Tetracicline - Farmacologia 24 PDF

Tetracicline ============ Le tetracicline sono dei farmaci il cui nome deriva dal fatto che la loro struttura è formata da **quattro anelli condensati** nella quale possiamo individuare dei gruppi R sostituenti (R1-R2-R3-R4) che danno la caratteristica diversa a ciascuna molecola. A seconda della...

Tetracicline ============ Le tetracicline sono dei farmaci il cui nome deriva dal fatto che la loro struttura è formata da **quattro anelli condensati** nella quale possiamo individuare dei gruppi R sostituenti (R1-R2-R3-R4) che danno la caratteristica diversa a ciascuna molecola. A seconda della molecola che li compone possiamo avere diversi antibiotici. Il farmaco originario è la Tetraciclina ma vengono molto utilizzati anche la doxiciclina, metaciclina e minociclina. Vengono somministrati per via orale e hanno la caratteristica di chelare/**legarsi ai cationi bivalenti** (Ca2+, Al2+, Fe2+). Questo, determina un'alterazione di tipo fisico-chimico che porta ad una precipitazione e quindi inattivazione del farmaco che non viene assorbito adeguatamente. È importante dal punto di vista della farmacocinetica. Risulta, dunque, fondamentale distanziare la somministrazione di tetracicline da cibi come i latticini (almeno 2h) o da integratori e altre terapie con prodotti contenenti calcio, ferro e alluminio. Il calcio è presente nei latticini (latte e derivati). L'alluminio è presente nei farmaci da banco come il Maloox che contiene idrossido di alluminio utile per le gastriti. Il ferro è contenuto negli integratori a base di ferro o anche nelle terapie per chi soffre di anemia sideropenica o carenza di ferro. Meccanismo d'azione ------------------- Le tetracicline si legano al ribosoma batterico a livello della **subunità 30S** , interferiscono quindi con la sintesi batterica per questo li definiamo **batteriostatici**. Determinano il blocco del legame del complesso tRNA-amminoacido con il messaggero. L'azione NON è del tutto selettiva per i procarioti e questo spiega l'ampio spettro. ### Spettro d'azione Sono farmaci ad **ampio spettro**, non solo limitato ai batteri ma è esteso a patogeni come le [Rickettsie]. Le tetracicline sono infatti i farmaci di prima scelta nel trattamento delle rickettsiosi. Quando qualcuno viene morso da una zecca e sviluppa i sintomi di una rickettsiosi come febbre, dolori articolari, somministriamo questi farmaci. Inoltre gli utilizziamo anche per il trattamento di [Clamydiae] e [micoplasmi]. Nello specifico, tra i batteri sensibili alle tetracicline abbiamo: - COCCHI G+: stafilococchi, strepococchi, corinebatteri, listeria; - BACILLI G+: bacillus, actinomiceti; - COCCHI G-: neisserie; - BACILLI G-: emofili, franciselle, Vibrio pasteurelle, bordetelle enterobacteriaceae; - ANAEROBI: clostridi, peptococchi, - Altri: micoplasmi, clamidie, rickettsie, Toxoplasma, spirochete. Tra questi possiamo menzionare in particolare il [Toxoplasma gondii], un parassita che è responsabile di banali infezioni in soggetti immunocompetenti, mentre in un soggetto immunodepresso (per esempio HIV+) o in una donna in gravidanza, la toxoplasmosi può dare sintomi molto gravi, nella donna gravida può addirittura portare a delle malformazioni nel feto. Dunque di fronte a un paziente che ha contratto un'infezione da Toxoplasma le tetracicline possono essere una possibile strategia d'azione (l'ideale sarebbe evitare di contrarre l'infezione). Meccanismi di resistenza (non menzionati dal professore) -------------------------------------------------------- Inattivazione; Diminuzione dell'accesso delle tetracicline ai siti di legame ribosomiali; Diminuzione dei livelli intracellulari delle tetracicline; Acquisizione di sistemi di estrusione. Reazioni avverse ---------------- - Tossicità-\> scarsa. Possono causare **nausea, alterazioni della flora intestinale.** - **Colorazione gialla-brunastra dei denti** -\> problema estetico importante la quale richiede un trattamento specifico dell'odontoiatra. La somministrazione delle tetracicline va evitata nei bambini con i denti da latte. I bambini tra i 6-12 anni, hanno ancora i denti permanenti che sono inclusi all'interno delle gengive. Il motivo di questa reazione avversa è legato al fatto che le tetracicline hanno una grande affinità di legame per il calcio e legandosi al calcio dei denti ne determinano questa alterazione cromatica. Inoltre va evitata la somministrazione anche nella donna in gravidanza(a meno che non si sia obbligati come in caso di toxoplasmosi) a causa dell'affinità per il calcio che potrebbe dare problemi nell'osso del feto. - **Fototossicità** -\> è molto importante che i pazienti che stanno assumendo tetracicline riducano/evitano l'esposizione ai raggi solari ed è fondamentale proteggersi in maniera adeguata mediante creme solari. Le tetracicline, assorbono la luce nella regione del visibile, generando radicali liberi che sono alla base di gravi eritemi da irritazione. - Quando la dose è troppo elevata o in situazioni particolari ( iniezione endovenosa o gravidanza), i farmaci possono essere poco selettivi per i ribosomi batterici e avere un affinità per i ribosomi degli eucarioti e dare problemi epatici o a livello dei reni e quindi dare **epato o nefrotossicità.** **Via di somministrazione** Lincosamidi =========== Sono una classe di antibiotici di [origine naturale]. La lincomicina e la clindamicina sono i più utilizzati. La **lincomicina**, il capostipite, è un antibiotico isolato da un ceppo di Streptomyces. La **clindamicina** è un suo derivato semisintetico. Poi abbiamo la **pirlimicina**, un antibiotico non più in commercio, derivato semisintetico della clindamicina. La lincomicina è un farmaco composto da un amminoacido (n-metil-prolina) e uno zucchero (piranosio), la clindamicina invece è formata da un derivato dell'aminoacido trans-L-4-n-propilgrinico e uno zucchero ad 8 atomi di carbonio (octosio) contenente zolfo. Meccanismo d'azione ------------------- Agiscono inibendo la sintesi proteica batterica legandosi alla **subunità ribosomiale 50S** batterica influenzando l'allungamento iniziale della catena peptidica ed interferendo con la reazione di traslocazione amminoacidica. Meccanismo di resistenza (non menzionato dal professore) -------------------------------------------------------- Si può instaurare resistenza nei confronti dei lincosamidi a causa di uno dei seguenti motivi: - Mutazione del sito recettoriale dovute ad una metilasi costitutivamente espressa; - Inattivazione enzimatica della clindamicina; - Alcuni aerobi Gram- lo sono naturalmente a causa della scarsa permeabilità della membrana esterna. ### Spettro d'azione È **particolarmente ampio**, ecco una lista dei microorganismi sensibili: - COCCHI Gram+: Stafilococchi metiS-S, Pneumococchi, Streptococchi; - BACILLI Gram+: B. anthracis, Corynebacterium, Lattobacilli, Nocardia; - BACILLI Gram- Campylobacter jejunii; - - ANAEROBI Gram-: Bacteroides, Fusobacterium, Mycoplasma hominis; - PROTOZOI: Toxoplasma gondii, Pneumocystis cainii, Plasmodium falciparum. Quindi non solo batteri ma anche protozoi. In caso di malaria, la terapia con lincosamidi è un'opzione. Assorbimento ------------ L'assorbimento della [lincomicina] per via orale è piuttosto basso (30%), viene infatti rallentato dal cibo, l'assorbimento parenterale invece è regolare. L'assorbimento della [clindamicina] per via orale è invece rapido e completo (90%), non viene infatti influenzato dal cibo, per quanto riguarda la somministrazione parenterale, la clindamicina viene infuso sotto forma di estere (clindamicina 2-fosfato) perché troppo irritante sia per via intramuscolare che per via endovenosa. Distribuizione -------------- I lincosamidi hanno una **buona distribuzione nell'organismo.** Sono presenti buone concentrazioni nella saliva, nel fluido ascitico, nelle ulcere da decubito e nelle ossa, modeste concentrazioni si riscontrano anche a livello del SNC e nell'occhio. I lincosamidi superano la barriera placentare e si trovano nel latte materno. Metabolismo ----------- Vengono metabolizzati a livello del fegato con formazione di metaboliti attivi e metaboliti inattivi che vengono eliminati con le urine. La clindamicina viene metabolizzata con maggiore velocità nei bambini. L'escrezione avviene tramite-\> Urine: il 5-10% per filtrazione glomerulare se presi per os, il 30% per filtrazione glomerulare se per via parenterale; Bile: circa il 90%; Feci: meno del 5% in forma attiva; Latte: una piccola percentuale. Reazioni avverse ---------------- - **Disturbi Gastroenterici**: nausea, vomito, crampi, diarrea, ulcerazioni esofagee a causa del ristagno temporaneo di capsule nell'esofago inferiore. - **Colite pseudomembranosa**: causata spesso da trattamenti antibiotici errati. Si riduce la competizione a livello della flora batterica intestinale che può favorire la proliferazione e l'infezione da Clostridium difficile.. - **Reazioni di ipersensibilità**: prurito, eritema, tromboflebiti dopo perfusione endovenosa. In alcuni casi è stata documentata la sindrome di Stevens-Johnson, ovvero una reazione di ipersensibilità che porta a una lisi bollosa della cute con l'epidermide che si stacca dal derma, si tratta di una grave emergenza, talvolta fatale, che può dare dei distacchi estesi della cute con perdita di elettroliti, la sindrome di Stevens-Johnson si associa tipicamente alla somministrazione di combinazioni di farmaci. - **Epatotossicità** (raramente); - **Crisi ipotensive** per perfusioni troppo rapide; - La clindamicina ha effetto di **blocco neuromuscolare** a dosi elevate; quindi, può interagire con altri farmaci (es curaro) che hanno questo effetto arrivando anche a provocare depressione respiratoria. Utilizzo del farmaco -------------------- Dal punto di vista clinico in generale possiamo dire che si utilizzano i lincosamidi in [situazioni abbastanza] [gravi,] non è un farmaco di uso routinario. Le indicazioni principali sono: - Suppurazioni addominali ed infezioni ginecologiche; - Polmoniti ed ascessi polmonari da anaerobi; - Infezioni a livello delle ossa per l'ottima diffusione (osteiti e osteomieliti), l'osso è un tessuto abbastanza difficile da raggiungere farmacologicamente in quanto risulta essere poco vascolarizzato, spesso infatti richiede un intervento chirurgico; - Acne per via topica. Cloramfenicolo-Tiamfenicolo =========================== Il **cloramfenicolo** e il suo derivato (il **tiamfenicolo**) sono farmaci molto vecchi, scoperti subito dopo la penicillina(1947). É una molecola molto semplice. È prodotto da ceppi di Stremptomyces venezuelae, lavendulae. Ad oggi è molto meno utilizzato rispetto al passato, vediamo il suo utilizzo principalmente nei paesi in via di sviluppo perché costa pochissimo e ancora presenta una certa avidità nei confronti di diversi batteri specifichi soprattutto in alcune zone tropicali. Parliamo del tifo, della salmonellosi. Il suo utilizzo è stato ridotto in quanto si è visto che è responsabile di gravi discrasie ematiche, tra cui agranulocitosi che seppur rare, sono piuttosto gravi in particolar modo nei soggetti che hanno una lentezza nel metabolismo epatico. È ancora utilizzato per alcune terapie topiche, per esempio in oculistica sotto forma di colliri o come antibiotico locale da inalazione, quindi come aerosol, nel trattamento di infezioni batteriche del tratto bronchiale. **Spettro d'azione** **È un antibiotico a spettro molto ampio. Attivo soprattutto nei confronti dei [Gram-] (-\> tifo,E-coli, pertosse) ma anche [rickettsie] e [clamidie].** **Meccanismo d'azione** **Il Cloramfenicolo agisce legandosi al ribosoma batterico e in particolare si lega alla subunitá 50S.** **Interferisce sull'allungamento della catena polipeptidica: impedisce l\'inserimento di un aminoacido sulla catena che viene sintetizzata. Come altri antibiotici che agiscono sulla sintesi proteica è un batteriostatico.** **Come origina la resistenza** **Attraverso [l'acetilazione] da parte della cloramfenicolo acetil-transerasi, enzima in grado di inattivare il cloramfenicolo.** **Metabolismo e farmacocinetica** **Il 90% di questo farmaco viene glucoronidato dal fegato, viene quindi coniugato con l'acido glucuronico e poi escreto per filtrazione glomerulare. La tossicitá si manifesta perciò nelle persone che hanno una lentezza nella glucuronizzazione perché si avrà un accumulo del farmaco che risulterà tossico. Quindi il metabolismo del cloramfenicolo dipende da una buona funzionalità epatica.** **I pazienti più colpiti sono gli anziani ma anche i bambini piccoli. Nei bambini affetti da salmonellosi, da tifo, in cui veniva utilizzato questo farmaco in modo abbastanza abbondante, questo, poteva dare reazioni ematiche abbastanza gravi denominate sindrome grigia del neonato che determinava un anemia emolitica particolarmente grave.** **Ad oggi, sia per la diminuzione dell'incidenza della salmonellosi sia per la disponibilità di antibiotici meno tossici e più sicuri, questo antibiotico è passato in seconda linea.** **Ha un volume di distribuzione ampio, entra bene nel liquor, ma anche nella linfa e nei gangli linfatici mesenterici. Questo è un sito nel quale proliferano le salmonelle, quindi il cloramfenicolo agisce in maniera molto efficace su questi distretti.** **Inoltre, viene assorbito abbastanza bene per via orale a ha una diffusione molto ampia nei tessuti, ed è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. È dunque utile nel trattamento di infezioni come meningiti batteriche.** **Usi terapeutici** **É un farmaco da usare [con precauzione]:** - **Soprattutto nel tifo, nel paratifo** - **Nelle infezioni da Hemophilus (meningite ed epiglottite) anche se non è la prima scelta** - **Nelle meningiti da pneumococchi e meningococchi. Si tratta di infezioni gravi che impongono delle scelte con antibiotici che potrebbero essere potenzialmente tossici.** - **Nelle infezioni da anaerobi e rickettsie.** **Effetti tossici e collaterali del cloramfenicolo** **La tossicità è soprattutto ematologica. Nel bambino si manifesta la [sindrome del bambino grigio] dovuta alla scarsa glicurono-coniugazione,un meccanismo di detossificazione del farmaco. Laddove questa è rallentata ad esempio nel neonato o in caso di escrezione renale inadeguata, si ha un\'anemia emolitica che può essere grave.** **Inoltre possiamo avere encefalopatia e cardiomiopatia-\> è un farmaco che inibisce gli enzimi farmaco-metabolizzanti (citocromo p450) e inibisce la sintesi proteica mitocondriale. Questo perché l'affinità del cloramfenicolo non è assoluta per ribosomi batterici, ma può interagire, anche se non in modo particolarmente selettivo, con quelli umani, per esempio il livello degli epatociti. Può agire anche a livello dei mitocondri, vi ricordo infatti che mitocondri sono probabilmente dei batteri primordiali che nell\'evoluzione sono stati inglobati all\'interno delle cellule eucariote.** Metronidazolo ============= Il **metronidazolo** è un farmaco utilizzato spesso in odontoiatria (perché si presta ad avere un'azione abbastanza selettiva nei confronti della flora batterica orale), ginecologia e urologia. Ha un meccanismo non molto conosciuto. Secondo qualche ipotesi il farmaco viene ridotto a livello batterico e si ha la formazione di prodotti citotossici reattivi che si legano a vari substrati(proteina, DNA batterico , membrane) causando un\'azione dannosa sul batterio, agendo/**inibendo la sintesi del DNA** e causando la degradazione del DNA preesistente nei microrganismi. **Resistenza (il professore la salta)** **Può essere dovuta ad una diminuzione o assenza di attività di enzimi dell'idrogenosoma o alla diminuzione di ferroxidoxina.** **Nel mammifero causa la perdita della struttura ad elica del DNA, rotture dei filamenti, alterata funzione del DNA.** **Spettro d'azione** **É attivo su protozoi anaerobi e batteri anaerobi.** - **Protozoi: tricomonas vaginalis,Entamoeba histolytica, Giardia Iamblia** - **Cocchi anaerobi: Peptococcus, Streptopeptococcus, Eubacterium** - **Bacilli Gram+ anaerobi sporigeni: Clostridium** - **Bacilli Gram- anaerobi: Bacteroides, Fusobacterium, Helicobacter pylori** **Assorbimento** **È ben assorbito per via orale. Si può anche somministrare per via endovenosa e per formulazioni topiche e intravaginali.** **Distribuizione, metabolismo e eliminazione ( il professore lo salta)** **Concentrazione plasmatica =10 microg/ml (dopo 500mg per os). Legame proteico = 10 - 20%. Si distribuisce ampiamente. Passa nel LCS e attraversa la barriera placentare. Emivita plasmatica = 8 ore L'emivita dell'idrossi metabolita è lievemente più lunga.** **Il metabolismo avviene nel fegato per ossidazione delle catene laterali. I principali metaboliti ossidativi sono "l'idrossi -metabolita" (attivo antibatterico) e "l'acido metabolita". Si formano anche glucuronidi. Il metabolismo del metronidazolo può essere indotto dal fenobarbitale e inibito da cimetidina** **L'eliminazione avviene a livello renale : soprattutto metaboliti e fecale: piccole quantità.** **Usi terapeutici** **Per il suo spettro che va oltre quello dei batteri classici viene utilizzato per le parassitosi come, ad esempio, nelle infezioni da trichomonas, amebe, e giardia. È usato contro gli anaerobi ed anche nel trattamento dell'ulcera peptica per l\'eradicazione dell'Helicobacter pylori. Viene usato nel trattamento della paradontite: è uno degli antibiotici molto usato in odontoiatria sotto forma di gel con applicazioni locali.** **È inoltre utile nella Colite pseudomembranosa causata dal clostridium.** **Tossicità** **Cefalea, nausea, bocca amara, sapore metallico, vomito, diarrea, dolori addominali.** **Effetti neurotossici, parestesie delle estremità, vertigini, incoordinazione, atassia, encefalopatia e convulsioni.** **Ha un effetto simile al Disulfiram. Quest'ultimo è un farmaco che serve per aiutare a smettere di bere. È un inibitore dell'aldeide deidrogenasi. L'aldeide deidrogenasi normalmente lega l'acetaldeide prodotto dal metabolismo dell'alcol e quindi l acetaldeide che ha effetti tossici non viene prodotta in concentrazioni elevate. Il disulfiram blocca L aldeide deidrogenasi per cui abbiamo un accumulo ogni volta che si beve l alcol di acetaldeide che provoca questo malessere generalizzato abbastanza intenso tra cui vasodilatazione, rossore, tachicardia, sudorazione, cefalea e quindi il pz evita l assunzione di alcol.** Macrolidi ========= È una classe molto importante della quale abbiamo sentito parlare molto in pandemia soprattutto per uno di questi: l'azitromicina. Il capostipite è l' **eritromicina**. Le più usate sono la **claritromicina, azitromicina, la spiramicina.** L'azitromicina in particolare, durante il periodo del covid, è stato utilizzato in modo eccessivo. Ma perché si usava l azitromicina se il covid è una malattia virale? Perché ci si riferiva degli studi, soprattutto in vitro, in cui l\'azitromicina aveva dimostrato una capacità nell\'inibire la replicazione virale. Quindi si era proposto l\'utilizzo di questo antibiotico non solo per quello che è l\'utilizzo classico nell\'infezione virale, e cioè quello di prevenire sovra infezioni batteriche. Le evidenze a favore dell\'utilizzo di antibiotici su terapie virali sono però praticamente pari a zero. L\'azitromicina ha avuto un successo effimero fino a quando non si è finalmente capito che non c\'era nessun vantaggio nel suo utilizzo, spesso veniva associata anche all'idrossiclorochina (antimalarico) col rischio di dare delle reazioni avverse piuttosto serie come, per esempio, l\'allungamento del tempo QT, che è un\'evenienza abbastanza grave perché porta ad aritmie serie come le torsioni di punta che possono essere anche fatali. Le evidenze ottenute negli studi controllati, hanno dimostrato che l\'azitromicina non solo non era utile ma era addirittura dannosa, perché a fronte di un\'efficacia quasi pari a zero, l\'unica cosa che si metteva in evidenza in modo significativo erano appunto alcune reazioni avverse. Questo perché davano il rischio di sviluppare, soprattutto nei pz fragili col covid, dei ceppi batterici resistenti e far peggiorare la situazione clinica del paziente. Quindi l'utilizzo massiccio di azitromicina è stato un errore molto grave che non ha portato sicuramente benefici. I macrolidi sono delle [molecole abbastanza voluminose.] Hanno un buon assorbimento nel cavo orale, di conseguenza, la somministrazione dei macrolidi è essenzialmente per **via orale**. **Meccanismo d'azione** **Si legano alla subunità ribosomiale 50S inibendo la sintesi proteica, sono farmaci batteriostatici.** **Hanno uno spettro simile a quello delle penicilline quindi abbastanza ampio che fa di questi farmaci un valido sostituto alle penicilline qualora per esempio il pz sia allergico alle penicilline o semplicemente per il fatto che il medico preferisce questi farmaci come prima scelta. Parliamo di infezioni in ambito ambulatoriale, quindi, per esempio, faringi, tonsilliti o altro. Inoltre, vengono prescritti anche in ambito odontoiatrico per la terapia di gengiviti e/o ascessi dentali.** **Il funzionamento è simile a quello del cloramfenicolo: blocca l\'allungamento della catena amminoacidica nascente agendo sulla subunità 50 S del ribosoma batterico.** **Meccanismi di resistenza (non menzionato dal professore)** **Ci sono vari meccanismi:** - **Estrusione: esistono delle pompe che i batteri utilizzano per eliminare l\'antibiotico (in questo caso deve arrivare all\'interno della cellula per agire sui ribosomi)** - **modificazione del bersaglio: in questo caso parliamo del ribosoma: ci sono delle metilasi** - **modificazioni cromosomiche** - **inattivazione di tipo idrolitico** **Reazioni avverse** **Sono in genere farmaci ben tollerati.** - **Reazioni allergiche con febbre, eosinofilia, eruzioni cutanee** - **Disturbi dell'udito** - **Disturbi gastro-intestinali** - **Epatite colestatica** - **Aritmie cardiache -\> allungamento del tratto QT e tachicardia ventricolare** **Il problema della [cardiotossicità] è abbastanza importante soprattutto se questi farmaci vengono dati in associazione con altri che determinano il medesimo effetto e quindi l'allungamento del tratto QT.** **L'allungamento del tratto QT è un evento che può portare a delle aritmie molto gravi. È un dato elettrocardiografico che possiamo osservare. Se il pz ha già un intervallo QT lungo è un pz a rischio per l'assunzione di determinati farmaci perché determinano un ulteriore allungamento di questo tratto determinando lo scatenarsi di aritmie che possono essere molto gravi tra cui torsione di punta, alterazioni del ritmo e conduttanza del segnale cardiaco conducendo all'arresto cardiaco..** **Sia l'eritromicina che l'azitromicina, quando associata ad altri farmaci, come l'idrossiclorochina, capace anch'essa di allungare il tratto QT, agendo in maniera sinergica possono contribuire a creare situazioni avverse importanti.** Ketolidi ======== Una variante dei macrolidi con la stessa struttura di base sono i ketolidi tra cui la **telitromicina**. Questa ha un indicazione particolarmente specifica per la polmonite contratta in comunità. **Vantaggi rispetto ai macrolidi** **Sono un po' più selettivi per il ribosoma rispetto ai macrolidi, hanno una maggiore affinità, una maggior potenza e una maggior durata dell\'effetto post-antibiotico. Non vanno incontro al meccanismo di resistenza mediato dalle pompe di esclusione. Quindi laddove si vada incontro a resistenza ai comuni macrolidi, l'alternativa possono essere i ketolidi. Non interagiscono con i sistemi di efflusso.** **Reazioni avverse** **Le reazioni avverse sono simili a quelle dei macrolidi.** - **Epatotossicità** - **Ipersensibilità** - **Allungamento del tratto QT** **[L'utilizzo] è limitato alle infezioni da pneumococchi resistenti ai macrolidi e non trattabili con altri farmaci.** Linezolid ========= È un farmaco particolare, da usare con cautela, destinato solo ad **infezioni gravi ospedaliere** spesso legate ad infezioni da **MRSA** (staficolocco aureus meticillino resistente). È uno di quei germi spesso resistenti ai normali antibiotici come le penicilline antistafilococciche o cefalosorine di quarta o quinta generazione. Può essere una valida alternativa da usare SOLO per questi germi particolarmente resistenti. **Meccanismo d'azione** Agisce legandosi alle subunitá 50S, in particolare ad una **sottosubunitá 23S** inibisce la sintesi proteica. È **batteriostatico** nei confronti di alcuni batteri come stafilococchi, enterococchi e **battericida** a nei confronti degli streptococchi. **Somministrazione** **È un antibiotico ospedaliero sia da usare per somministrazione per OS o per via parenterale.** **Spettro d'azione** **È attivo nei confronti dei Gram+, anche quelli più difficili e quindi MRSA e resistenti alla vancomicina. Non sufficientemente attivo nei confronti dei Gram-. Es. Non può essere usato contro pseudomonas.** **Possibili usi per polmoniti ospedaliere, infezioni di cute e tessuti molli da Gram+.** **Reazioni avverse** - **Piastrinopenia generalmente reversibile** Chinoloni e fluorochinoloni =========================== Sono **inibitori della sintesi del DNA,** sono due classi anche se poi fondamentalmente sono una: parliamo dei **chinoloni** e dei loro derivati fluorulati i **fluorochinoloni**. Di questi farmaci, in passato c'è stato un utilizzo improprio dato che presentano diversi vantaggi. Questo ha portato ad una riduzione dello spettro, comparsa di numerose resistenze e reazioni avverse. Tra i [vantaggi] abbiamo: - **Attività antibatterica** - **Distribuizione molto ampia nei vari tessuti** dell'organismo anche in territori dove normalmente gli antibiotici hanno un po' di difficoltà ad arrivare, per esempio nell'osso. Sono infatti usati nel trattamento delle osteiti e osteomieliti. Inoltre, raggiungono concentrazioni elevate anche in organi come la prostata. - Sono concentrati e secreti nelle urine e quindi utili nel trattamento delle infezioni urinarie e del tratto urogenitale. Le resistenze che man mano sono comparse si sono molto sottovalutate. Ormai son diventate ubiquitarie. Quando un germe è resistente ad un determinato componente di questa classe, significa che è resistente a quasi tutti i componenti della stessa classe. Non possiamo vincere la resistenza di un determinato ceppo batterico utilizzando un altro antibiotico della stessa classe. Così come le resistenze, anche le reazioni avverse sono state sottovalutate tanto è vero che l'EMA e l' AIFA hanno emanato dei saggi in quanto le reazioni avverse sono abbastanza serie. Tra i chinolonici, **l'acido nalidixico** è il capostipite. Ad oggi, vengono più utilizzati i fluorochinoloni, più recenti e più efficaci dal punto di vista dello spettro. Caratterizzati da un atomo di fluoro. Alcuni sono la **ciprofloxacina,l'ofloxacina,la levofloxacina, la norfloxacina...** La ciprofloxacina è la più utilizzata soprattutto per quanto riguarda le infezioni urinarie in particolare nelle cistiti/uretriti particolarmente frequenti nel sesso femminile. Questi farmaci hanno una comodità di somministrazione in quanto agiscono con un meccanismo concentrazione dipendente, spesso bastano poche somministrazioni (a volte addirittura una sola massimale). Questo perché il farmaco agisce concentrandosi nelle urine avendo quindi un\'azione su questi siti. **Classificazione** **I chinoloni sono divisi in quattro generazioni in base al loro [spettro d'azione.] Quelli delle prime generazioni sono quelli con uno spettro d'azione più ristretto.** **I farmaci di prima generazione sono i chinoloni in senso stretto.** **I fluorochinoloni fanno parte della terza generazione anche se, quelli di seconda generazione in molti testi vengono inclusi tra quelli di prima generazione, di conseguenza, potremmo trovare i fluorochinoloni come seconda generazione. I fluorochinoloni sono farmaci a spettro più ampio rispetto a quelli della prima.**  **Meccanismo d'azione fluorochinoloni** **Inattivano la [DNA Topoisomerasi] [IV] (per i Gram+) o [DNA girasi] (per i Gram-), sono due enzimi analoghi che svolgono la stessa funzione nelle due classi differenti. È un enzima utile in quanto determina la ricucitura/compattazione del DNA indispensabile per l'attivazione cromosomica al fine della duplicazione. I fluorochinoloni in questo caso sono battericidi.** **Farmacocinetica** **Vengono somministrati o per via orale o per via endovenosa. Non vengono somministrati per via intramuscolare in quanto hanno un'azione irritante a livello locale.** **Spettro d'azione** **Hanno un ampio spettro che comprende sia Gram+ che Gram- e sono utilizzati spesso nelle infezioni delle vie urinarie. Non sono raccomandati in gravidanza in quanto a livello sperimentale, nei modelli animali, si è visto che determinano delle alterazioni per quanto riguarda le cartilagini in accrescimento. Le evidenze nell'uomo non sono però così marcate.** Sono pochi gli antibiotici autorizzati in gravidanza, principalmente i betalattamici e quindi le penicilline e le cefalosporine. Praticamente tutti i farmaci passano la placenta, solo l\'eparina che una molecola con un volume enorme e un\'alta idrofilicità viene bloccata. Per i betalattamici è stata accettata la scarsa o nulla tossicità a livello fetale. Gli altri sono utilizzabili calcolando il rapporto tra rischio e beneficio. È chiaro che la nostra priorità è salvare la vita della madre, se ha una sepsi o un\'infezione gravissima noi dobbiamo utilizzare gli antibiotici più adatti per quella situazione. In caso di infezioni non particolarmente gravi, dove abbiamo la possibilità di scelta, la preferenza deve essere data ai betalattamici e in particolare a penicilline e cefalosporine. **Meccanismo di resistenza** **La resistenza è determinata da mutazioni cromosomiche del batterio che determinano una modificazione del bersaglio dell'antibiotico e quindi dell'enzima o alterazioni della permeabilità di membrana.** **Distribuizione** **Qual è una caratteristica che ha portato al successo terapeutico di questi antibiotici?** **Hanno una distribuzione molto ampia. Si diffondono anche laddove molti antibiotici solitamente non arrivano in concentrazioni elevate. Parliamo di tessuti come osso o organi come la prostata. Sono inoltre capaci di oltrepassare la barriera ematoencefalica e quindi li troviamo anche nel liquor.** **Le prostatiti o osteiti sono infezioni spesso causate da batteri molto difficili da trattare perché anche se causate da germi sensibili a determinati antibiotici, non raggiungono in questi tessuti concentrazioni elevate. Parliamo quindi di infezioni rognose, molto lunghe che cronicizzano facilmente.** Agiscono con un **meccanismo concentrazione dipendente**, simili agli amminoglicosidi. Sono più utili a concentrazioni elevate nel breve periodo di tempo, piuttosto che a concentrazioni mediamente elevate nel lungo periodo. **Impiego clinico chinoloni** Sono molto utilizzati nelle infezioni urinarie, perché hanno la capacità di diffondere bene nel tessuto renale, ma anche di essere eliminati nelle urine; sono utili nelle cistiti, uretriti, nefriti, cistiti, prostatiti. Altri chinolonici sono utilizzati nelle infezioni respiratorie, alcuni nelle infezioni dermatologiche, altri in quelle gastrointestinali, ancora nel tifo. Sono usati anche nelle MST, come nella gonorrea, uretriti non gonococciche, infezioni ostetrico-ginecologiche, nelle osteomieliti croniche. **Reazioni avverse** - **Effetti gastrointestinali**, abbastanza frequenti - **Effetti sul SNC**, abbastanza vari. Si presentano con una certa frequenza - **Reazioni cutanee di ipersensibilità e fotosensibilizzazione** - **Disordini ematologici** - **Epatotossicità** - **Tendinite e rottura dei tendini**: è un effetto avverso inusuale, ma molto frequente. Questo perché presentano uno spiccato trofismo per questi tessuti, possono legarsi non solo ai tessuti in accrescimento, ma anche alle cartilagini ed ai tendini (motivo per cui non vengono usati in gravidanza ed in età infantile, rapporto rischio/ beneficio sfavorevole). La tendinite colpisce soprattutto il **tendine di Achille** e può evolversi da una semplice infiammazione fino alla rottura del tendine stesso, particolarmente dolorosa e fastidiosa. I soggetti più a rischio sono i pazienti anziani (\> 65 aa), anche perché spesso fanno una terapia concomitante con altri farmaci, tra i quali i corticosteroidi che aumentano il rischio di tendinite, ed i pazienti con storia di lesioni di tipo traumatico ai tendini. Tra i farmaci di questa classe che causano più frequentemente tendiniti abbiamo la Levofloxacina, ma in generale durante una terapia con fluorochinoloni è consigliabile evitare un'attività fisica molto intensa per evitare di sottoporre i tendini a sforzi eccessivi, sia durante che subito dopo la terapia. - Danno sulla cartilagine in accrescimento, non vengono usati in gravidanza e nell'età infantile (valutare rischio/beneficio) - **Irritanti a livello locale**: non possono essere somministrati i.m., i.d., o s.c. Per approfondimenti: https://www.nature.com/articles/d41586-018-03267-5 Un altro bersaglio selettivo degli antibiotici è il metabolismo dei batteri, in particolare il metabolismo dell'acido folico. Su di esso agiscono tre classi di farmaci: sulfamidici e trimetoprim, e pirimetamina (antimalarico). **Sulfamidici e trimetoprim** Sono **inibitori del metabolismo dell'acido folico batterico**; non hanno effetto in quello dell'uomo, perché gli eucarioti introduco l'acido folico attraverso la dieta, non presentano un meccanismo biosintetico per l'acido folico. Sono definiti antibiotici in senso stretto perché sono delle molecole sintetiche. Sono stati i primi chemioterapici ad essere stati scoperti: uno scienziato tedesco (Gerhard Domagk) si accorse della presenza di un'azione antibatterica in un colorante (prontosil rosso), utilizzato nella terapia di infezioni gravi come la difterite, e per questa scoperta ricevette il premio Nobel per la medicina nel 1939. Questo colorante conteneva un sulfaminico, che fu il precursore di questa classe di antibiotici. **Biosintesi dell'acido folico** **Gli [eurcarioti], come abbiamo accennato prima, introducono l'acido folico attraverso la dieta, non presentano un meccanismo biosintetico per la sintesi di acido folico, che attraverso l'enzima diidrofolato riduttasi (DHFR) diventa acido diidrofolico e acido tetraidrofolico, coenzimi donatori di gruppi metilici.** **L'acido folico, come sappiamo, è importante per la replicazione cellulare perchè è un donatore di gruppi metilici, usato nella biosintesi degli aminoacidi nella sintesi soprattutto di purine e pirimidine, non solo nei batteri ma anche negli eucarioti.** **Nei [procarioti] l'acido diidrofolico e l'acido tetraidrofolico sono sintetizzati ex-novo a partire da precursori attraverso l'utilizzo di una sintesi chimica: si parte da un precursore 2-amino-4- idrossi-pteridina che, insieme all'acido paraaminobenzoico (PABA), forma l'acido diidropteroico grazie all'azione di una diidro- pteroato sintetasi (DHPS); da qui si ottengono poi l'acido diidrofolico e l'acido tetraidrofolico. Questa via biosintetica è il bersaglio di questi farmaci chemioterapici, sulfamidici e trimetoprim. Molti sulfamidici hanno una struttura che assomiglia chimicamente a quella dell'acido paraaminobenzoico (PABA), perciò funzionano da falso substrato per l'enzima che porta alla sintesi dell'acido diidrofolico.** **Meccanismo d'azione** **Questi due farmaci vengono spesso associati (somministrati contemporaneamente) perché agiscono su due tappe successive della sintesi batterica dell'acido folico: i sulfamidici agiscono sulla DHPS, 1° enzima, mentre il trimetoprim agisce sulla DHFR, 2° enzima, che portano alla formazione dell'acido tetraidrofolico.** **Questi due farmaci presentano, dunque, un effetto sinergico perché agiscono su tappe biochimiche indipendenti. L'associazione rende, inoltre, molto più difficile il verificarsi della resistenza batterica ed estende lo spettro d'azione, in quanto il batterio per essere resistente a questi farmaci dovrebbe sviluppare una resistenza all'azione di entrambi.** **Tipologie di sulfaminici** Vediamo alcuni esempi di **sulfamidici**, non ci interessano i nomi ma dobbiamo notare che presentano una **nucleo** simile, **analogo dell'acido paraaminobenzoico**, e dei gruppi diversi da una molecola all'altra. Stessa cosa anche per i sulfamidici ad uso topico. Sono molecole abbastanza semplici. Sulfamidici ad azione rapida: Sulfamidici sistemici semi-retard:  Sulfamidici per uso topico: Trimetoprim:  Pirimetamina: farmaco con azione principalmente antimalarica -\> **Combinazioni sinergiche dei sulfaminici** - *Sulfametossazolo + trimetoprim* = **Cotrimossazolo (Bactrim®)** ---\> H.influenzae, P.carinii, Enterobacteriaceae \[antibatterico\]; - *Sulfadoxina + Pirimetamina* = **Fansidar** ---\> plasmodio P.falciparum (malaria) \[antimalarico\]; - *Sulfatrazina + pirimetamina*, combinazione utile per la toxoplasmosi \[anti toxoplasma\]. Nonostante tutto, oggi non vengono usati molto spesso, perché sono potenzialmente più tossici di altri antibiotici e a causa dell\'aumento delle resistenze batteriche. SULFAMETOSSAZOLO e TRIMETOPRIM sono utilizzati insieme in virtù della loro azione sinergica. Tuttavia, l\'associazione può causare rari ma gravi effetti indesiderati (per esempio la sindrome di Stevens-Johnson, e discrasie ematiche soprattutto depressione midollare e agranulocitosi) in particolare nei soggetti anziani. **Trimetoprim-sulfametossazolo (cotrimossazolo)** Gli [effetti principali] che si ottengono con questa combinazione possono essere così riassunti: 1. 2. 3. 4. 5. **Spettro d'azione** - Stafilococchi resistenti alla penicillina e ad altri antibiotici - Streptococchi beta-emolitici - Enterococchi, Pneumococchi - Neisseria meningitis, Proteus, Shighella, Salmonella - Brucella, Pasteurella, Toxoplasma, Malaria - Pneumocystis Carinit **Indicazioni terapeutiche** - **INFEZIONI DELLE VIE RESPIRATORIE:** sinusite, otite media, bronchite acuta, polmonite (anche da Pneumocystis carinii), riacutizzazioni in corso di bronchite cronica o di bronchiettasie - **INFEZIONI RENALI E DELLE VIE URINARIE**: pielite, cistite, prostatite, uretrite, riacutizzazioni in corso di infezioni croniche delle vie urinarie - **INFEZIONI DELL\'APPARATO GENITALE** compresa l\'uretrite gonococcica - **INFEZIONI DELL\'APPARATO DIGERENTE**: infezioni da Shigella, Salmonella typhi e paratyphi, altre enteriti da germi sensibili **Reazioni indesiderate dei Sulfamidic**i Gli effetti collaterali compaiono, a vari livelli di intensità e gravità, nel 5% circa dei pazienti in trattamento - Sistema emopoietico (rari ma estremamente gravi): Anemia emolitica acuta, Agranulocitosi, Anemia aplastica, Trombocitopenia, Eosinofilia - Reazioni di ipersensibilità: Lesioni vascolari, Eruzioni cutanee, Febbre da farmaco - Epatite - Disturbi a livello delle vie urinarie: Cristalluria, Ematuria - SINDROME DI STEVENS-JOHNSON/SINDROME DI LYELL: molto pericolosa, quasi sempre associata a farmaci, è caratterizzata dalla presenza di bolle, formatesi inizialmente all'estremità e poi diffuse al resto del corpo, che provocano lo scollamento dell'epidermide dal derma. Grave, pericolosa, molto dolorosa, richiede un ricovero in terapia intensiva perché il paziente dev'essere sedato, è come se il paziente avesse un'ustione estesa ed è quindi soggetto a tutte quelle complicanze del caso come, ad esempio, l'esposizione ad infezioni batteriche, la perdita di elettroliti. Se avete dei pazienti in trattamento farmacologico con farmaci aventi questa sindrome tra gli effetti avversi e notate delle bolle sulla pelle, limpide e che tendono a stendersi, ponete sempre un sospetto perché la sospensione immediata del farmaco è la cosa migliore da fare, oltre ovviamente a riferire il paziente al pronto soccorso in quanto si tratta di una situazione particolarmente grave. Sono dei farmaci che rappresentano una classe a sé, agendo solo nei confronti dei **micobatteri**. Altri come la rifampimicina, non agiscono solo nei confronti del micobatterio, ma sono dei farmaci di scelta. L'agente eziologico della tubercolosi è un batterio che presenta caratteristiche molto diverse rispetto agli altri batteri "classici" gram positivi e gram negativi. È una patologia batterica particolare in quanto richiede una terapia cronica e non viene mai effettuata con l'uso di un solo farmaco, ma con una [combinazione di farmaci.] È essenziale che il paziente la rispetti minuziosamente: il mancato rispetto di questa potrebbe favorire la selezione di micobatteri resistenti, i quali rappresentano un problema emergente nell'ambito sanitario. La lenta proliferazione del micobatterio sta alla base della necessità di un trattamento molto prolungato. - 2 miliardi di individui portatori dell\'infezione - 8.4 milioni di nuovi casi/anno - Tre milioni di morti/anno - Ogni individuo malato può infettare fino ad altri 20 - La TB si può prevenire e curare, ma la terapia è prolungata e deve essere eseguita in modo molto preciso - Un trattamento inadeguato favorisce l\'insorgenza di resistenza - Lo sviluppo della TB è favorito dall\'infezione da virus HIV (immunosoppressione) (il 10%di tutti gli individui HIV positivi è portatore di M.TB, pari a circa 400x l'incidenza nella popolazione generale) **Caratteristiche del Mycobacterium tubercolosis** Presenta una conformazione peculiare: è caratterizzata dalla presenza di **acidi micolici** nella parete cellulare, la quale è molto spessa, robusta ed impermeabile, e permette al batterio la sopravvivenza in ambienti veramente molto ostili (ambiente molto acido all'interno dei lisosomi, può proliferare anche all'interno dei macrofagi). La TB è caratterizzata dalla formazione di aggregati di necrosi del tessuto polmonare, dove la penetrazione del farmaco è particolarmente complessa, questo rende difficile la terapia della tubercolosi. Elevato contenuto di acidi micolici e altri lipidi nella parete cellulare. - diminuita permeabilità della parete cellulare ai coloranti - resistenza a molti antibiotici - resistenza all'uccisione da parte di composti acidi e alcalini - resistenza alla lisi osmotica mediata da deposizione di - complemento - resistenza a ossidazioni letali - sopravvivenza all'interno dei macrofagi (grazie alla presenza di lipoarabinomannano) **Farmaci antitubercolari di prima scelta** - **Isoniazide** - **Rifampicina (Rifabutina-Rifapentina)** - **Etambutolo** - **Pirazinamide** **Questi devono essere somministrati contemporaneamente** per almeno 2 mesi. Successivamente si può ridurre la terapia a isoniazide+rifampicina per almeno 4 mesi. È una terapia quotidiana, cronica ed è fondamentale che il paziente la assuma secondo queste modalità. Se questa terapia dovesse fallire, oppure in caso di micobatteri resistenti ai farmaci di prima scelta, si può optare per una terapia di seocnda scelta. **Farmaci di seconda linea:** - - - - - - Fortunatamente per il paziente esistono delle formulazioni preformate: - Etanicozid B6®, Miazide B6®(isoniazide+etambutolo+piridossina) - Rifater 40® (isoniazide+pirazinamide+rifampicina) - Rifinah 300® (isoniazide+ rifampicina) - **Il contributo dei farmaci antitubercolari di prima linea** - - **Etambutolo è batteriostatico, con elevata capacità di prevenire l'insorgenza di resistenze nei companion drugs.** **Isoniazide** **È una molecola molto semplice, uno dei più vecchi, se non il più vecchio, tra i farmaci antitubercolari.**  **Nell'organismo l'isoniazide viene convertito in un metabolita inattivo "N-Acetil-Isoniazide" tramite acetilazione, poi escreto attraverso il rene. L'acetilazione dell'isoniazide è una fase del metabolismo che presenta un notevole polimorfismo tra individui diversi: ci sono acetilatori lenti, rapidi, ed intermedi per l'isoniazide. Nel batterio invece l'isoniazide viene convertito in un radicale nicotinico che poi va a agire su una tappa specifica della sintesi dell'acido micolico. Quindi possiamo definire l'isoniazide come un profarmaco, che subisce nell'organismo una inattivazione nel fegato tramite acetilazione, mentre nel batterio viene attivato.** **Meccanismo d'azione** **blocco della sintesi degli acidi micolici per inibizione del sistema di sintesi degli acidi grassi FAS-II. È un profarmaco, attivato dalla catalasi batterica. Agisce attraverso la inibizione dell'enzima FAS-II "fatty acids synthase 2", sintetasi/sintasi degli acidi grassi 2, tappa fondamentale nella sintesi degli acidi micolici nei micobatteri. Quindi è il batterio che attiva, attraverso la catalasi, l'isoniazide.**  La sintesi inizia dall'acetil-CoA, attraverso la FAS1 si formano gli acidi grassi e la FAS2, inibita dall'isoniazide, porta alla formazione degli acidi micolici. **Meccanismi di resistenza** - mutazione del gene che codifica per catalasi-perossidasi - mutazione di geni implicati nella sintesi di acidi micolici **Reazioni avverse** - Reazioni idiosincrasiche: LES, sindromi reumatiche, emopatie, alopecia. Remissione con la sospensione di isoniazide. - Reazioni di ipersensibilità (orticaria, febbre, epatite) - **Ittero: epatotossicità.** (aumento transaminasi). Le epatopatie sono il problema più frequente per cui spesso si osserva un transitorio aumento delle transaminasi, seguito da uno spontaneo rientro verso i valori norma. Spesso però le ALT non rientrano nei valori norma dopo una terapia prolungata, e si manifesta un danno epatico accompagnato da sintomatologia vera e propria quale nausea, vomito, cachessia, dimagrimento, ittero; in questo caso il farmaco deve essere necessariamente sospeso. Nella terapia con isoniazide sono tollerate delle transaminasi anche 3 volte più alte rispetto ai valori norma, purché siano accompagnati da sintomi lievi. Se il paziente invece è totalmente asintomatico, sono tollerati rialzi delle transaminasi anche di 5 volte rispetto ai valori norma. Non ci deve spaventare un aumento di ALT durante terapia con isoniazide se il pz è asintomatico, se ha sintomi invece bisogna valutarne l'entità. - **Effetti legati al deficit di vitamina B6**: essendo una molecola che strutturalmente somiglia alla vitamina B6, diventa un falso substrato per quelle molecole che utilizzano la B6 causando una sindrome da carenza di vitamina B6, che si manifesta principalmente con **neuriti periferiche** (gli altri sintomi elencati qui sotto); questi effetti avversi si possono minimizzare attraverso un supplemento di B6 dato al paziente che segue una terapia cronica con isoniazide. Effetti della isoniazide legati al deficit di vitamina B6 - - - - - - È uno dei primi farmaci in cui si è accertata la presenza di polimorfismi all'interno della popolazione generale e determinano una diversa velocità di eliminazione del farmaco. Per cui abbiamo i metabolizzatori (=acetilatori) lenti, i metabolizzatori (=acetilatori) rapidi, e gli ultrarapidi. Questo crea problemi in quanto la dose di farmaco non sarà uguale per tutti: gli acetilatori rapidi avranno bisogno di dosi più elevate altrimenti il farmaco verrà metabolizzato troppo velocemente; gli acetilatori lenti possono andare in contro più facilmente a tossicità da isoniazide. Proprio l'isoniazide è stato uno dei primi farmaci a dare inizio agli studi della genetica sulla risposta ai farmaci (=studi di tipo farmaco genetico), che hanno permesso l'identificazione di queste popolazioni. Ricordiamo che nessuna di queste ha una patologia, semplicemente è un polimorfismo che si manifesta nella diversa velocità dell'attivazione dell'isoniazide. **Meccanismi di resistenza i farmaci anti-TBC** Immagine che contiene testo, schermata, diagramma, Carattere Descrizione generata automaticamente  **Rifamicine** Nonostante la struttura complessa, hanno una buona capacità di essere assorbiti per via orale (tutte le preparazioni dei farmaci di prima scelta sono per somministrazione orale, questo facilita il trattamento e l'aderenza del paziente alla terapia). Le rifamicine non sono usate soltanto nella terapia per la TB, ma anche per la profilassi della meningite da meningococco nei soggetti che sono stati in contatto con pazienti affetti, in quanto ha una buona attività nei confronti del meningococco ed ha una buona permeabilità a livello delle meningi (=attraversa bene la barriera ematoencefalica). **Meccanismo d'azione** **inibizione della RNA-polimerasi DNA dipendente** → blocco dell'inizio della sintesi proteica. L'azione è battericida e ha un'attività Concentrazione-dipendente (AUC/MIC-Cmax/MIC). Nei batteri l'RNA polimerasi è diversa da quelle degli organismi eucarioti, questo conferisce al farmaco la sua **specificità**. I batteri esprimono una sola forma di RNA \"polivalente\", costituita da 5 subunità. Gli eucarioti esprimono tre diverse RNA polimerasi, ognuna costituita da struttura quaternaria complessa. L**a Rifampicina fa parte dell'elenco dei farmaci induttori enzimatici:** è in grado di indurre l'attività degli enzimi microsomiali epatici (CYP3A4) e quindi può dare luogo a numerose interazioni con altri farmaci, in quanto una induzione enzimatica è in grado di **aumentare la sintesi del citocromo P450** (quindi vengono sintetizzate più molecole di citocromo) ed il metabolismo dei farmaci metabolizzati dal citocromo P450 viene accelerato. In particolare, agisce sul citocromo 3A4. Quindi bisogna tener conto in modo particolare di tutti i farmaci in associazione con la Rifampicina che vengono metabolizzati dal citocromo 3A4. Sono stati segnalati infatti numerosi casi di inefficacia di farmaci, ad esempio i contraccettivi ormonali (grave: la gravidanza in una paziente con TB attiva e con una terapia antitubercolare in atto non è consigliabile) che vengono metabolizzati troppo velocemente (bisogna valutare l'utilizzo di metodi contraccettivi alternativi). Le rifamicine non sono usate soltanto nella terapia per la TB, ma anche per la **profilassi della meningite** da meningococco nei soggetti che sono stati in contatto con pazienti affetti, in quanto ha una buona attività nei confronti del meningococco ed ha una buona permeabilità a livello delle meningi (=attraversa bene la barriera ematoencefalica). **Reazioni avverse** - Sindromi cutanee (flushing e prurito) (5%) - Reazioni ematologiche (trombocitopenia, anemia) (rare) - Nausea, vomito - Vertigini, cefalea - Coliti pseudomembranose - Insufficienza renale acuta (non frequente con probabile meccanismo di autoimmunità) - **Epatotossicità** (elevazione transitoria enzimi epatici nel 10-15% pazienti, meno del 1% può sviluppare una grave epatotossicità - Colorazione rossastra o arancione delle urine e dei liquidi biologici (eliminazione di metaboliti che danno questa colorazione ma non ha significato clinico).