Farmacocinética PDF

METABOLISMO E INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA 2ºCURSO GRADO DE ENFERMERÍA PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA TEMA 1 – PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA 1.1. FARMACOCINÉTICA: Es la parte de la farmacolo...

METABOLISMO E INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA 2ºCURSO GRADO DE ENFERMERÍA PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA TEMA 1 – PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA 1.1. FARMACOCINÉTICA: Es la parte de la farmacología que estudia el conjunto de procesos que experimenta un fármaco desde su administración hasta su eliminación, es decir, cómo actúa el organismo sobre el fármaco. El estudio de la farmacocinética permite conocer la dosis y los intervalos de dosificación de los fármacos. (OPE Murcia 2009, 40) La concentración que alcanza un fármaco es la consecuencia de una serie de procesos que se llevan de forma simultánea y que incluyen (LADME): liberación, absorción, distribución, metabolización o biotransformación y eliminación (OPE Asturias 2013, 70). De manera que mientras aún se está produciendo la absorción por parte de un fármaco, ya hay moléculas del mismo que se están excretando tras haber realizado su efecto. 1.1.1. ABSORCIÓN: La absorción se define como los pasos que experimenta el fármaco desde su administración hasta que llega al torrente sanguíneo (OPE Madrid 2009, 74). Incluirá: 1) Entrada al organismo del fármaco: por las diferentes vías de administración (IV, IM, VO, SC, SL, cutánea, rectal, etc.) 2) Liberación de su forma farmacéutica (Figura 4): liberación del principio activo de su forma farmacéutica (excipientes) y su disolución en el medio. En primer lugar, el medicamento se desintegra en gránulos (desintegración). Después estos gránulos se rompen y originan partículas individuales (disgregación), que favorecen, finalmente, su disolución. Ya en disolución, el fármaco puede ser absorbido. Figura 4. Liberación del fármaco pág. 1  METABOLISMO E INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA 2ºCURSO GRADO DE ENFERMERÍA PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA 3) Mecanismos de transporte (a través de membranas celulares): Difusión pasiva, difusión pasiva facilitada, transporte activo y pinocitosis.1,2 4) Eliminación presistémica o “primer paso hepático”: El "primer paso hepático" es la metabolización del fármaco en el hígado antes de llegar a la circulación sistémica. El fármaco, absorbido a lo largo del tracto gastrointestinal, llega al hígado a través del sistema portal, metabolizándose en él. La absorción de un fármaco dependerá de (OPE Canarias 2016,118), (OPE Galicia 2016, 13): 1. Las características físico-químicas del fármaco: según si es hidrosoluble-liposoluble o ácido-básico: Solubilidad. Los fármacos liposolubles al tener las mismas características que la membrana celular, se absorben con facilidad en todas las vías que tengan que atravesar membranas (vía oral, vía intradérmica, vía sublingual...), mientras que los fármacos hidrosolubles tienen mayor absorción en medios que estén dentro de la membrana celular (sangre), por eso la vía más utilizada para este tipo de fármacos es la parenteral. Grado de ionización3. La mayoría de los fármacos son ácidos y bases débiles, que en solución se disocian4. Los fármacos tienden a ionizarse en ambientes con pH opuesto a su estado. Las moléculas no ionizadas son más liposolubles y por lo tanto atraviesan mucho mejor las membranas que las moléculas ionizadas. 2. Su peso molecular y el tamaño de sus partículas. El peso y tamaño de las partículas determinará el mecanismo de transporte entre membranas. 3. Las características de la preparación del fármaco: la preparación farmacéutica condiciona la velocidad con la que el fármaco se libera, se disgrega y se disuelve5. Para que un fármaco se absorba debe estar en solución. En la administración oral, los preparados líquidos se absorben mejor que los sólidos, ya que estos últimos tienen 1 https://www.youtube.com/watch?v=3KWhLqcvmjI 2 https://www.youtube.com/watch?v=HG7zn3uAW_k 3 https://youtu.be/OzEw1sBNYXM 4 La disociación química es un proceso general en el cual las moléculas se separan en moléculas más pequeñas, iones o radicales. 5 https://www.youtube.com/watch?v=ariTPORqkVs pág. 2  METABOLISMO E INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA 2ºCURSO GRADO DE ENFERMERÍA PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA que liberar el fármaco y este tiene que disolverse luego en los jugos gastrointestinales. 4. Características del lugar de absorción: variará según la vía de administración que se use: A mayor flujo sanguíneo en la zona de absorción, mayor rapidez en la velocidad de absorción6. Por ejemplo, la velocidad de absorción es mayor por vía IM que por SC, debido a la mayor irrigación del músculo. El orden de velocidad de absorción según la vía de administración de mayor a menor es: IV, IM, rectal, SC y VO. (OPE Aragón 2009, 100, OPE Cantabria 2017, 108). El pH del medio: en función del pH del medio el fármaco se disociará en menor o mayor cuantía. Los fármacos ácidos, como el ácido acetilsalicílico (aspirina) o el sulfato ferroso (hierro), se absorberá mejor en un medio ácido (estómago). Mientras que los fármacos básicos se absorben mejor en un pH más alcalino (intestino). Ejemplo: si la persona que toma hierro, ha tomado algún fármaco antiácido, el hierro no se absorbería y no estaría haciendo su función. 5. Eliminación presistémica o fenómeno de "primer paso hepático": cuando la administración se realiza por VO, puede haber una absorción incompleta por la destrucción o eliminación de parte del fármaco administrado antes de llegar a la circulación sistémica. Cuando hablamos de cantidad absorbida de un fármaco, diferenciamos dos situaciones: Si la vía es intravascular, la cantidad de fármaco absorbida sería igual a la administrada. Cuando la administración es por cualquier otra vía, es posible que la cantidad absorbida sea menor a la administrada, debido a la preparación farmacéutica y a la circulación presistémica. La cantidad de fármaco absorbida se suele expresar a través del área bajo la curva (ABC) de concentraciones plasmáticas. Esta área se calcula a partir de las concentraciones plasmáticas obtenidas a diferentes tiempos de la administración del fármaco. 6 Se define velocidad de absorción de un fármaco, como el número de moléculas de un fármaco que se absorbe en una unidad de tiempo. pág. 3  METABOLISMO E INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA 2ºCURSO GRADO DE ENFERMERÍA PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA Figura 5. Cantidad de fármaco absorbida tras administrarlo IV o VO. La biodisponibilidad de un fármaco es la cantidad de fármaco que, de forma inalterada, es decir, sin metabolizar, accede a la circulación sistémica y a los distintos órganos y tejidos, produciendo así el efecto terapéutico deseado. La biodisponibilidad depende de la vía de administración y de la forma farmacéutica utilizada, pudiendo variar de una persona a otra si hay factores que alteren la absorción. La única vía que nos garantiza el 100% de biodisponibilidad es la vía intravenosa (OPE País Vasco 2015, 65). 1.1.2. DISTRIBUCIÓN: El fármaco una vez que es absorbido y ha llegado a la circulación sistémica, se distribuye y accede a los órganos donde va a ejercer su acción. La distribución es el proceso que sufre el fármaco para pasar de la sangre a los tejidos diana. Las moléculas del fármaco pueden ir disueltas en el plasma de forma libre, lo que se denomina fracción libre de fármaco, o bien unidas a proteínas plasmáticas, siendo las mayores representantes de éstas la albúmina, las α-glucoproteínas y las β-lipoproteínas (Figura 6). Mientras que el fármaco este unido a las proteínas (*), no podrá atravesar la pared del capilar, llegar al receptor y producir el efecto farmacológico. Sólo la fracción libre de fármaco podrá difundirse por los tejidos y órganos. pág. 4  METABOLISMO E INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA 2ºCURSO GRADO DE ENFERMERÍA PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA Figura 6. Distribución de fármacos Por lo tanto, la distribución del fármaco por el organismo dependerá de: Cualquier factor que altere el volumen de distribución7 total (alterando asimismo la fracción libre de fármaco, como la hipovolemia-hemorrágica o grandes quemados, edemas, ascitis...). Cualquier alteración en la unión a las proteínas plasmáticas. Es importante tener en cuenta que las proteínas transportadoras son saturables, de forma que cuando se administran varios fármacos a la vez con diferente afinidad para estas, tendrán prioridad en la unión los 7 El volumen de distribución es el tamaño del compartimento donde se distribuye el fármaco. Sirve para calcular la dosis inicial de un fármaco para alcanzar una concentración en el plasma. A mayor liposolubilidad, mayor volumen de distribución y menor concentración del fármaco producida por una dosis determinada. pág. 5  METABOLISMO E INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA 2ºCURSO GRADO DE ENFERMERÍA PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA fármacos más afines desplazando a los que tengan una menor afinidad. Las consecuencias de todo esto son: - Los fármacos unidos a las proteínas circularán por la sangre, sin pasar a los tejidos, por tanto, aumentarán su tiempo de vida media. - Los fármacos libres difundirán hacia los tejidos diana, dando lugar al efecto farmacológico. El efecto será mayor al deseado, debido a que más cantidad de fármaco habrá contactado con los receptores en menor cantidad de tiempo. Este fenómeno se conoce como interacción farmacológica a nivel de distribución (de tipo farmacocinético). Así en el proceso de envejecimiento aumenta el volumen de distribución para los fármacos liposolubles8 (EIR 2012,43). La fracción libre del fármaco para llegar al órgano atraviesa la membrana celular disolviéndose en ella. Esta membrana tiene una estructura lipídica (está formada por una doble capa de fosfolípidos), por lo que las sustancias liposolubles la atraviesan bien, mientras que las no liposolubles tienen una mayor dificultad para atravesarla. Dentro de las sustancias liposolubles tendremos los fármacos no polares o no ionizados, y dentro de las sustancias no liposolubles tendremos los fármacos polares o ionizados. La distribución del fármaco puede depender también de la morfología de diferentes estructuras que los fármacos tienen que atravesar o de la vascularización de cada órgano. Como ejemplo de una estructura que dificulta el paso de sustancias a su interior tendremos la barrera hematoencefálica9, mientras que en el caso contrario tendríamos la barrera placentaria, que es fácilmente atravesada. A mayor vascularización mayor cantidad de fármaco recibirán. En algunos procesos patológicos, como enfermedades en las cuales hay una reducción de proteínas plasmáticas (*) (hepatopatías, desnutrición...) a igualdad de dosis, como habrá una mayor fracción de fármaco libre, habrá un mayor efecto y un riesgo de toxicidad. En 8 Con el envejecimiento, la grasa corporal suele aumentar y el contenido corporal total de agua disminuye. El incremento de la grasa aumenta el volumen de distribución de fármacos muy lipofílicos (p. ej., diazepam) y puede prolongar la vida media de eliminación. http://aulavirtual.sld.cu/pluginfile.php/74427/mod_resource/content/1/Farmaco%20cinetica%20y%20 dinamia.pdf 9 Solo los fármacos muy liposolubles son capaces de atravesar la BHE. Cuando existe inflamación meníngea, la BHE se vuelve más permeable y los fármacos la atraviesas mejor. Esto sucede con la penicilina (antibiótico), que no atraviesa la BHE cuando esta se encuentra en condiciones normales, sin embargo, si lo hace cuando existe inflamación de las meninges. Permitiendo tratar con penicilina las infecciones meníngeas producidas por bacterias sensibles a ese antibiótico. pág. 6  METABOLISMO E INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA 2ºCURSO GRADO DE ENFERMERÍA PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA procesos inflamatorios la irrigación aumenta y así tendremos una elevación de la concentración del fármaco en el área afectada. Hay fármacos que tienen afinidad en su distribución por determinados tejidos, por ejemplo: los digitálicos (digoxina) tienen afinidad por el tejido cardíaco y la tetraciclina (antibiótico) por el hueso y dientes. 1.1.3. METABOLIZACIÓN/BIOTRANSFORMACIÓN Una vez que han cumplido su función, los fármacos deben ser eliminados del organismo. Para ello deben transformarse en sustancias más hidrosolubles (polares) y, en consecuencia, más fácilmente eliminables. Las transformaciones químicas que sufren los fármacos en el organismo es lo que se conoce con el nombre de metabolismo o biotransformación. La mayoría de las enzimas encargadas de estas transformaciones se encuentran en el hígado (90% de la capacidad metabólica), aunque también existen enzimas a nivel del riñón, mucosa intestinal, pulmón, piel, etc. Los productos que aparecen como consecuencia del metabolismo se llaman metabolitos. Generalmente, un fármaco da lugar a más de un metabolito. Durante todo el proceso de metabolización ocurren una serie de reacciones, que se incluirían en dos fases (Figura 7): Fase I o de funcionalización: encaminada a proporcionar sustancias más polares (hidrosolubles). Consisten en reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis. Y son llevadas a cabo por la isoenzima citocromoP450. El resultado de estas reacciones puede ser: Metabolitos inactivos: no tienen actividad farmacológica ni tóxica. Metabolitos activos: tienen actividad farmacológica similar o distinta del fármaco original. Dentro de este tipo encontramos los profármacos: o Activación de un fármaco inactivo: el producto original se denomina profármaco. Un ejemplo sería el proparacetamol que tras activarse se transforma en paracetamol. Metabolitos tóxicos: Por ejemplo, el cianuro y el tiocianato son productos derivados del metabolismo del nitroprusiato. El primero puede producir manifestaciones de anoxia histotóxica, y el tiocianato puede inhibir la capacidad de concentración de yodo de la glándula tiroides y producir síntomas de pág. 7  METABOLISMO E INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA 2ºCURSO GRADO DE ENFERMERÍA PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA hipotiroidismo, que podrían empeorar el estado de los pacientes afectados de esta alteración. Figura 7. Fases del metabolismo de fármacos Fase II: reacciones de conjugación o sintéticas. En estas reacciones, el metabolito procedente de las reacciones de la fase I o cualquier otro fármaco que no haya sufrido previamente reacciones no sintéticas, se une a moléculas endógenas. Estas conjugaciones necesitan aporte de energía (ATP). Las conjugaciones con ácido glucorónico son las más frecuentes, seguidas de las conjugaciones con ácido acético. Los metabolitos resultantes, tras las reacciones metabólicas incluidas en esta fase, serán compuestos inactivos y más hidrosolubles, eliminándose, por tanto, más fácilmente por vía renal. Los compuestos liposolubles se eliminan fundamentalmente a través de bilis. Factores que modifican el metabolismo de fármacos: a) Edad: en las edades iniciales de la vida hay una inmadurez metabólica y en el anciano una disminución de la capacidad de metabolización. b) Sexo y factores genéticos: hay una clara influencia del estado hormonal sobre la actividad de algunas enzimas, Por otro lado, se ha demostrado que el metabolismo de los fármacos está muy influenciado por la genética humana. pág. 8  METABOLISMO E INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA 2ºCURSO GRADO DE ENFERMERÍA PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA c) Alteraciones patológicas: hay procesos metabólicos muy alterados en hepatopatías. d) Dieta: los hábitos alimenticios, las alteraciones en la flora digestiva y la presencia de algún contaminante (como por ejemplo algunos insecticidas) pueden influir en la capacidad de biotransformación enzimática. e) Inducción enzimática (Figura 8): situación en que un fármaco estimula de forma específica enzimas metabolizadoras encargadas del metabolismo de otros fármacos. El resultado final sería la disminución en los niveles plasmáticos de estos fármacos al acelerar su metabolización. La inducción enzimática se produce generalmente en el hígado. El fenobarbital (antiepiléptico), la fenitoína (anticonvulsivante) y la rifampicina (antibiótico) son ejemplos de fármacos inductores enzimáticos. La mayoría de estos fármacos que actúan como inductores son capaces de estimular su propio metabolismo, pudiendo originar fenómenos de tolerancia (reducción del efecto por una aceleración del metabolismo; como el efecto dura menos es necesario aumentar la dosis). Relacionamos el fenómeno de tolerancia fundamentalmente con nitratos (vasodilatación periférica) y mórficos (analgésico). f) Inhibición enzimática (Figura 8): algunos fármacos tienen la capacidad de inhibir la síntesis de enzimas metabolizadoras, aumentando la vida media de otros. fármacos (metabolizados por estas enzimas), cursando en la mayoría de los casos con aumento de la actividad del fármaco, aumentando así su efecto farmacológico. Figura 8. Fármacos inductores e inhibidores enzimáticos pág. 9  METABOLISMO E INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA 2ºCURSO GRADO DE ENFERMERÍA PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA Fenómeno del primer paso hepático (Figura 9): Los fármacos que se administran por vía oral pasan por el hígado antes de salir a la circulación general. Esto se debe a que los vasos que irrigan el estómago y los tramos altos del intestino, son tributarios del sistema porta. Dado que el hígado posee sistemas enzimáticos metabolizadores de fármacos, algunos de ellos se metabolizan ampliamente antes de salir a la circulación sistémica, con lo cual, la mayor parte del fármaco llega al plasma en forma de metabolitos inactivos. En estas circunstancias, no se logra el efecto del fármaco. La mayoría de los fármacos que sufren un intenso fenómeno de primer paso hepático, no se administran por vía oral. Figura 9. Fenómeno del primer paso hepático El factor que más contribuye a las grandes diferencias que se observan en las concentraciones plasmáticas de un fármaco, tras administrar la misma dosis a distintos individuos, es la variación en el metabolismo (EIR 2007, 20). 1.1.4. ELIMINACIÓN La eliminación es el paso del fármaco desde el medio interno hacia el exterior. La capacidad que tiene el organismo para eliminar un fármaco se conoce con el nombre de aclaramiento. La velocidad de eliminación de cada fármaco condiciona la duración del efecto y su permanencia en el organismo, es decir, en un fármaco que se elimina muy rápidamente, la duración de su efecto será muy corta. Las vías de eliminación más frecuentes son: pág. 10  METABOLISMO E INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA 2ºCURSO GRADO DE ENFERMERÍA PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA Excreción renal (Figura 10): es la vía más importante de eliminación, porque la mayoría de las sustancias que se eliminan son hidrosolubles (OPE Canarias 2016, 117). Todas las sustancias de bajo peso molecular (