. STUDI PRECLINICI 2. STUDI DI TOSSICITA’ 3. STUDI CLINICI 3  Studi PRECLINICI (non somministrati ad esseri viventi) Dura circa 2-3 anni COSA SUCCEDE? Viene fatto un screening di base di tipo farmacologico/biochimico utile a selezionare delle molecole con delle caratteristiche ritenute utili per qualcosa di specifico. (es.molecole che bloccano la riproduzione di molecole tumorali). Sono fatti vari tipi di test: -Studi in silico→ studi al computer tramite l’uso di software dedicati allo sviluppo di simulazioni utili a valutare e studiare com’è fatta la molecola e come interagisce con dei legami chimici o un target; -Studi in vitro→ studi in PROVETTA e sono per lo più: 1) saggi di tipo biochimico oppure 2)colture cellulari→ 1) Colture primarie→ derivate da BIOPSIE (umane e animali); 2) Colture di cellule tumorali che sono di origine fisiologica o patologica ma sono state trattate in modo da renderle sempre uguali, queste cellule si riproducono all’infinito. (Questi studi si chiamano STUDI IN VITRO SU CEIL) 3) Colture di cellule staminali. Studi Ex-Vivo: studi condotti su tessuti animali o umani di soggetti sano o malati +Studi sperimentali preclinici in vivo→ modelli con o senza patologie (sono usati animali vari: topo,ratto,coniglio,cane,primati MA più spesso pesciolini o mosche) STUDI DI TOSSICITA’ (devono essere svolti obbligatoriamente prima che il farmaco sia somministrato all’uomo) Dura circa 2-5 anni A questo punto ci sono vari studi possibili 1- Studi di tossicità acuta→ viene provata IN UNA SOLA DOSE almeno su 3 specie di cui 2 necessariamente mammiferi, dopo una 10ina di soggetti che stanno successivamente alla somministrazione si possono individuare: DL50(dose letale) DT50 (dose tossica) in questo modo trovo l’intervallo giusto per stabilire la giusta dose 2- Studi di tossicità subacuta→vengono somministrate più dosi ai soggetti (generalmente 3) se dopo la somministrazione gli animali muoiono viene fatto l’espianto degli organi. 3- Studi di tossicità cronica→ durano 1-2 anni ed è uno dei casi di studio tossicologico che può avvenire anche durante la sperimentazione preclinica. 4-Studi di tossicità riproduttiva→ riguardanti la possibile influenza dei farmaci sulla fertilità, teratogenicità(la sostanza può intaccare il normale sviluppo del feto provocando un aborto spontaneo) e lattazione. 5-Attività mutagena (studio complementare)→ modifica il DNA Se tutto va bene e i dati degli studi preclinici segnalano una scarsa tossicità del farmaco sugli animali a cui è stato somministrato allora si passa… 4  STUDI CLINICI (Clinical Trials) (inizia qui la somministrazione sugli esseri umani, si inizia con dosi molto ridotte, equivalenti circa ad 1/100 di quelle somministrate agli animali) 2-3 amn RICORDA!! Per avviarli servono delle autorizzazioni: -dall’EMA→ Agenzia europea per i medicinali -Dall’AIFA→ Agenzia Italiana del farmaco -Dall’FDA→Food and Drug Administration Caratteristiche degli studi clinici: 1- studio clinico CONTROLLATO→ confronto tra A che è un farmaco sperimentale e B che è un farmaco noto o placebo(senza PA) PERCHE’? Questo esperimento viene fatto per provare che usare questo farmaco sperimentale è meglio che attendere l’effetto placebo oppure per dimostrare la superiorità, o anche la semplice NON inferiorità, ad un altro farmaco. 2-studio clinico RANDOMIZZATO→ assegnazione casuale dei pazienti ad A o B. PERCHE’? Questo metodo garantisce la casualità e quindi è possibile evitare dei bias cognitivi dato che non viene detto al soggetto con quale farmaco verrà trattato, lui sa solo che è uno tra A e B, in questo modo non può avere pregiudizi che possano influenzare la ricerca. 3- studio clinico IN DOPPIO CIECO→ né il paziente, né il medico rilevatore conoscono se si tratta di A o B. PERCHE’? Il paziente non lo sà e quindi non può avere pregiudizi che possano rallentare o velocizzare la risposta al farmaco; il medico non lo sa così che anch’esso possa essere influenzato (anche in buona fede) durante la visita dei pazienti vedendo magari qualcosa che non c’è. I Clinical Trials possono essere non controllati e non randomizzati, controllati e non randomizzati oppure controllati e randomizzati. Trial controllato e randomizzato (RCT) base dell’Evidence – Based Medicine EBM (medicina dell’evidenza). FASI PAZIENTI OBIETTIVI FASE 1 Dagli animali si passa all’essere Vengono somministrate dosi 5  umano in piccoli gruppi (da 20 a minime e si osserva: 80 soggetti massimo) 1-La valutazione della sicurezza Tutti volontari (STUDIO del farmaco e quindi la APERTO:i volontari sono tollerabilità della specie umana arruolati tramite internet e ad esso. volantini) SANI e generalmente GIOVANI (tra 20 e 50 anni 2-La determinazione dei massimo). parametri farmacocinetici e NB raramente sono pazienti ad quindi quanto a lungo la eccezione di casi particolari tipo molecola rimane nell’organismo gli antitumorali che devono di un soggetto sano. essere per forza testati su chi ne è ammalato. FASE 2 Lo studio prosegue su un Efficacia e tollerabilità del campione selezionato più ampio farmaco sul soggetto. (100-200 pazienti) malati e non. E’ un tipo di studio che può essere di vario tipo, inizialmente è uno studio pilota ovvero su piccoli gruppi ma poi può essere 1) aperto, 2)singolo o a doppio cieco, 3)controllato, 4)comparativo verso placebo FASE 3 (fase 2 ma più corposa) Avviene l’ampliamento del Efficacia, tollerabilità e → ha una funzione campione di soggetti ad un ottenimento dei dati necessari confermativa gruppo di 1000 o + alla compilazione del foglietto illustrativo e RCP. Tipo di studio che può essere singolo o doppio cieco, -Foglietto illustrativo: scrivere controllato, comparativo verso dosaggi, effetti collaterali e modi farmaco noto→ la maggior d’utilizzo parte delle fasi 3 è di tipo -RCP: ovvero Riassunto randomizzato e in doppio cieco Caratteristiche Prodotto o anche e la loro durata è variabile a Dossier di registrazione, è una seconda degli obiettivi stessi scheda tecnica del medicinale posti dalla ricerca. che si trova sul sito dell’AIFA I farmaci che superano la fase 3 della sperimentazione (dopo aver fatto una richiesta specifica chiamata “Autorizzazione all'immissione al commercio” chiamata AIC che deve essere approvata da EMA e AIFA ) ottengono l’autorizzazione per la commercializzazione del farmaco che ora sarà venduto in farmacia/ospedale. 6  FASE 4 Tutta la popolazione; Monitoraggio su un gruppo eterogeneo; In questa fase i dati si raccolgono in vari modi, FARMACO-VIGILANZA= studi soprattutto per individuare gli post-marketing sulla sicurezza effetti indesiderati possibili su del farmaco dopo la sua un numero di soggetti così commercializzazione. ampio e vario (età,sesso,nazionalità, ecc..) Per i farmaci le cui reazioni avverse sono più pericolose RACCOLTA DATI: tramite dei esiste IL MONITORAGGIO moduli online oppure si riferisce ADDIZIONALE ovvero un al medico di base o allo stesso periodo di circa 5 anni dove le farmacista che me l’ha venduto. recensioni su di esso sono particolarmente studiate. NB se dal nulla si rileva una tossicità inaspettata o un NON ritorno economico IL FARMACO VIENE RITIRATO. AIC→autorizzazione all’immissione al commercio Quanto tempo ci vuole per ottenerlo? 10-15 anni Come accelerare la procedura? Si utilizzano delle LICENZE TEMPORANEE e PROGRESSIVE (emesse dall’EMA o AIFA) che devono essere via via confermate (ogni tot di tempo le ditte devono portare i risultati aggiornati, per poter protrarre le licenze fino all’ottenimento dell’AIC), questo permette di avere dei farmaci prima senza mettere in pericolo la salute delle persone soprattutto per tipi di farmaci di urgente necessità. Caso particolare: AIC condizionata→ il farmaco viene emesso prima ancora che si abbiano dei dati completi; è il caso in cui il beneficio dell’immediata disponibilità del farmaco supera i rischi derivanti dalla mancanza di dati sufficienti. (es.vaccini anti COVID) INTEGRATORI ALIMENTARI→non sono farmaci e non hanno scopi terapeutici per questo non curano, hanno un effetto salutistico ovvero servono per mantenere una certa prestanza fisica già esistente. Sono molto più semplici da mettere in commercio grazie al loro iter molto rapido rispetto ad un farmaco (Basta inviare una notifica/richiesta (PEC) al ministero della salute tramite l’invio della ricetta. IL FARMACO= sostanza (composto/prodotto) utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente. Esistono poi i farmaci OFF-LABLE (farmaci fuori etichetta) farmaci usati per patologie per cui non sono stati autorizzati/prescritti oppure farmaci studiati su adulti che in piccole dosi vengono prescritti a pazienti pediatrici. → un farmaco si compone del principio attivo + gli eccipienti non attivi dal punto di vista farmacologico. 7  LA FARMACOCINETICA Studio di come l’organismo modifica/elimina il farmaco/xenobiotico. 1.ASSORBIMENTO Passaggio delle molecole dalle vie di somministrazione (tra quelle naturali abbiamo le vie aeree, gastrointestinali,cute) al sangue (circolazione sistemica quindi sangue arterioso e venoso) 2.DISTRIBUZIONE Passaggio delle molecole dal sangue ai tessuti in quantità diversificate in base alle esigenze (questa è la fase da cui rileviamo gli effetti) 3.BIOTRASFORMAZIONE Le molecole ora sono trasformate tramite enzimi rispetto a quelle iniziali e o METABOLISMO una parte viene eliminata 4.ESCREZIONE Le molecole vengono eliminate tramite l’urina in piccolissime molecole con un peso molecolare piccolissimo e sono le stesse che sono state assorbite. La somministrazione del farmaco o l'introduzione di altri xenobiotici deve prendere in considerazione le dinamiche di diffusione semplice e passiva di PA liposolubili e ciò dipende da 1-Gradiente di concentrazione; 2-Coefficiente di ripartizione→ovvero il rapporto tra come si divide un composto in una parte idrofila (liquida) e come si divide in una parte lipofila (oleosa) NB più è alto il coefficiente di ripartizione più il PA passa facilmente; Esempio di Xenobiotici DDT ovvero diclorodifeniltricloroetano→composto altamente tossico di cui si è scoperta la tossicità solo dopo molti anni di utilizzo. Spesso era utilizzato come pesticida agricolo poi però gli animali che si nutrivano di insetti si infettarono andando a contaminare animali sempre più grandi e raggiungendo l’uomo. Fu sintetizzato nel 1874 e successivamente nella Convenzione di Stoccolma nel 2001 è stato vietato l’uso del DDT in agricoltura a livello globale ma è stato permesso il suo utilizzo per il controllo di zanzare portatrici di malaria. 8 Nano/Microplastiche→ parti molto piccole di plastica prodotte dal disfacimento di un pezzo di plastica +grande, queste sono tossiche se ingerite per sbaglio (infatti sono utilizzate spesso per prodotti come scrub e dentifrici, nei vestiti) Le vie di somministrazione sono di 2 tipi: sistemico (lo xenobiotico entra nel torrente circolatorio ed è poi distribuito nel sito d’azione che può essere anche molto distante dal sito di applicazione), locale o topico (applicazione dello xenobiotico sulla parte interessata o comunque in prossimità dell'obiettivo della terapia) Possono essere: - Vie sistemica enterali→ Orale, sublinguale e rettale (accedono al condotto gastro-intestinale) - Vie sistemica parenterali→ Inalatoria + altre vie prettamente mediche come la via intravenosa, intramuscolare e sottocutanea NB la scelta della via di somministrazione più adatta dipende da 1)effetto desiderato (+ o - acuto; + o - rapido) 2) dal tipo di farmaco, 3) dal costo Dopo la somministrazione tramite le possibili vie c’è l’assorbimento e la distribuzione ed infine l’eliminazione tramite gli organi emuntori o l'accumulo in alcuni tessuti o organi. 9 VIA ORALE (via sistemica enterale) -Poco costosa -Comoda e spesso apprezzata dal paziente -facile da preparare e con più tempo di conservazione Fattori di variabilità dell’azione del PA per via orale: 1)Caratteristiche chimico/fisiche del composto e tipo di formulazione; 2)Superficie: per un maggiore assorbimento è necessaria un'ampia superficie come quella dell’intestino, un tubo lunghissimo ricoperto internamente di villi e microvilli che aiutano l’assorbimento aumentando la superficie. 3)La Vascolarizzazione 4)La Motilità 5)Caratteristiche del contenuto gastrico: I farmaci devono essere presi a stomaco pieno, preferibilmente dopo un pasto lipidico (completo) in modo che il farmaco sia pienamente assorbito. E’ molto utile utilizzare un gastro protettore nei casi in cui il farmaco possa provocare un'eccessiva acidità nello stomaco. MAI PRENDERE I FARMACI CON ALCOOL O SUCCHI DI FRUTTA (perché interferiscono con gli enzimi nello stomaco) MA SOLO CON ACQUA!!! 6)Flora batterica intestinale: regolano le attività di metabolismo con enzimi propri, infatti nello stomaco di una persona che assume farmaci si possono creare metaboliti diversi in base al soggetto. 7)Trasformazione epatica/intestinale (effetto di 1 passaggio):ci sono dei farmaci che vengono metabolizzati dal fegato e dall’intestino prima di raggiungere la circolazione sistemica; certe volte può succedere che il PA di certi farmaci venga inibito dagli enzimi presenti e in questi casi le soluzioni sono due: o si aumenta la dose o si cambia via di somministrazione. I casi sono: EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO→il farmaco arriva al fegato e all'intestino e viene metabolizzato dagli enzimi di uno o dell'altro o da entrambi,una buona parte del PA viene persa durante il metabolismo del 10 farmaco prima che arrivi alla circolazione sistemica (eliminazione presistemica) CICLO ENTEROEPATICO→ è un percorso che seguono alcuni farmaci, una volta assorbiti dall'organismo, che ne permette il passaggio dal fegato all'intestino, e dall'intestino di nuovo al fegato, in modo da prolungarne la permanenza nei tessuti, potenziando l'effetto terapeutico ma anche gli eventuali effetti tossici. Al pari di una dose (se questa entra in questo ciclo) può portare un effetto maggiore, come se prendessi più dosi. NB un farmaco che sfrutta il ciclo enteroepatico è l’imodium che blocca la diarrea del viaggiatore sfruttando un efficiente ciclo enteroepatico e riuscendo a rimanere molto nello stomaco così da ridurre i crampi allo stomaco e accorciando i tempi di risoluzione della malattia. 8)Presenza di altri PA. VIA SUBLINGUALE O BUCCALE (Via sistemica enterale) Via di somministrazione prettamente farmacologica COME VIENE UTILIZZATA? la compressa viene messa sotto la lingua o all’interno del cavo orale tra guancia e gengive. Questi farmaci non vanno deglutiti (altrimenti diventerebbe una somministrazione per via orale) ma si devono sciogliere all’interno del cavo orale → RISULTATO? → un assorbimento per diffusione semplice molto rapido tramite mucosa e saliva; in questo modo arriva molto più rapidamente l’effetto benefico. PRO→ non avviene l’effetto di primo passaggio(quindi una buona opzione per quei farmaci che ne sono spesso soggetti) CONTRO→ assorbimento anche se molto rapido allo stesso tempo molto limitato in quanto la superficie di assorbimento è ridotta (quella delle guance) NB è una via di somministrazione con cui anche gli xenobiotici che hanno molecole di piccolissime dimensioni ed elevato coefficiente di ripartizione (molecole lipofile che passano per diffusione) riescono ad entrare nel nostro organismo. Foto assorbimento di vitamina C→ notiamo che la via sublinguale è quella che ci permette di assorbire meglio e più velocemente la vitamina. 11 VIA RETTALE (Via sistemica enterale) Via molto utile quando per esempio la persona non riesce a deglutire come neonati o anziani. Vengono somministrati per questa via vari tipi di farmaci specialmente quelli irritanti (FANS) per lo stomaco così da evitare problemi come nausea o vomito. -In parte non è soggetta all’effetto di primo passaggio. -Il contro è che ha un assorbimento lento e molto variabile per la sua superficie limitata. VIE PARENTERALI→ sono vie prettamente mediche non naturali ed invasive come quella intravenosa, intramuscolare e sottocutanea, o quelle naturali e non invasive come quella Inalatoria. VIA INALATORIA (+ importante via parenterale non invasiva) ovvero il passaggio di un gas/molecole tramite l’ispirazione polmonare all’interno del nostro organismo COSA POSSIAMO INSPIRARE? Aria, acqua e polveri disperse nel gas (vari stati fisici delle sostanze introdotte) Cosa succede? Il gas inalato arriva agli alveoli dove c'è lo scambio con i capillari e per questo si deve tenere conto del: -COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE DEL SANGUE-GAS e quindi delle caratteristiche del composto; -AMPIA SUPERFICIE: dal punto di vista dell’assorbimento la via polmonare è favorita perché la superficie polmonare è ampia; -ELEVATA VASCOLARIZZAZIONE -NON C’E’ EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO perché non passa per il fegato ma arriva direttamente a livello circolatorio Purtroppo non è molto facile utilizzarlo perché dipende dalla capacità respiratoria della persona e dal suo grado si coordinazione per questo diciamo che l’assorbimento è molto variabile; ci sono infatti diverse variabili per la scelta del suo utilizzo: Anatomia Ciclo respiratorio Grado di ostruzione bronchiale (per esempio tra chi fuma e chi no) Sistema dell’apparecchiatura utilizzata e del suo grado di innovazione (tensione superficiale dell’aerosol e sistema di generazione del aerosol) -Sulla X abbiamo le dimensioni della molecola/ organismo considerato -In giallo è segnato 1 micrometro(=una dimensione di riferimento per indicare le dimensioni dei materiali che possono passare per il naso) -vari esempi di elementi che possiamo inalare nella vita quotidiana come smog, fumo di sigaretta ecc.. 12 Vediamo che le polveri molto sottili con dimensioni sotto il micrometro si depositano molto poco (linea discendente) man mano che le dimensioni aumentano c’è un aumento nel depositarsi di questi particolati sia al livello polmonare (in queste dimensioni abbiamo smog,fumo delle macchine, batteri) più aumenta la dimensione del particolato più tende a fermarsi più facilmente nelle vie respiratorie più “alte”(tipo la bocca) ma l’effetto sistemico inizia quando i particolati arrivano nelle vie respiratorie più profonde quindi tra 1 e 5 micrometri. L’effetto sistemico per la via Inalatoria si ha nel momento in cui le sostanze arrivano al livello alveolare e vengono assorbite. Come per la via buccale anche in questo caso c’è una parte di sostanza che viene deglutito e finisce nella parte gastro intestinale e quindi nella via orale ( il PA agisce per lo più per via Inalatoria/buccale ma per una minima parte anche per via orale. VIA NASALE (Via parenterale non invasiva)→ via molto comoda, poco dolorosa, e con un'azione rapida, assorbimento rapido di piccole molecole, anche peptidi !! C'è un idea riguardo ad un collegamento tra la via nasale e il cervello per cui farmaci somministrati al livello nasale dovrebbero arrivare prima al sistema nervoso centrale!! ATTENZIONE però agli xenobiotici derivanti dagli inquinanti ambientali. VIA CUTANEA (Via parenterale non invasiva)→ abbiamo un effetto locale (per esempio tutte le pomate e hanno un effetto solo nella zona trattata), in altri casi possiamo utilizzare il passaggio attraverso la cute e un'azione relativamente sistemica (per esempio usando cerotti transdermici). La via transcutanea da un effetto locale sulla pelle e quindi anche i suoi effetti collaterali MA questo avviene su un soggetto con una pelle sana senza abrasioni o rossori IN CASO CONTRARIO L’ASSORBIMENTO SARA’ PIU’ VELOCE E SISTEMICO. Le variabili sono Stato della cute Grado di vasodilatazione Eta Distretto anatomico Tipo di preparazione della pelle VIA TOPICA (Via parenterale non invasiva)→I farmaci con principio attivo vengono applicati direttamente sulla pelle/membrane. Variabili: 1) stato della cute,2) grado di vasodilatazione(es. se è arrossata),3)età (le preparazioni ad uso cutaneo sono diverse per gli infanti piuttosto che per gli adulti), 4)distretto anatomico (l’assorbimento del preparato varia in base al punto in cui devo spalmare il PA), 5)tipo di preparazione(alcune formulazioni sono più adatte per dare un assorbimento sistemico e altre no) !!!La cute può essere una barriera efficiente o un buon passaggio!!! 13 VIE PARENTERALI INVASIVE VIA INTRAMUSCOLARE→ somministrazione: tramite soluzioni sterili del farmaco, è usata relativamente di frequente e in genere si può somministrare un massimo di 5 litri; assorbimento: relativamente intero e rapido (entro 5-10 Min vedo l’efficacia del farmaco e l'assorbimento totale è tra i 10 e 30 Min) Variabili 1) dal tipo di muscolo e 2) dal tipo di preparazione del farmaco Pericoli 1) emorragia 2) dolore (es se si tocca il nervo sciatico) 3)infiammazione 4)infezioni VIA SOTTOCUTANEA→(medicinali come eparina,insulina,qualche ormone, come anticoncezionale) è una via relativamente facile/comoda soprattutto da autosomministrarsi rispetto a quella intramuscolare. Si somministra fino a 2ml (pochissimo) e l’assorbimento è lento rispetto a quello intramuscolare per questo è più adatto a quei farmaci che devono agire per più tempo. Variabili:1)grado di vasodilatazione e 2)tipo di preparazione e caratteristiche del farmaco Pericoli: si possono avere 1)dolori, 2)ascessi e 3)processi infiammatori gravi (in casi sfortunati) NB si possono inserire delle preparazioni solide per via sottocutanea come il bastoncino anticoncezionale. VIA ENDOVENOSA→ utile sia per fare prelievi o somministrare farmaci e può essere in un'unica dose o in più dosi a diffusione lenta al livello circolatorio. Vantaggi→1)Si evita la fase di assorbimento quindi non perdo farmaco, posso fare quindi un controllo esatto della dose ed 2)è utile per somministrazioni urgenti o irritanti che magari non posso somministrare per via sottocutanea o intramuscolare. Pericoli: prima di tutto 1)serve qualcuno che sia in grado di farlo quindi spesso bisogna recarsi in ospedale; 2)se l'operatore fa un errore nel dosaggio le conseguenze sono più gravi di un PA somministrato per via orale; 3)non può essere usata questa via per soluzioni prettamente oleose perché potrebbe causare trombosi invece per questi tipi di sostanze possiamo usare la via intramuscolare; 4)possiamo avere danni tessutali o vascolari. Via enterale Via parenterale Via orale Via Sublinguale o buccale Via rettale 14 ADMET→ DISTRIBUZIONE= Passaggio del farmaco dal sangue ai vari compartimento dell’organismo FATTORI CHE INFLUENZANO LA DISTRIBUZIONE: 1- Caratteristiche chimiche del farmaco (coefficiente di ripartizione, peso molecolare, presenza di trasportatori ecc…) 2- Flusso ematico (quanto sangue arriva al tessuto e quindi quanto viene irrorato) 3-Legame del farmaco alle proteine plasmatiche o, in maniera più generale, a componenti cellulari e quindi resta "bloccato" nel sangue 4-Siti di accumulo: punto come fegato, reni, tessuto adiposo, tessuto osseo dove le sostanze possono fermarsi e ciò dipende dal composto/xenobiotico !!non è sempre un meccanismo positivo ma spesso è fattore di tossicità a meno che il farmaco non si accumuli proprio dove deve agire!! 5- Volume del compartimento: Volume reale molto variabile quindi si prova a calcolare sulla base dei liquidi presenti in 1 kg. Un ridotto valore di Vd apparente indica una scarsa capacità del composto a diffondere fuori dal torrente circolatorio quando 1) ha un elevata idrofilia, 2) ha un elevato PM, 3) ha un elevato legame con le proteine plasmatiche; mentre più elevato è il valore di distribuzione, più il composto diffonde nell’organismo 6-Presenza di tessuti "protetti" (barriere o “santuari”) → la Barriera ematoencefalica, le sostanze si spostano nel nostro organismo ma in alcuni casi vanno incontro a delle zone nel quale non possono entrare come ad esempio nel sistema nervoso questo perché sono presenti specializzazioni anatomico-funzionali come Giunzioni strette Tessuto gliale Ridotta Presenza di vescicole pinocitoniche Trasportatori di eflusso Elevata attività enzimatica Per arrivare in certe zone però esistono delle “strade” specifiche come: Trasportatori per amminoacidi neutri, basic e bicarbossilici 15  Trasportatori per peptidi Trasportatori per nucleotidi Transcitosi mediata da recettori Esistono poi dei fattori che modificando la selettività della barriera ematoencefalica: 1. età 2. stati infiammatori 3.febbre (quando la febbre è molto alta la barriera perde efficacia fino alla possibilità di avere una convulsione) 4. Tumori 5. Crisi ipertensiva e iperglicemiche. !!ESEMPIO DI “SANTUARIO”!! → Barriera placentare → non è super selettivo quindi bisogna stare sempre attenti che gli xenobiotici non passino, fortunatamente il passaggio è rallentato: il tempo di distribuzione è di circa 40 Min quindi volendo si può provare ad intervenire prima degli effetti. Il passaggio transplacentare dipende da: → Definizione TERATOGENO : Sostanze/fattori fisici che alternano il normale sviluppo di un embrione causando malformazioni nel nascituro/feto. Bisogna ovviamente assumere che tutti gli xenobiotici possono attraversare la placenta e provocare danno teratogeno. L’azione dannoso sul feto da parte di un teratogeno cambia la sua gravità in base al periodo di esposizione ( 1° mese, 2° mese, 3°.., 5°..) MA il periodo più critico è il primo trimestre della gravidanza, durante l'organogenesi. In caso di esposizione molto prolungata si può andare incontro addirittura all’aborto. !!Molti effetti teratogeni sono dose-dipendenti quindi più elevata è la dose somministrata, più grave sarà il danno al nascituro.!! Effetti tossici dell’alcool nel feto: Iposviluppo somatico (nascondo più piccoli) Microcefalia (cervello piccolo) Incoordinazione (non si sa muovere) Anomalie cardiache congenite Ritardo mentale 16 ADMET → METABOLISMO ED ELIMINAZIONE Le principali sedi del metabolismo sono: Fegato, intestino e reni. Per eliminazione invece si intende L’allontanamento di un composto dall’organismo umano mediante gli organi emuntori. La velocità di eliminazione dipende dalla 1) velocità del metabolismo e 2) velocità di escrezione. L’escrezione avviene poi tramite: 1. urina (tramite l’attività dei reni) 2. feci (tramite l’attività dell’intestino) 3. Aria espirata 4.Sudore 5.Liquido lacrimale 6.Saliva 7. Capelli CLEARANCE (Cl) → definisce la capacità dell'organismo di allontanare un farmaco/xenobiotico/composto. Si calcola facendo il rapporto tra velocità di escrezione e concentrazione plasmatica. CLEARANCE PLASMATICA O TOTALE →definisce la capacità complessiva dell’organismo di eliminare un PA o uno xenobiotico 17 DOMANDE 1.Quale documenti è fondamentale per la richiesta di autorizzazione alla commercializzazione di un farmaco? IL DOSSIER DI REGISTRAZIONE 2.Qual’è lo scopo principale della fase preclinica nello sviluppo di un farmaco? VALUTARE LA SICUREZZA E L’EFFICACIA IN MODELLI ANIMALI 3.Biases? TRA I BIASES PRESENTI IN UNO STUDIO CLINICO ABBIAMO LA POSSIBILE REMISSIONE SPONTANEA DELLA MALATTIA, L’INTERPRETAZIONE DEL CLINICO RISPETTO ALL’EVOLUZIONE EI SINTOMI DELLA PATOLOGIA E, NON ULTIMO, L’ASPETTATIVA E IL DESIDERIO DI COMPIACERE DEL PAZIENTE 4.Effetto di primo passaggio e sue conseguenze? l’EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO INDICA CHE UN PA SOMMINISTRATO PER VIA ORALE VIENE TRASFORMATO DAGLI ENZIMI EPATICI E INTESTINALI CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DEL PA 5.Quali fattori influenzano la distribuzione di un PA? LE CARATTERISTICHE CHIMICHE, IL FLUSSO EMATICO DEI TESSUTI, I SITI DI ACCUMULO, LA PRESENZA DI BARRIERE, IL LEGAME DEL PA ALLE PROTEINE EMATICHE, IL VOLUME DEI COMPARTIMENTI 6.Quali sono i principali meccanismi responsabili della comparsa dell'effetto placebo? I PRINCIPALI MECCANISMI RESPONSABILI DELLA COMPARSA DELL' EFFETTO PLACEBO SONO L’ASPETTATIVA DEL PAZIENTE E IL CONDIZIONAMENTO AL TRATTAMENTO, INOLTRE IL PAZIENTE NON DEVE ESSERE A CONOSCENZA CHE E’ TRATTATO CON UN FARMACO PLACEBO 7.Vie che sono soggette all'effetto di primo passaggio? LA VIA ORALE E’ LA PRINCIPALE VIA DI SOMMINISTRAZIONE DI COMPOSTI ATTIVI CHE PREVEDE L’EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO 8.Caratteristiche delle vie enterale? LE VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI, E IN GENERE DEI PRINCIPI ATTIVI, SI DIVIDONO IN VIE ENTERALI E VIE PARENTERALI. LE VIE ENTERALI INCLUDONO LA VIA SUBLINGUALE, LA VIA ORALE E LA VIA RETTALE. 9.Volume di distribuzione di uno xenobiotico? IL VOLUME DI DISTRIBUZIONE DI UN COMPOSTO SI CALCOLA COME RAPPORTO TRA LA QUANTITà DEL COMPOSTO PRESENTE NELL’ORGANISMO E LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DELLO STESSO OTTENUTE ALL’EQUILIBRIO DISTRIBUITO (Css); SPESSO NON CORRISPONDE AI LIQUIDI REALI DELL’ORGANISMO. 10.Biodisponibilità: definizione? LA BIODISPONIBILITA’ E’ LA MISURA DELLA VELOCITÀ E DEL GRADO CON CUI UN COMPOSTO ATTIVO RAGGIUNGE IMMODIFICATO LA CIRCOLAZIONE SISTEMICA. 11.Come si quantifica la biodisponibilità di un composto attivo? LA MISURAZIONE DELLA BIODISPONIBILITA’ SI EFFETTUA PRINCIPALMENTE MEDIANTE LA MISURA DELL’AUC, DELLA CONCENTRAZIONE MAX DEL TEMPO MAX DETERMINATE NEL GRAFICO VONCENTRAZIONE EMATICO VERSO IL TEMPO. 18 12.Biodisponibilità assoluta: definizione? LA BIODISPONIBILITÀ ASSOLUTA SI OTTIENE COME RAPPORTO TRA AUC OTTENUTE SOMMINISTRANDO LA STESSA DOSE DI FARMACO PER UNA VIA SCELTA POSTA A CONFRONTO CON LA VIA ENDOVENOSA. IL SUO VALORE VIENE GENERALMENTE ESPRESSO COME VALORE PERCENTUALE. 13.Bioequivalenza terapeutica: definizione? SI VERIFICA QUANDO DUE FORMULAZIONI DI UNO STESSO FARMACO POSSIEDONO DIVERSA BIODISPONIBILITA' CHE PERO’ PERMETTE UN’EFFICACIA TERAPEUTICA UGUALE. 14.Gli integratori alimentari come si autorizzano? L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO DI UN NUOVO INTEGRATORE ALIMENTARE SI OTTIENE MEDIANTE UNA NOTIFICA, CON PROCEDURA ONLINE, AL MINISTERO DELLA SALUTE. IL COSTO E’ MODESTO. 15.Gli integratori alimentari a cosa servono? GLI INTEGRATORI ALIMENTARI NON SONO FARMACI,LA LORO COMMERCIALIZZAZIONE E’ MOLTO PIÙ RAPIDA E NON POSSONO VANTARE EFFETTI TERAPEUTICI MA SOLO AZIONI DI BENESSERE (NON DI CURA) 16.Micro e Nano plastiche: Caratteristiche? LE MICRO E NANO PLASTICHE DERIVANO DALLE PRODUZIONI INDUSTRIALI E DA NUMEROSI PRODOTTI DI USO UMANO, DI RECENTE SI E’ VERIFICATO CHE POSSONO ESSERE ASSORBITE DALL’ORGANISMO UMANO E ANIMALE DATO CHE LE LORO DIMENSIONI PERMETTONO IL LORO ASSORBIMENTO ANCHE MEDIANTE DIFFUSIONE SEMPLICE (NANOPARTICELLE) 19