FK3_TOTAL.pdf

Farmasötik Kimya III Histamin ve Antihistaminerjik İlaçlar Öğr. Gör. Nisa Nur KARAASLAN  Genel Bakış Histamin (imidazoletilamin) histidin dekarboksilaz enzim katalizörlüğünde L-Histidinden hareketle sentezlenir. Histamin kardiyovasküler sistem, düz kaslar, salgı bezleri, i...

Farmasötik Kimya III Histamin ve Antihistaminerjik İlaçlar Öğr. Gör. Nisa Nur KARAASLAN  Genel Bakış Histamin (imidazoletilamin) histidin dekarboksilaz enzim katalizörlüğünde L-Histidinden hareketle sentezlenir. Histamin kardiyovasküler sistem, düz kaslar, salgı bezleri, immün sistem ve santral sinir sistemi dahil olmak üzere insan fizyolojisinde büyük rol oynar. Histamin etkisini dört farklı reseptör alt tipinden herhangi birine bağlanarak gösterir. Histamin'in bağışıklık ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının aracılık etmesi ve gastrik asit sekresyonunun düzenlenmesi, alerjik ve gastrik aşırı salgı bozuklukları ile bağlantılı semptomların tedavisinde yararlı olan önemli ilaç sınıflarının geliştirilmesine yol açmıştır. Histamin Kimyası Histamin heterosiklik imidazol halkası ve ona bağlı etilamin yan zincirinden oluşur. Aminoetil yan zincirindeki etilen kısmı α ve β karbonları taşır.  Histaminin imidazol halkası tauromerizasyon yeteneğine sahiptir. Tautomerizasyon, H1 reseptörlerinde histamin etkinliği için önemlidir. Nt-H tautomer reseptöre ilk bağlanma için, Nπ-H tautomer reseptör aktivasyonu için önem taşımaktadır. Histamin yarı ömrü çok kısadır. Mast hücresindeki ve bazofillerdeki depolarından salınmasının ardından hızla N-metile olarak metabolize olurlar. H1 reseptörü, anyonik Asp kalıntısı taşır. Bu sebeple monokatyonik histamin ile iyonik etkileşim yapar. Histamin Reseptörleri ve Histamin Aracılı Fizyolojik Fonksiyonlar Kapsamlı farmakolojik ve moleküler biyoloji çalışmaları, H1, H2, H3 ve H4 olarak adlandırılan memeli sistemlerinde en az dört farklı histamin reseptörü alt tipinin varlığını ortaya koymuştur.. Tüm histamin reseptörü alt tipleri, hücre dışı sinyalleri G-proteinleri yoluyla hücre içi ikinci haberci sistemlerine ileten heptahelical transmembran moleküllerdir (TM1-TM7). Dengede olan iki durumda bulunurlar; aktif / inaktif olmayan durum.  Dört histamin reseptörü alt tipi, ekspresyonları, yerleri, birincil yapıları, kesin sinyal iletim süreçleri ve fizyolojik fonksiyonları bakımından farklılık gösterir. Genel olarak, H1- ve H2-reseptörleri, H3- ve H4-reseptörlerinden daha geniş bir şekilde aydınlatılmıştır. H1; bağırsak, bronş, uterus düz kaslarında ve damar yapısında bulunur. Uyarılmaları sonucu vazodilatasyon gerçekleşir ve damar permeabilitesi artar. Uterus, bağırsak ve bronş düz kaslarında kendiliğinden kasılmalar meydana gelir. H2; mide paryetal hücrelerinde, vasküler düz kaslarda bulunur. Uyarılması ile mide asit sekresyonu başlar. Histamin Salım İnhibitörleri  Mast hücre degranülasyonunu inhibe eden ilaçlar, reseptörleri endojen agonistten yoksun bırakma yoluyla histamin ile indüklenen etkileri durdurur. Histamin Sonuç olarak histamin reseptöre bağlanamaz. Salınımı İnhibitörleri Kromolin sodyum ve nedokromil sodyumun mekanizması proteine ait moesinin fosforilasyonudur. Bu fosforilasyon sonucu salgı granüllerinde bulunan aktin ve diğer proteinler ile ilişki kurulmasını sağlar. Bu da mast hücrelerini stabilize ederek ekzositozu tetikler. Kromolin Dozaj şekilleri, endikasyonları spesifiye etmiştir. Örneğin; Nebulizasyon çözeltisi; astım veya diğer etmenlerin indüklediği bronkospazmın proflaktik tedavisinde kullanılır. İntranazal ve oftalmik çözelti; mevsimsel rinit veya alerjik konjontuvit tedavisinde Oral formülasyon; Mastositoz ( mast hücrelerinin aşırı ekspresyonu ile karakterize nadir bir hastalıktır.) tedavisinde kullanılır. Nedokromil Sodyum, Lodoksamit Trometamin Bepotastin Besilat Bu ilaçlar yalnızca oftalmik yolla kullanılır. Gözden sistemik absorbsiyonları minimumdur. Değişikliğe uğramadan idrarla atılır. H1-Selektif Antihistaminikler H1-reseptörlerinde salınan histaminin etkisini bloke eden ilaçlara genel olarak antihistaminik ilaçlar adı verilir. Antihistaminikler, polen ve diğer çevresel alerjenlere verilen alerjik reaksiyonları tedavi ederler. H1-Reseptörlerine Antihistaminik İlaçların Bağlanması Antihistaminikler, H1 reseptörünü iki mekanizmadan biri ile bloke ederler. Çoğu, reseptörün inaktif konformasyonuna bağlanarak invers agonist etkinlik gösterir. Bu durum normal konformasyon dengesini aktiften inaktife kaydırır. Diğerleri ise reseptörün hem aktif hem de inaktif konformasyonuna bağlanarak histaminin H1 reseptörü ile etkileşimi engelleyen klasik inhibitörlerdir.  Antihistaminikler histamin ile aynı yöreye bağlanmadığı için yapısal olarak farklılık gösterir. Tek ortak noktaları Asp kalıntısı ile eşleşmeleridir. Antihistaminik bağlanmasında reseptördeki iki hidrofobik bölge rol oynar. Phe ve Trp. H1 reseptörü ile M1 ve M2 reseptörleri homolojik olarak %40 benzerlik gösterir. Bu sebeple antihistaminikler (özellikle birinci kuşak) muskarinik reseptörlere de bağlanarak yan etkilerden kısmen de olsa sorumludur. Bu yan etkiler arasında sedasyon, ağız kuruluğu ve bulanık görme yer almaktadır. Yapı-Aktivite İlişkisi Asp’ye tutunma için düz bir zincir ya da siklik katyonik amin zorunludur. Tersiyer amin taşıyanlar en yüksek antihistaminik etkinlik sağlar. Potansiyel olarak sedatif olan birinci kuşak antihistaminiklerde, tersiyer amin büyük sübstitüentler taşımaz. Ara zincir genellikle nonsübstitüedir. 2-3 karbon uzunluğundadır.  Katyonik amin grubuna cis pozisyonda olmalı Katyonik amin ve aromatik halka sistemi ile 5-6 angström mesafe (2-3 C) Tersiyer amin max aktivite İki aromatik halkalar nonkoplanar olması gerekir Katyonik amin Asp’ye Aromatik halkalara bağlı bağlanma için gerekli atom; karbon ya da azot Katyonik amin grubuna trans pozisyonda aril grupları; nonsübstitüe olmalı X grubu antihistaminik kimyasal sınıfını belirler; Doymuş ya da doymamış karbon: alkil aminler Sübstitüe metilenoksi: etanolamin eterler Doymuş azot: Etilendiaminler Ar1 ve Ar2 farklı olduğunda, aromatik gruplar bir karbon atomuna bağlı ise X atomu kiral hale gelir. Çoğu durumda, aktif form ‘S’ izomeridir.  İki aromatik halka H1 reseptör kalıntılarına yüksek afinite ile bağlanır. Katyonik amine trans olan halka, Phe’yi içeren sterik olarak kısıtlı reseptör alanına bağlanır. Bu aromatik grubun sübstitüe olmaması gerekir. Katyonik amine cis pozisyonda olan halka, van der Waals kuvvetleri yoluyla Tyr içeren reseptör alanına bağlanır. Sübstitüe ve/veya benzil aromatik gruplar kabul edilir. Daha hacimli halka alkil aminler, etanolamin eterler ve etilendiaminlerde serbest rotasyon yoluyla gerekli olan cis yönelimi kazanır. İki aromatik halkanın nonkoplanar olması daha yüksek etki gücüne neden olur. Cis halka üzerindeki lipofilik gruplar, lipofilik dokulara dağılımı sağlayarak aktiviteyi arttırır.  Etanolamin Eter Antihistaminikleri Etanolamin eterleri büyük ölçüde antikolinerjik ve sedatifitir. Hatta bazıları reçetesiz uyku ilacı olarak satılır. Difenhidramin Antikolinerjik etkisi, Parkinson hastalığında ve antispazmolitik olarak kullanımını sağlar. Ayrıca, reçetesiz uyku ilacı ve harekete bağlı mide bulantısının giderilmesinde antiemetik olarak kullanılabilir. Aromatik halkaların nonsübstitüe olması etki süresinin kısa olmasına yol açar. Karbinoksamin Karbinolamin, difenhidraminin p-kloro-2-piridil türevidir. Klor atomu lipofilisiteye katkı sağlarken, inaktive edici aromatik hidroksilasyonu da bloke eder. Karbinoksamin kiraldir. Antihistaminik etkinlik özellikle S(+) izomerde görülür. Difenhidraminden daha az sedatiftir. Doksilamin Alfa-metil antikolinerjik ve sedatif potansiyeli arttırır. Doksilamin genellikle reçetesiz uyku ilacı olarak satılır. Antiemetik aktivitesi, hamileliğin erken dönemlerindeki mide bulantısı ve kusmanın tedavisinde yararlı olmasını sağlar.  Sedatif (Nonselektif) Etilendiamin Antihistaminikler Nonzwitteriyonik ilaçlar, MSS ve çevresindeki H1 reseptörleri ve muskarinik reseptörleri bloke eder. (nonselektif) Kemoreseptör tetikleyici bölgesine (CTZ) ulaşabilen çok etkili antiemetik etkinlik gösterirler.  Klorsiklizin, Siklizin ve Meklizin Klorsiklizin ÜSY alerjilerinde semptomatik olarak kullanılır. p-kloro grubu sayesinde aromatik hidroksilasyonu bloke eder ve membranlar arası dağılımı arttırır. Siklizin özellikle taşıt tutması ve iç kulak rahatsızlıklarından kaynaklı baş dönmesi için kullanılır. Siklizin, klorsiklizinden daha düşük etki gücüne sahiptir????  Hidroksizin Hidroksizin, histamin tarafından indüklenen pruritinin kontrolü, anesteziye yardımcı olma ve kaygı ile stres kaynaklı ajitasyonu kontrol altına alma başlıca kullanım alanlarıdır. Yüksek sedatif etkiye sahiptir. Metabolizasyon sonucu nonsedatif antihistamin olan setirizine metabolize edilir. Prometazin Fenotiyazin türevidir. Farmakofor grubu azottur ve trisiklik fenotiyazin halka sistemine dahildir.  Potansiyel olarak sedatif olsalar da, alkilamin antihistaminiklerinin diğer nonselektif Sedatif antihistaminiklere kıyasla uyku hali oluşturma (Nonselektif) ihtimali daha azdır. Alkilaminler uzun etki süresi ve yüksek etki Alkilamin gücü sağlayan yapıya sahiptir. Antihistaminikler Bu sebeple mevsimsel alerjik rinitte daha sık reçete edilemktedir. Klorfeniramin Bromfeniramin Klorfeniramin, nispeten daha az sedatif etkiye sahip, reçetesiz satılan bir antihistaminiktir. Bromfeniramin arttırılmış lipofilisitesi etki gücünün yüksek olmasını sağlamaktadır. Triprolidin, Siproheptadin Triprolidin Sp2 hibrit alkilaminlerdir. Triprolidinin piyasada bulunan E izomeri, H1 reseptöründeki uygun yönelimi nedeniyle Z izomerinden 1000 kat daha aktiftir. Siproheptadin  Nonsedatif Antihistaminikler Merkezi sinir sistemi üzerinde etkin olan (sedatif) birinci kuşak ilaçlardan ayırt edebilmek amacıyla bu bileşiklere ikinci kuşak antihistaminikler adı da verilmektedir.  Zwitteriyonik Nonsedatif Antihistaminikler Feksofenadin ve setrizin, katyonik amin üzerinde anyonik karboksilat ile sonlanan uzun ve esnek bir sübstitüent içerir. Bu uzun esnek zincir, iç tuz oluşumunu sağlar. Kan dolaşımında baskın görülen kıvrımlı konformasyon, MSS taşıyıcı proteinleri için afiniteyi en aza indirir. Merkezi P-gp efflux proteinlerine afiniteleri yüksektir. Bu şekilde, beyne pasif difüzyon ile giren moleküller anında dışarı atılır. Periferal H1 reseptöründe genişleyen konformasyon, yüklü reseptör kalıntılarıyla iki iyonik bağın oluşmasına olanak verir. Bu bağ güçlüdür ve afiniteyi arttırır. Setirizin, Levosetirizin Asidik yan zincir taşıyan azot protonlanarak H1 reseptöründeki Asp ile iyonik bağ yapar. Bu yüksek afiniteyle bağlanma yalancı irreversibl gibi düşünülebilir. (psödoirreversible) Etilendiamin olarak sınıflandırılsalar da MSS’de etkin konsantrasyona ulaşamadıklarından antiemetik değillerdir. Loratadin Desloratadin Loratadin, fizyolojik pH’da protonlanamayan nötr bir karbamat azot atomuna sahiptir. Karaciğerden ilk geçiş sırasında tamamen iyonize olabilecek sekonder amin yapısına metabolize olur. Desloratadin nonsedatif antihistaminik olarak tedavide kullanılmaktadır. Loratadin ve desloratadin, nontersiyer amin içeren antihistaminiklerdir. Bu iki antihistaminik, kan dolaşımında kıvrımlı bir konformasyona sahip değildir. Zwitteriyonik antihistaminler gibi, MSS taşıyıcı proteinlere düşük afiniteleri, merkezi P-gp’e yüksek afiniteleri vardır. Metabolizasyonları H1 antihistaminiklerin genel metabolizasyonları sırası ile Alifatik yan zincirde N-dealkilasyon, deaminasyon ve oksidasyon Aromatik halkalarda aromatik hidroksilasyon Synthesis of Diphenydramine  Synthesis of Bromodiphenhydramine Synthesis of Cyclizine Kaynaklar Foye’s Principles of Medicinal Chemistry Willson’s Organic, Medicinal and Pharmaceutical Chemistry Molekül görselleri için Wikipedia Gastrointestinal Sistem İlaçları Öğr. Gör. Nisa Nur KARAASLAN  Gastrik asit (pH;1.4- 2.1) mukozal yüzey için oldukça aşındırıcıdır. Aşırı sekrete olduğu Histamin, gastrin ve Histamin paryetal durumlarda asetilkolim gastrik hücrelerde H2 (helicobacter pylori asit sekresyonu reseptörüne bağlanır. enfeksiyonu gibi) ya stimüle eden Bunun sonucunda da gastrik mukozayı mediyatörlerdir. Her H+/K+ ATPaz pompası fizyolojik olarak bir mediyatör bir (proton pompası) koruyan mekanizma diğerinin etki aktive olur ve asit inhibe olduğunda potansiyelini arttırır. sekresyonu başlar. (NSAİ grubu ilaçların kullanımı gibi) ülserleşme meydana gelir.  Peptik Ülser Peptik ülser, mide asitinin neden olduğu mukozal erozyon ile sonuçlanan bir gastrointestinal sistem hastalığıdır. Duodenal ülser ve gastrik ülser en yaygın formlarıdır. Peptik ülser patogenezini oluşturan etmenler asit ve pepsin salgısının çok yüzek düzeylerde olmasıdır. Bu salgıyı arttıran etmen ise helicobaster pylori’nin neden olduğu GIS enfeksiyonudur. Bu enfeksiyonun oluşmasında; sigara içmek, kronik olarak ülserojenik ilaçlar kullanımı(NSAİİ), erkek cinsiyet, yaş, alkol tüketimi, duygusal stres gibi risk faktörleri de rol oynamaktadır. Peptik ülser tedavi hedefleri; Ağrıyı dindirmek, Ülser komplikasyonlarını azaltmak, Tekrarlamasını önlemek, Yara iyileşmesini hızlandırmak yer almaktadır. Bu nedenle peptik ülser tedavisinde antiasitler, histamin H2-antagonistleri, proton pompa inhibitörleri (PPİ), bizmut tuzları, prokinetik ajanlar gibi ilaç grupları tedaviye uygun şekilde antibiyotiklerle kombine şekilde kullanılmaktadır. Antiasitler Antiasit İlaçlar Bu ilaç sınıfı mide mukozasının salgıladığı HCl’i nötralize ederek mide özsuyunun asiditesini düşüren ve oral alınan lokal etkili ilaçlardır. Midede HCl ile reaksiyona girerek bazik metal tuzları ya da metal hidroksitleri oluştururlar. Sistemik ya da sistemik etkili olmayan üzere iki gruba ayrılırlar. Sistemik etkili olmayanlar; Al, Mg, Ca taşır ve anyonik yapıdadır. Ssitemik etkili olanlar; NaHCO3 ve Al(OH)3 taşırlar ve katyonik kısımları ile nötralizasyon sağlar. Sistemik etkili antiasitler (anyonik antiasitler) Sodyum bikarbonat, Kalsiyum karbonat Sistemik etkili olmayan antiasitler Mide asitini nötralize ettikten sonra suda çözünen klorür tuzu haline dönüşürler. Metalin çok az kısmı absorbe olur. Mide asitini hem nötralize hem adsorbe ederler. Mg bileşikleri laksatif olduğu için tek başına kullanılmaz. Al, Ca bileşikleri ile kombine edilir.  H2-Selektif Antihistaminikler H2-Reseptör Bağlanma Modu H2 antagonisti bileşikler H2 reseptörünün inaktif konformasyonunu stabilize ederek histamin bağlanmasını azaltan invers antagonistlerdir.  Metiltiyoetil farmakoforu tüm h2-antagonistlerinde bulunan farmakofor gruptur. Bu grup reseptör ile hidrofobik bağ yapar. Reseptördeki ASP grubu polar bir grup ile ya da protonlanmış azot atomu ile bağ yapar. Reseptördeki ASP ayrıca modifiye guanidinin NH grubu ile de hidrojen bağ yapar. (Simetidin hariç) ASN ranitidin molekülündeki nitrometilen grubunun nitrosu ile hidrojen bağını stabilize eder. Yapı-Aktivite İlişkisi Heteroaromatik halka şarttır. Simetidinin imidazol halkasının Npi atomu zayıf baziktir. Ranitidin ve nizatidin, sırasıyla furan ve tiyazol halkaları üzerinde bazik bir dimetilaminoetil sübstitüentine sahiptir. Famotidin, temel bir bazik diaminometilenamin (guanidin) sübstitüe tiyazola sahiptir.  Bazlığı ortadan kaldırmak amacıyla güçlü bir elektron çekici grup ile sübstitüe edilmiş moadifiye guanidin grubu aktiviteyi arttırmıştır. Elektron çeken grup olarak; siyano, nitro ve sülfamoil kullanılmıştır.  Heteroaromatik halka ile sübstitüe guanidin arasında 4 karbon mesafe bulunmalıdır. Bu ara birim etiltiyometil grubudur. Sülfür atomunun bu ara birimdeki konumu önem taşımaktadır. Fizikokimyasal Özellikler H1-selektif antagonistler lipofilikken, H2-selektif antagonistler polar karakter taşır. (NEDEN??) Metabolizasyon  Simetidin; Gastrik hiperasiditenin sürekli kontrolü amacıyla, reçetesiz de kullanılan simetidin 2 saatlik yarı ömrü nedeniyle sık kullanım gerektirir. 1 aydan uzun süreli kullanımda hastalarda geri dönüşlü jinekomasti ile sonuçlanabilen prolaktin salgı artışı gözlenir. Yaşlılarda ilacın metabolizasyonu ve dışarı atılması daha yavaş gerçekleştiğinden, sedasyon ve zihin bulanıklığı gözlenebilir. İlaç-ilaç etkileşimi Simetidindeki imidazol azotu, sitokrom ait HİS kalıntısı ile hem grubunun demir iyonune bağlanmak için rekabet halindedir. Bu kompleks oluşumu, 3A4 de dahil pek çok CYP izoformunun geri dönüşlü inhibe edilmesine neden olur ve potansiyel ilaç ilaç etkileşimi için tehlike yaratır. Simetidin; amiodaron, antiasitler, benzodiazepinler, beta- blokörler, KKB, karbamazepinler, hidantoinler ve varfarin ile etkileşir. Tüm H2-antagonistler mide asiditesini azalttıklarından, absorbsiyon için güçlü asiditeye ihtiyaç duyan tüm ilaçları etkilerler. Proton Pompa İnhibitörleri (PPİ)  Proton Pompasının Kimyası H+/K+-ATPaz (proton pompası) pompası mide paryetal hücrelerde lokalize olan ve asit sekresyonunu sağlayan pompadır. Proton pompası sitoplazmik proton ile ekstrasitoplazmik potasyum iyonunun değişimini katalize eder. Cys kalıntısı bu pompadaki en önemli inhibitör bağlanma yöresidir. PPI’ın kimyasal reaktivitesi farketmeksizin, tamamı bu kalıntı ile bağ yapar. PPI’ların bu kalıntı ile yaptığı kovalanet disülfit bağı irreversible olarak düşünülebilir. Bu bağı yalnızca GSH kırabilir. (GSH rezervinin kısıtlı olduğunu hatırlayalım.) Tam asit sekresyon kapasitenin geri dönüşü için yeni ATPaz enzimi gerekir. PPI Kimyası PPI’lar farmakofor olarak 2- piridilmetilsülfinil benzimidazol yapısı taşırlar. Sülfinil metil grubu kiral bir gruptur dolayısı ile R (rectus) ve S (sinister) izomerleri vardır. İzomerler eşpotenttir ancak metabolik profilleri birbirlerinden farklıdır. (biyoyararlanım ve plazma klerensi) PPI Kimyası Sülfinil grubu 2 protonasyon reaksiyonu sonucu aktive olur ve ardından spontan rearanjman gerçekleşerek reaktif sülfenik ve sülfenamid yapıları oluşur. Bu ara ürün formları disülfit bağı ile Cys kalıntısı inaktive ederler. Pridin pKa’sı 3,8-4,5 ve benzimidazol pKa’sı 0,11-0,79 arasıdır. Bu durum fizyolojik pH’ya sahip olan kan dolaşımında ilacın uniyonize unreaktif formda kalmasını garanti eder. Paryetal hücre pH’sı 1,5 olduğu için yöreye ulaşan ilaç molekülleri katyonize olur. Ve katyonik moleküller paryetal hücrede hapsolur (iyon tuzağı). Ve bir dizi reaksiyon sonucu kovalent bağlanma gerçekleşir. PPI Aktivasyonu Yapı Aktivite İlişkisi Piridin halkasındaki elektron salıcı gruplar piridin azotunun nükleofilisitesini arttırdığı için aktiviteyi de arttırır. Benzimidazol halkasındaki C5 konumunda elektron salıcı sübstitüentler C2 elektrofilisitesinin arttırdığından akitiviteyi artırır. Herhangi bir elektron çekici grup aktiviteyi azaltır. Synthesis of lansoprazole PPI’ların Fizikokimyasal Özellikleri Uniyonize PPI’lar çok zayıf bazlardır. Dolayısı ile protonlanabilmeleri için çok asidik ortamlara ihtiyaç duyarlar. Mide içinde aktive olmasını önlemek için PPI formülasyonları enterik kaplı tabletler ya da enterik kaplı granülleri içeren kapsüller şeklindedir. PPI’ların yemekle alınması absorbsiyonu geciktirir. Yarı ömrü 2 saat olmasına rağmen etkileri 24 saat sürer. Neredeyse bütün ilaç gruplarının absorbisyonunu azaltırlar.  Klopidogrel-PPI Etkileşimi Klopidogrel felç ve iskemik durumlarda reçete edilen bir antiplatelettir. Bu ilacın aktivasyonu için CYPC19 enzimi gereklidir. Ancak klopidogrel kullanımı gastrik ülserasyona yatkınlığı arttırmaktadır bu sebeple PPI’larla birlikte reçete edilebilir. PPI’lardan bazılarının CYP2C19 ile metabolize olduğunu biliyoruz. (Omeprazol/Osemeprazol) Eğer bu iki ilaç reçete edilirse klopidogrel aktive olamaz ve hasta kötüye gidebilir. Bu sebeple CYP2C19 ile metabolize olmayan lansoprazol veya rabeprazol tercih edilmelidir. PPI’ların Yan Etki profili 1 yıldan uzun kullanımda kemik kırıklarının görülme riski artar Gastrointestinal stres artar. Hastanede yatan hastalarda clostridium difficile bağımlı diyare görülme riski artar. Başağrısı Prokinetik Ajanlar  Prokinetik ajanlar (gastrointestinal stimulanlar) peristaltik hareketleri artırarak mide içeriğinin boşalmasını sağlar. 5HT-4 reseptörünün stimülasyonu ile asetilkolin salınımı gerçekleşir ve gastrointestinal düz kasların kasılımı gerçekleşir. Metoklopropamit Oral ya da enjeksiyon yoluyla diyabete bağlı gastroparezis, gastroözofagual reflü, mide bulantısı gibi endikasyonlarla kullanılan bir ajandır. 5-HT4 antagonizmasının yanı sıra metaklopropamit D2 dopamin ve 5HT3 reseptörlerini de antagonize eder. D2 antagonizması sonucu ekstrapiramidal yan etki olarak tardif diskinezi riski artar. Tedavi üç aydan uzun sürmemelidir. Uzun süreli kullanımı sonucu kontrol edilemeyen ve istemsiz kas hareketleri gözlenebilir. (Yüz gerginliği ya da dilin şişmesi) Dekspantenol Dexpantenol, asetilkolin sentezinde kullanılan coenzim A’nın (CoA) prekürsörüdür. Dexpantenol, paralitik ya da postoperatif paralitik intestinal atonilerinde IM olarak uygulanır. İnsolubl Gastrointestinal Protektanlar Sükralfat, sükroz sülfat ve antiasit olan alimunyum hidroksit kompleksidir. Sülfat anyonu ülseratik bölgedeki proteinler ile kompleks oluşturarak yaranın ilerlemesinin önüne geçer. Sükralfat lokal bir tedavidir. Bizmut salisilat da sükralfat gibi ülseratif dokuyu kaplar ve fiziksel bir bariyer oluşturur. Soru 1 Aşağıdaki H2-antagonistlerinden hangisi CYP ile metabolize olan ilaçlar için etkileşime sebebiyet verir? Soru 2 Hangi PPI , proton pompası ile daha güçlü ve GSH’ın erişemeyeceği disülfit bağı yapar? Gastrointestinal Sistem İlaçları Öğr. Gör. Nisa Nur KARAASLAN Karminatifler Karminatif Hazımsızlık, hava yutma ve cerrahi operasyon sonrası oluşan gazın giderilmesinde kullanılan ilaçlardır. Yaygın olarak kullanılan sentetik bileşik simetikondur. Emetik ve Antiemetikler  Emetik; Antiemetik; Emetikler Beyin sapında yer Emetik ilaçlar baygınlık, kusmayı kusmayı özellikle alan kemo trigger bilinç kaybı, sarhoşluk teşvik eden baskılayan zehirlenme zone (CTZ) veya yarı koma halinde bir madde ilaçlara denir. durumlarında kemoreseptörlere kontrendikelerdir. veya ilaç kullanılırlar. etki ederler. anlamına gelir.  Emetik etkili ilaçlar iki gruba ayrılır: Periferik ve santral etkili emetikler. Periferik etkili emetik: İpeka şurubu. İpeka şurubu az dozda ekspektoran, yüksek dozda emetiktir. Santral Etkili Emetikler CTZ’de dopaminerjik Apomorfin reseptörleri uyarır. Yüksek dozda kusma HCl merkezini inhibe eder. Antiemetikler Tropan alkaloitleri-Parasempatolitikler H1-Antihistaminkleri Nöroleptikler-Antidopaminerjikler (Fenotiyazin, Benzamit) 5-HT antagonistleri Vitamin B6 Tropan Alkaloitleri Skopolamin ve Hiyosiyamin Vestibüler yolak üzerindeki kolinerjik sinapsı baskılarlar. H1-Antihistaminikleri Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte iç kulaktakş reseptörlerle etkileştiği düşünülmektedir. Taşıt tutmasında kullanılırlar. Nöroleptikler Fenotiyazin ve benzamit grubu özellikle postrema bölgesindeki dopamin reseptörlerini bloke ederek etki gösterirler. 5-HT Antagonistleri Serotonin antagonistleri de denilen bu ilaç grubu sitostatiklerle tedavi veya radyasyon kaynaklı kusmalarda çok etkilidir. Bu grubun üretilen ilk ilacı ondansetrondur. Kanser kemoterapisine bağlı bulantı ve kusmayı önlemek için kullanılır.  Bağırsak 1-Motilite düzenleyiciler Fonksiyon (Prokinetikler) Bozukluklarında 2-Laksatif/Pürgatifler 3-Antidiyareikler Kullanılan İlaçlar  GIS boyunca motiliteyi uyararak transiti hızlandıran bileşikler prokinetikler olarak adlandırılırlar. Bu grup ilaçlar bir çok mekanizma üzerinden etki gösterirler; Motilite Kolinerjik agonistler (betanekol) Düzenleyiciler Benzamit türevleri (Metoklopropamid) (Prokinetikler) Makrolitler (Eritromisin) Somastatin analoğu: Oktreotit 5-HT3 antagonistleri: ondansetron  Laksatif: Feçesin yumuşamasını sağlayarak kolay defekasyon sağlarlar. Pürgatifler: Feçesin sulu halde kalmasını sağlar ve istem dışı olarak hızlıca atılmasına yol açar. Laksatif/Pürgatifler Pürgatif etki, laksatifin şiddetli hali olarak düşünülebilir. Pürgatif ilaçlar yüksek dozda uygulanırsa laksatif etki gözlenir. Mantık: kalın barsakta su ve tuz absorbsiyonu azalırsa ishal oluşur. Yumuşatıcı Laksatifler Kaydırıcılar ve nemlendiriciler olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Kaydırıcılar diyare yapmaksızın feçesi yumuşatırlar (zeytin yağı) Nemlendiriciler anyonik deterjan etkili ilaçlardır ve yüzey gerilimini düşürerek feçes kütlesinin içine su ve yağ girişini arttırırlar. Kitle Oluşturan Laksatifler Mide barsak kanalında sindirilmeyen veya absorbe olmayan bitkisel kaynaklı heterojen polisakkaritlerdir. Fizikokimyasal bakımdan hidrofilik kolloidlerdir, oral alındıklarında kanal içinde su ile temas ettiklerinde şişerler ve kitleleri artar. Bu tür maddelere müsilaj denir. Metilselüloz(MC) ve karboksimetilselüloz(CMC) Tuz laksatif ve Pürgatifler Mide barsak kanalında absorbe olmayan tuzlardır. Absorbe olamadıkları için su çekerler ve feçesin sulu kalmasını sağlarlar.  Stimülan Laksatif Pürgatifler Barsak mukozası üzerinde tahriş edici özelliğe sahiptirler. Temas ettikleri bölgede duyusal sinir uçlarını, düz kas tabakaları arasında yer alan parasempatik gangliyon hücrelerini ve düz kasları doğrudan stimüle ederek barsak motilitesini arttırırlar. Bisakodil, fenolftalein, antrakinon türevi glikozitler… Fenolftalein Bisakodil Antidiyareikler Diyare feçesin belirgin şekilde sıvılaşması ve defakasyon sıklığının artması ile karakterize bir olaydır. Akut veya kronik olabilir. Akut diyare, şiddetli olduğu takdirde, karın ağırısına ve su tuz kaybına neden olur; sonuçta dehidratasyon, hipokalemi ve metabolik asidoz oraya çıkar. Kronik diyare zamanla su tuz kaybına neden olabileceği gibi demir eksikliğine ve avitaminözlere de yol açabilir. Parasempatolitik İlaçlar Atropin ve benzeri ilaçlar, terapötik doz aralığında gösterdikleri yan etkilere rağmen barsaklarda peristaltik hareketleri azaltarak antidiyareik etki gösterirler. Diyarenin rutin tedavisinde değil, ona eşlik eden spazm ve kolik hallerinin giderilmesinde kullanılırlar. Bizmut Bileşikleri Bizmut subgallat, subnitrat, subkarbonat ve subsalisilat tuzları tablet ve süspansiyon şeklinde adsorban etkili antidiyareik olarak kullanılırlar.  Nifuroksazid İntestinal, antiseptik, akut-kronik diyare, kolit, çocuk diyare epidemilerinden kullanılır. Rehidratasyon Sıvısı Uzun süre devam eden diyarelerde izoozmotik sıvı, potasyum ve bikarbonat kaybı nedeniyle metabolik bozukluklar görülmeye başlanır. Bu olara dehidratasyon denir. %0.9’luk sodyum klorür çözeltisi %5’lik dekstroz çözeltisi Ringer Ringer-Laktat İzolit Oral RHS tek başına diyareyi durdurmaz veya tedavi etmez. Ancak eksilen su, sodyum bikarbonat ve potasyum miktarlarını tamamlar. Solunum Yolu İlaçları Öğr. Gör. Nisa Nur KARAASLAN Giriş Astım sıklıkla görülen kronik, kompleks bir solunum yolu hastalığı olup, solunum yolunun tıkanması, bronşların aşırı duyarlılığı ve inflamasyon kaynaklı olarak karakterize edilen ve solunum güçlüğü, hırıltı ve öksürük gibi değişen derecelerde semptomlara neden olan bir hastalıktır. KOAH tamamen geriye dönüşü olmayan, inatçı solunum güçlüğü olarak karakterize edilmektedir. KOAH genelde hava kaynaklı toksşk kimyasallara karşı oluşan anormal inflamatuar yanıtın sonucudur. En çok sigara dumanı ile ilişkilendirilmektedir.  Astım ve KOAH’ın tedavisi için hem bronkokostrüksiyon hem de inflamasyon semptomlarını iyileştirecek ilaçlar kullanılır. Kontrol tedavisinde; adrenerjik veya kolinerjik düz kas tonusunda etkili ve inflamatuar süreçleri inhibe eden ilaçlar kullanılmaktadır.  Beta adrenerjik agonistler Antimuskarinikler Astım ve KOAH Mast hücre stabilizatörleri için kullanılan ilaç Metilksantinler grupları Adrenokortikoitler Lökotrien modifiye edici ajanlar Monoklonal Anti-IgE antibadiler FDE4 inhibitörleri Beta-2 Adrenerjikler Bu grup ilaçların farmakofor grupları, yapı aktivite ilişkileri, metabolizasyonları bir önceki dönem detaylıca anlatılmıştır. (Hatırlayınız; beta-2 selektiviteyi yönlendiren gruplar, kısa- uzun etki süresi yönlendirici gruplar..) Tipik olarak inhalasyon yoluyla uygulanırlar. Bu amaçla kuru toz inhaler, nebulizer, ölçülü doz inhaler şeklinde preperatları bulunmaktadır. Ani ataklar için kısa etki süreli, kronik semptomlar için uzun etkili türleri kullanılır. Antimuskarinikler Antimuskarinikler, paramsempatik postgangliyonik sinir uçlarında bulunan muskarinik reseptörlerin yarışmalı antagonistleridir. Muskarinik reseptörler düz kaslarda, salgı hücrelerinde ve belirli merkezi sinapslarda yer alır. Muskarinik reseptörler M1’den M5’e kadar olan alt tiplerdir. Antimuskariniklerin Etki Mekanizmaları M3 reseptörleri bronşiyal M3 reseptörleri kasılmalara neden olmaktadır. aracılı bronşiyol Böylece bronşiyal Ve böylece akciğerlerde yer kasılmanın bloke tonusun alan Beta-2 Adrenerjik edilmesi adrenerjik düzenlenmesini reseptörlerin aracılık ettiği bronşiyol sağlar. bronşiyol gevşemelere karşı dilatasyona imkan dengeyi sağlamaktadır. vermektedir. Bu yolla meydana gelen dilatasyon astım veya KOAH ataklarına eşlik eden Bronkokonstrüksiyon, pulmooner kasılmaların üstesinden bronkodilatasyon ??? gelinmesini sağlamaktadır.  Antimuskarinikler asetilkoline benzer şekilde M3 reseptörüne bağlanır. Fakat ilave hidrofobik sübstitüentler taşırlar. Bu hidrofobik gruplar nedeni ile reseptörün hidrofobik cebine bağlanarak konformasyon değişimine izin vermezler. (Aktif konformasyon oluşmasını engellerler.) Tamamı inhaler olarak kullanılır.  Yapı-Etki İlişkisi Farmakofor grup: Asetil metil grubunun en az bir metil grubu ile süsbstitüe olduğu asetil kolin türevidir. Farmakofor genellikle aminoalkol esteri olarak sınıflandırılır. Ester fonksiyonel grubu farklı gruplarla değiştirilerek aminoalkoleterler, aminoalkoller, aminoamitler gibi sınıflar oluşur.  Fizyolojik pH’da genellikle N atomu kuarterner ya da katyonik formda bulunur. Bu grup reseptörler etkileşimde elbette önemlidir ancak söz konusu antagonizma olunca kesin şart değildir. Bu grup t-bütil grubu ile de değiştirilirse minimal aktivite korunmuş olur. N-alkil: en uygun antagonist etki CH3 sübstitüentinde görülmüştür. Hacimli gruplarla aktivite azalır ancak devam eder. Ester grubundan hidroliz olarak metabolize olurlar. Asit grubu varlığında R enantiyomer, S enantiyomerden 100 kat daha aktiftir. Atropine synthesis Mast hücresi stabilizatörleri İnflamasyonu önlemek amacıyla kullanılırlar. Daha detaylı bilgi bir önceki hafta işlenmiştir.  Metilksantinler Doğada 3 majör metil ksantin bulunur. Kafein Teobromin Teofilin Astım ve KOAH tedavisinde önemli olan teofilindir. Etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Ancak FDE inhibitörü olduğu düşünülmektedir. (FDE cAMP aktivitesini sonlandırır???) Metilksantin Yapı-Aktivite Pürin bazı yapısına sahiptirler. (pirimidin+imidazol) Teofilin N1 ve N3 pozisyonunda metil grubu bulunan dimetilksantindir. Hem zayıf bazik (N9) hem zayıf asidik (N7) yapıdadır. Fizyolojik pH’da asit olarak davranır. Ksantin Kafein Teofilin Teobromin Adrenokortikoitler Steroitler: Seks hormonları, Safra asitleri, D vitamini ve Adrenokortikoitler Adrenokortikoitler adrenal kortekste oluşmakta ve glukokortikoitler (glukoz hemeostazı) ve mineralokortikoitler (sodyum ve su homeostazı) olmak üzere iki gruba ayrılmaktadır. Glukokortikoitlerin en güçlü antiinflamatuar ajanlar olması, bu grup ilaçları astım ve KOAH için tedavi seçeceği haline getiriyor. Bu ilaç grubuna ilerleyen haftalarda steroidal ilaçlar başlığı altında daha uzun değinilecektir.  Lökotrien Modifiye Edici Ajanlar Lökotrienler (LT) makrofajlarda, mast hücrelerinde ve özinofillerde üretilen inflamatuar özelliğe sahip bir lipittir. Prostosiklin ve tromboksanların bir sentez yolağıyla araşidonik asitten elde edilmektedir. Araşidonik asit, bir aktive edici protein olan 5-lipooksijenaz aktive edici protein (FLAP) ile kontrol edilen LT’lere dönüştürülmektedir. Lökotrienler bronkokonstrüksiyona neden olmaktadır. Etki Mekanizması LT modifiye edici ilaçlar iki farklı etki mekanizması ile etki ederler. LT reseptör inhibitörü 5-LOX inhibitörü  Montelukast; kinolin türevidir. LT’lerin trien yapısnı taklit eder. Kinolin halkası redüklenirse aktive değişmemektedir. Klor atomu flor ile yer değiştirebilir. Kinolin ve fenil halkası arasındaki çift bağ, eter ile değiştirilebilir. Sülfit asit grubu, amit asit ile değiştirilebilir.  Zafirlukast: asidik bölge, indol halkasının azotuna bağlanabilir ancak aktivite düşer. Sülfonamit grubu COOH ile değiştirilebilir ancak aktivite düşer. Siklopentil halkası N-bütil veya diğer alkil grupları ile değiştirilebilir ancak aktivite düşer. Karbamat bağlantısı amitler ile değiştirilebilir ancak aktivite düşer. Yemekler ile absorbsiyonu %40 oranında düşer. %90’dan fazlası metabolitleri halinde feçesden atılır. Montelukast yaygın olarak karaciğerde okside olarak metabolize olur. Sülfür, sülfokside dönüşür. Karboksilik asitin glukuronidasyonu meydana gelir. Monoklonal Anti-IgE Antikoru Alerjij astımın patofizyolojisinde, IgE mast hücrelerinde bağlanmakta ve hücrelerin degranülasyonlarına ve astım mediyatörlerinin salımına neden olmaktadır. Omalizumab, antihuman IgE antikoru olarak geliştirilmiş monoklonal antibadidir. Omalizumab ve serbest IgE kompleks yaparak trimerler oluşturmaktadır. Bunlar serbest IgE’leri etkin bir şekilde nötralize edrek mast hücre degranülasyonunu azaltmaktadır. Yani mast hücreleri üzerinde IgE bağlanma bölgelerinin downregülasyonuna neden olmaktadır. Fosfodiesteraz-4 İnhibitörleri (PDE4) PDE4 cAMP’yi metabolize eden bir enzimdir. İnflamatuvar hücrelerde cAMP, proinflamatuar mediyatörlerin ekspresyonuna müdahele ederek antiinflamatuvar etkinlik gösterir. cAMP aynı zamanda solunum yolu düz kaslarının dilatasyonuna da olanak sağlar. PDE4 inhibitörleri de cAMP metabolizasyonunu engelleyerek hem bronkodilatasyona neden olur hem de proinflamatuar mediyatör salımını önleyerek antiinflamatuar etkinlik gösterir.  Roflumilast, PDE4 inhibitörü bir bileşiktir. Bu etkisini dialkoksifenil halkası sayesinde gösterir. Eter oksijenleri bağlanma cebindeki glutamin ile hidrojen bağı yaparken, siklopropil ve diloforometoksi grupları ek hidrofobik etkileşimler ile bağlanmayı stabilize eder. Bağlanma cebinin uzak ucundaki dikloropiridil halkası magnezyum ile bağ yaparak aktiviteye katkıda bulunur.  Roflumilast; kilo kaybı, iştah azalması, bulantı, ishal, baş dönmesi, uykusuzluk ve hatta depresyon, intihar düşünceleri gibi yan etkilere sebebiyet verebilir. CYP3A4 ile metabolize olduğu için CYP3A4 indükleyici ya da inhibitörü bileşikler bu ilacın plazma konsantrasyonlarını önemli oranda etkiler. Kimyasal Bakış ve Önem Astım ve KOAH’ın yaygınlığı son 15 yılda kontrol altına alınmış ve astıma bağlı hastaneye yatma ya da ölüm oranları azalmıştır. Bu sonuçlar, daha etkili ilaçların kullanımı ve tedavide kullanılan ilaçların yapı-etki ilişkilerinin aydınlatılması sayesinde başarılmıştır. Örneğin; Adrenerjik agonistler için temel farmakofor azotu ğzerinde hacimli gruba sahip sübstitüe ilaçlar beta2 aktiviteye yönlendirirken etki süresini de uzatmıştır.  Antimuskarinik ilaçlarda bulunan temel farmakofor grup; bir asetilkkolin türevidir. Asetil metil grubunun en az bir fenil halkası ile sübstitüe edilmiştir. Farmakoforun sahip olduğu ester grubu farklı gruplarla değiştirilerek farklı ve daha etkin ilaç grupları geliştirilmiştir.  Soru 1 Yandaki yapılardan hangisi Beta-2 adrenerjik selektivitesi gösterirken KOMT’a karşı dirençlidir?  Soru 2 İpratropyum 2 adet kiral karbona sahiptir. Antikolinerjik aktivite için molekülün hangi kısmındaki stereokimya önemlidir?  Bilgiyi görsel hafıza ile desteklemek için; Youtube: Professor Dave Explains Kanalı, Bronchodilators Part 1/ Part 2 Steroidal İlaçların Özel Nomenklatürü Öğr. Gör. Nisa Nur KARAASLAN Steroit Halkası Siklopentanoperhidrofenantren Gonan / Steran Steroitlerin isimlendirilmesinde kullanılan ana yapılar Steroitlerin isimlendirilmesinde kullanılan ana yapılar  İkili bağ içeren steroitlerin adlandırılması İkili bağ içeren steoitlerin ana yapı isminin sonundaki –an eki yerine –en kullanılır. Birden fazla çifte bağ olması halinde –dien, -trien şeklinde yazılır. İkili bağın konumunu gösterirken ismin başına delta işareti konulur ve doymamışlık konumu belirtilir. Sübstitüe steroit halkalarının adlandırılması 7β ,9α-Dibromo-14α,17β-dihidroksi-3-okso-androst-6-en  Eksilen metil sayısının belirtilmesi Eksilen metili ifade etmek için Nor eki kullanılır. Konum metilin eksildiği halkada belirtilebileceği gibi karbon numarası olarak da belirtilir. Metil eksilen halka numaralandırılırken eksilmemiş gibi numaralandırılmaya devam edilir.  Açılmış halkalarının adlandırılması Açılan konumlar belirtilerek seko eki ile adlandırılır.  Uç halkalardan birinin eksilmesi Halka eksildiğini ifade etmek için –Des ön eki kullanılır. Hangi halkanın eksildiği belirtilir. Numaralandırma halkanın orijinal halindeki gibi devam edilir.  Halka genişlemesinin adlandırılması Halkanın genişlediğini ifade etmek için –homo ön eki kullanılır. Genişleyen halkanın harfi belirtilir. Genişleyen konuma numaralandırma a,b,c,… şeklinde gider.  Eklenen yeni halkanın adlandırılması Halkanın sübstitüenleri kendi aralarında bağ yaparak ekstra bir halka oluşturabilir. Bu durumda hangi konumlardaki sübstitüentlerin birleşetek bağ yaptığı belirtilerek –siklo ön eki kullanılır. 11β-19-Siklo-androstan  Kaynaşmış Halkaların Adlandırılması Kaynaşmış iki halkadan biri ana halka seçilir. Ana halka eğer heteroatom taşıyan halka yoksa büyük olandır. Ana halka sona yazılır. Ana halkanın kenarları harfler ile adlandırılır. Kaynaşma kenarı köşeli parantez içinde belirtilir. Siklopentano[c]androstan  Kaynaşmış Halkaların Adlandırılması Eğer halkalardan birinde heteroatom varsa ana halka o olur. Ana halkanın kenarları harfler ile adlandırılır. (heteroatom öncelik sıralaması: O,N,S,P) Yan halka tek başına gibi düşünülüp numaralandırılır. Köşeli parantez içine önce yan halkanın birleşen karbon numaraları küçükten büyüğü yazılıp tire konulur ve ana halkanın kaynaşan kenar harfi yazılır. Androsta[2,3-d]oksazolidin Ana halka en son yazılır.  Heteroatom içeren bileşiklerin adlandırılması Karbon atomu ile değişen heteroatomun eki kullanılır. O; Oksa N; Aza P; Fosfa S; Tiya Hangi konumdan değiştiği belirtilir. Aşağıda verilen adlandırmalara ait yapıları çiziniz. 18-Nor-androstan 16,17-Seko-östran Δ2,13-Östradien Δ1-D-Homo-östran 3β,9α-dikloro-15α-hidroksi-4-okso-androst-6-en Des-D-östran 17α-Etinil-3,17-östradiol Siklohekzano[d]östran Östra[3,4-b]imidazolidin 8-Oksa-12-aza-androstan Steroidal İlaçlar 1 Öğr. Gör. Nisa Nur KARAASLAN Steroidlerin Biyosentezi Memelilerde steroid hormonları kolesterolden hareketle sentezlenir. Steroidlerin Kimyasal ve Fizikokimyasal Özellikleri Birkaç istisna dışında steroidler beyaz katı kristal formdadır. Steroidler 17 veya daha fazla karbon atomuna sahip olduklarından suda çözünmezler. Eklenen polar gruplar (hidroksil vb.) sudaki çözünürlüğü az da olsa arttırır. Tuz formları suda yüksek oranda çözünür. Farmakokinetik özellikler nasıl değiştirilir? -OH grubundan yapılan uygun ester formu ile suda veya yağda daha fazla çözünür hale getirilebilir. İlaç alındıktan sonra karaciğerde tekrar hidrolize olduğu için aktivitede önemli bir değişikliğe neden olmaz. Yağda çözünen türevlerin kas içi uygulama bölgesinden salınması daha yavaştır. Ancak dermal uygulamalarda cilt emilimi artar. Suda çözünen formları intravenöz uygulama için tasarlanmıştır.  Bazı steroidler (östradiol, progesteron, testosteron), emilimden önce veya sonra gastrointestinal sistemde hızla inaktive edilir. Bu inaktivasyon süreci bu hormonların oral kullanımını sınırlar. Elbette bazı basit modifikasyonlar, inaktivasyon oranlarını azaltarak ilacın yarı ömrünü uzatmaktadır. Steroidal Hormon Reseptörleri Gonadotropin Salgılayan Hormon ve Gonadotropinler Gonadotropinler östrojen, progesteron ve testosteron ile yakın fonksiyonel ilişkisi olan peptitlerdir. Gonadlar üzerindeki etkilerinden dolayı gonadotropinler olarak adlandırılırlar. Yumurtlamayı, spermatogenezi ve cinsel organların gelişimini kontrol ederler ve hamileliği sürdürürler. Ek bir peptid olan gonadotropin salgılayan hormon (GnRH), gonadotropinlerin salınımını düzenler. Bu gruba aşağıdakiler dahildir: Luteinize edici hormon (LH) Folikül uyarıcı hormon (FSH) Koryonik gonadotropin (CG; hCG, insan koryonik gonadotropinidir)  Hipotalamus, erkeklerde ve kadınlarda ön hipofizi LH ve FSH salgılaması için uyaran bir peptit olan GnRH'yi salgılar. Bu peptit hem erkek hem de dişi üremesini kontrol eder ve düzenler. Seks Hormonları Östrojen ve progesteron genellikle kadınlık cinsiyet hormonları ve testosteron da erkek cinsiyet hormonu olarak adlandırılsa da, bu steroidlerin tümü hem erkeklerde hem de kadınlarda biyosentezlenir. Ancak östrojen ve progesteron, erkeklerde testosteron gibi kadınlarda çok daha büyük miktarlarda üretilir. Bu hormonlar üremede, adet döngüsünde ve kadınlara ve erkeklere karakteristik fiziksel farklılıkların kazandırılmasında önemli roller oynarlar.  Bazı modifiye edilmiş steroidal bileşiklerin yanı sıra bazı nonsteroidal bileşikler östrojenik aktiviteye sahiptir. Progesteronunkine benzer biyolojik aktivitelere sahip çok sayıda sentetik veya yarı sentetik steroid yapılmıştır ve bunlara genellikle progestinler denir. Östrojenler ve progestinler, kadınlar için kimyasal kontraseptif ajanlar olarak ve hormon replesman terapide en yaygın kullanım alanlarına sahip olmalarına rağmen, geniş aktivite spektrumları, onlara erkeklerde birkaç kullanımın yanı sıra kadınlarda da çeşitli terapötik kullanımlar sağlamıştır.  Testosteronun iki ana faaliyeti vardır: androjenik (erkeğin fiziksel özelliklerini teşvik eder) ve anabolik (kas geliştirme). Birçok sentetik ve yarı sentetik androjenik ve anabolik steroid hazırlanmıştır. Seçici anabolik ajanların hazırlanmasına yönelik çabalara rağmen (örneğin, zayıflatıcı hastalık veya ameliyattan sonra iyileşmeye yardımcı olmak için kullanım için), tüm "anabolik" steroidlerin androjenik etkileri vardır. Özetle, birçok seks hormonu ürününün en büyük terapötik kullanımları kadınlarda veya erkeklerde olmasına rağmen, neredeyse hepsinin her iki cinsiyette de bazı kullanımları vardır. Bununla birlikte, kadınlarda östrojen ve progesteronun, erkeklerde ise testosteronun daha yüksek konsantrasyonları, tamamlayıcı üreme sistemlerinin gelişmesine ve kadın ile erkeğin karakteristik fiziksel farklılıklarına neden olur. Östrojenler Estrogen Receptors Endojen Östrojenler Aktif endojen östrojenler östradiol, östron ve östrioldür. östradiol, en yüksek östrojenik aktiviteyi sağlar; östron daha az aktiviteye sahiptir ve östriol ise en az aktiviteye sahiptir. Bu aktivite aralığı, bu östrojenlerin ER'ye olan afinitesi ile paraleldir. Östrojenler, aromataz enziminin androstenedion veya testosteron üzerindeki etkisiyle sentezlenir. Normalde yumurtalıklarda ve plasentada nispeten büyük miktarlarda, adrenal bezlerde daha düşük miktarlarda ve testislerde eser miktarlarda üretilirler. Postmenopozal kadınlarda östrojenlerin çoğu yağ dokusunda ve diğer yumurtalık dışı bölgelerde sentezlenir.  C1 pozisyonundaki sübs., aktiviteyi önemli ölçüde azaltır. Benzer şekilde 6, 7 ve 11. pozisyonlardaki OH grupları da aktiviteyi azaltır. B halkasındaki doymamış gruplar östrojenik gücü arttırır. 17a ve 16 pozisyonlarındaki modifikasyonlar artan aktivite sağlayabilir. Östrojenlerin Metabolizması  Östrojenlerin Biyolojik Aktiviteleri Yapısal Sınıflar: Östrojenler Östrojenlerin üç yapısal sınıfı vardır: steroidal östrojenler, dietilstilbestrol ve diğer sentetik bileşikler, fitoöstrojenler. Steroidal östrojenler, insanlarda ve diğer memelilerde bulunan doğal olarak oluşan östrojenlerin yanı sıra bu bileşiklerin yarı sentetik türevlerini içerir. Hızlı metabolizma nedeniyle östradiolün kendisinin oral biyoyararlanımı zayıftır. Estradiol yapısına bir 17-alkil grubunun eklenmesi, estrona oksidasyonu bloke eder. Etinil estradiol bu nedenle ağızdan çok etkilidir, oysa estradiolün kendisi değildir.  Steroidal Östrojenler ve Türevleri Steroidal Östrojenler ve Türevleri Dietilstilbestrol ve Diğer Sentetik Bileşikler  Dietilstilbestrol İlk bakışta, dietilstilbestrol (DES) gibi sentetik nonsteroidal moleküllerin estradiol veya diğer östrojenlerle aynı aktiviteye sahip olabilmesi şaşırtıcı olabilir. Bununla birlikte DES, B ve C halkaları açık ve altı karbonlu D halkasına sahip bir estradiol formu olarak görülebilir. Medisinal kimyacılar OH-OH mesafesinin aslında DES'te 12,1 Å ve estradiolde 10,9 Å olduğunu gösterdi.  Ancak sulu çözeltide estradiol, 17- OH'ye hidrojen bağlı iki su molekülüne sahiptir. Uzaklık ölçümüne iki su molekülünden birinin dahil edilmesi durumunda DES'in iki OH grubu ile mükemmel bir uyum söz konusudur.  DES uzun yıllardır kullanılmasına rağmen, hamilelik sırasında DES alan kadınların kızlarında (DES bebekleri) vajinal, rahim ağzı ve rahim anormallikleri riskinin yüksek olduğu ve ayrıca vajinal şeffaf hücreli adenokarsinom riskinin yüksek olduğu keşfedildi. DES ile ilgili güvenlik endişeleri nedeniyle 1990'ların sonunda ABD pazarından tamamen kaldırıldı. Bununla birlikte DES, veteriner hekimlikte kullanılmak üzere hâlâ mevcuttur. Östrojenlerin Tedavi Amaçlı Kullanımı Doğum kontrolü Hormon replesman terapisi Kanser tedavisi  Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri ve Antiöstrojenler Tamoksifen Tamoksifen ve klomifen geleneksel olarak ER antagonistleri veya antiöstrojenler olarak adlandırılıyordu. Bununla birlikte, bu bileşiklere ER antagonistleri olarak atıfta bulunulması, bu bileşiklerin in vivo olarak nasıl çalıştığını doğru bir şekilde tasvir etmemektedir. Tamoksifen meme dokusunda bir ER antagonisti olmasına rağmen endometrium, karaciğer, kemik ve kardiyovasküler sistem üzerinde agonist etkilere sahiptir. Bu tür bileşiklerin ER üzerindeki farklı agonist ve antagonist etkileri nedeniyle, spesifik dokuya bağlı olarak yeni bir terim türetildi: seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERM'ler). SERM, dokuya özgü östrojenik aktiviteye sahipilaçları temsil etmektedir. Raloksifen Raloksifen başka bir SERM'dir ancak aktivite profili tamoksifeninkinden farklıdır. Raloksifen, hem meme hem de endometrial dokuda bir ER antagonistidir, ancak kemik üzerinde agonist etkiye sahiptir ve toplam kolesterolü ve düşük yoğunluklu lipoproteini (LDL) düşürmede östrojen agonisti olarak görev yapar. İki ilaç arasındaki küçük yapısal farklılıklar, farklı aktivite profillerinin temelini oluşturur. Kemik dokusu üzerindeki agonist etkisi, bu ilacın osteoporoz tedavisinde kullanılmasının temelini oluşturur. Tamoksifenin Aktivasyonu  Tamoksifen, raloksifen ve estradiolün tümü ER'ye aynı bölgeden bağlanır, ancak bağlanma modları farklıdır. Ek olarak her biri ligand bağlanma alanının işlem bölgesinde farklı bir konformasyonu indükler. (Z)-2-[4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamine Aromataz İnhibitörleri Aromataz, androstenedionun östrona ve testosteronun östradiole dönüşümünü katalize eden bir sitokrom P450 enzim kompleksidir. S TERO İDAL İLAÇLAR 2 Öğr. Gör. Nisa Nur KARAASLAN PROGES T İNLER 2 B İ YO S E N T E Z Progesteron yumurtalıklarda, testislerde ve adrenal bezlerde sentezlenir. Pregnenolondan sentezlenen progesteronun büyük bir kısmı hemen diğer hormonal ara maddelere dönüştürülür ve salgılanmaz. PROGESTERON METABOLİZMASI Progesteron, hızlı metabolizma nedeniyle ağızdan alındığında yalnızca 5 dakikalık bir yarı ömre sahiptir. Progesteron diğer birçok steroid hormona dönüştürülebilir. HSD; hidroksisteroid dehidrojenaz P RO G E S T İ N İ N B İ YO L O J İ K AKTİVİTELERİ Ana hedef dokular rahim, meme ve beyindir. Menstruasyonu başlatır. Servikal sekresyonları kalınlaştırarak spermin servikal penetrasyonunu azaltır. Menstrüasyonun baskılanması ve uterus kontraktilitesinin azaltılması yoluyla hamileliğin sürdürülmesini sağlar. Anneyi emzirmeye hazırlar. Adet döngüsü sırasında progesteron hafif bir sıcaklık artışına aracılık eder. PROGESTİNLER Progestinler, progesteronunkine benzer biyolojik aktiviteye sahip bileşiklerdir. Üç yapısal sınıfa ayrılırlar: progesteron ve türevleri testosteron ve 19-nortestosteron türevleri, çeşitli sentetik progestinler. Progesteronun kendisi zayıf emilim nedeniyle düşük oral biyoyararlanıma sahiptir. 17-açil grubunun eklenmesi 20-on'un metabolizmasını yavaşlatırken, 6-metil grubu aktiviteyi arttırır ve metabolizmayı azaltır.  Progesterondaki 4-en-3-on yapısı, bağlanmanın anahtarıdır. Steroid D halkasını değiştiren yapısal özellikler de PR ile optimal etkileşimler için önemlidir. Testosterona bir 17-etinil grubu eklenerek androjenik aktivite azaltılabilir, progestasyonel aktivite artırılabilir. Aynı zamanda oral olarak aktif bir bileşk ortaya çıkar. Progesteron (ve diğer tüm steroid 4-ene-3- onlar) ışığa duyarlıdır ve ışıktan korunmalıdır.  Daha aktif, uzun PROGESTERON VE TÜREVLER İ etkili Ester formu nedeni ile ön ilaçtır. Ve daha 19-Norprogesteron lipofilik olmasını halkası sağlar. IM kullanımlarından sonra yavaş yavaş formülasyon salınır. 6-CH3 aktiviteyi artırır, metabolizmayı azaltır 17 asetil metabolizmayı yavaşlatır Oral olarak aktif SENTETİK PROGESTİNLER(TESTOSTERON VE NORTESTOSTERON TÜREVLERİ) Çift bağ konumu; Noretinodrel mide asidinde izomerleşir. Ancak 10 kat daha az aktif. Testosteron 17-alkinil grubu; halkası Androjenikliği Progestasyonel > azaltır androjenik Progestasyonu artırır Oral olarak aktif 19-Norestosteron halkası Noretindronun ön Progestasyonel ilacı aktivite > androjenik aktivite Androjenik yan etkiler C13 etil minimal androjenik, maksimum progestasyonel Etil AR için sterik engel oluşturuyor SENTETİK PROGESTİNLER(TESTOSTERON VE NORTESTOSTERON TÜREVLERİ) 3-oksim ön ilacı Aktif form norgestrel ve norelgestromin progestasyonel etkiye sahip olması için in vivo 3- on'a oksitlenmesi gereken desogestrelin aktif ön ilaç metaboliti ÇEŞİTLİ SENTETİK PROGESTİNLER androjenik etkiden yoksun Nonsteroidal Minimum yan Yapısı spironolaktona benzer. Progestasyonel etkiler aktivitenin yanı sıra antimineralokortikoid aktiviteye de sahiptir. PROGESTİNLERİN TERAPÖTİK KULLANIMLARI Progestinler başlıca oral kontraseptif ürünlerde ve kadınlara yönelik hormon replasman tedavi rejimlerinde kullanılır. Ayrıca çeşitli jinekolojik bozuklukların tedavisinde de kullanılırlar: dismenore, endometriozis, amenore ve disfonksiyonel uterin kanama. Bu durumların çoğunda östrojenler aynı anda verilir. Progestin tedavisi, lekelenme veya amenore gibi adet düzensizliklerine neden olabilir. Kilo alımı ve akne, kısmen hafif androjenik etkilerinden dolayı testosteron ve 19-nortestosteron analoğuyla ilişkilendirilmiştir. PROGESTERON RESEPTÖR A N TAG O N İ S T İ Bir PR antagonisti olan Mifepriston (Mifeprex), hamileliğin ilk 49 gününde düşüğü tetiklemek için FDA tarafından onaylanmıştır. Mifepriston, doğrudan progesteronun PR'lerdeki etkilerini antagonize ederek ve ayrıca dolaylı olarak korpus luteumdan progesteron sekresyonunda bir azalmaya neden olarak etki gösterir. Bu kombine etkiler, uterus kasılmalarını uyaran prostaglandin seviyesinde bir artışa yol açar. Mifepriston tedavisini, düşüğün tamamen gerçekleşmesini sağlamak için bir prostaglandin E2 analoğu olan misoprostol kullanımı takip eder. SEÇİCİ PROGESTERON RESEPTÖR M O D Ü L AT Ö R L E R İ Hedef dokuya bağlı olarak PR'lerde hem agonist hem de antagonist özelliklere sahip olan bileşiklere, SERM'lere benzer olan seçici progesteron reseptör modülatörleri (SPRM'ler) adı verilmiştir. Asoprisnil’in memede antagonist özellikleri, rahim ve vajinada kısmi agonist etkileri vardır. Yapısal olarak asoprisnil, 4' pozisyonunda bir oksim taşıyan 11-aril grubuna sahip bir nortestosteron türevidir. C-17'deki O- Demetilasyon aynı zamanda SPRM işlevi gören bir metabolit üretir. O R A L KO N T R A S E P T İ F L E R  Kombinasyon tabletlerinin LH, FSH veya her ikisinin üretimini negatif feedback ile inhibe ettiğine inanılmaktadır. FSH veya LH olmadan yumurtlama engellenir. Süreç, hamilelik sırasında plasenta ve yumurtalıklardan östrojen ve progesteron salınımının neden olduğu yumurtlamanın doğal inhibisyonuna benzer. Ek bir etki, progestinin servikal mukusun çok kalınlaşmasına neden olarak spermin serviksten geçişine bir engel oluşturmasından kaynaklanır.  M O N O FA Z İ K KO M B İ N A S YO N Bir progestin ve östrojenin monofazik kombinasyonları, her aktif tablette aynı miktarda ilaç içerir. Reçete yazma eğilimi daha düşük östrojen dozlarına doğru olmuştur. Ancak östrojen düzeyleri azaldıkça ani kanama (veya lekelenme) bazı hastalar için siklusun erken ve orta dönemlerinde can sıkıcı bir yan etki haline gelir. Bazı hastalardaki bu ani kanama sorunlarını çözmek için iki fazlı ve üç fazlı kombinasyonlar geliştirildi. B I P H A S I C A N D T R I P H A S I C ( VA R I A B L E ) CO MBINAT IO N S Steroidal İlaçlar 3 Öğr. Gör. Nisa Nur KARAASLAN Endojen Androjenler ✓Testosteron ve onun daha potens redüksiyon ürünü olan 5-DHT, erkeklerde kadınlara göre daha fazla sentezlenir, ancak kadınlar bu "erkek" seks hormonlarını daha düşük miktarlarda sentezler. Bu endojen bileşiklerin iki önemli aktivitesi vardır: androjenik aktivite (erkek cinsiyet özelliklerini teşvik etmek) ve anabolik aktivite (kas oluşturma). Endojen Androjenler ✓DHEA ve androstenedion, androjenlerin biyosentetik prekürsörleridir. Bu iki bileşiğin AR afinitesi düşüktür. ✓Bu nedenle, DHEA veya androstenedion androjenik etkilere sahip olabilir, ancak bu ancak in vivo olarak testosteron ve DHT'ye dönüştürüldükten sonra mümkündür. ✓ Bununla birlikte DHEA ve androstenedion aynı zamanda östrojenin de prekürsörüdür, dolayısıyla östrojenik etkiler de ortaya çıkabilir. Androjenlerin Biyosentezi ✓ Kolesterol ✓ Pregnenolon ✓ DHEA (Dehidroepiandrostan) ✓ Androstenedion ✓ Testosteron ✓ DHT (5a-dihidrotestosteron)  Androjenlerin Metabolizması ✓ Testosteron, 5a-redüktazın etkisiyle birçok dokuda hızla 5-DHT'ye dönüştürülür. Dokuya bağlı olarak bu, ya testosterondan daha potent olan DHT’ye dönüşüm şeklinde olur ya da inaktivasyon sağlar. ✓ Testosteron ve DHT’nin majör metabolik yolağı, 17- on’a oksidasyondur. Anabolik Androjenik Steroitler ✓Bu bileşiklere hem anabolik hem de androjenik terimlerinin dahil edilmesi, androjenlerin anabolik özelliklerinin androjenik özelliklerinden ayrılabileceği hiçbir ürünün şu anda piyasada mevcut olmadığı gerçeğini yansıtmaktadır. ✓C3'teki bir karbonil grubu ve bir steroid omurgasındaki 17-OH, AR'de yüksek afinite için gereken temel yapısal özelliklerdir. ✓ C19 metilinin çıkarılması, 5-indirgenmesi ve C2'nin bir oksijenle değiştirilmesi, anabolik aktiviteyi artırma eğiliminde olan yapısal değişikliklerdir. Semisentetik Analoglar ✓17-hidroksilin 17-on'a bakteriyel ve hepatik oksidasyonu, metabolik inaktivasyonun önemli bir bileşeni olduğundan, alkolün oksidasyonunu önlemek için 17-alkil grupları eklenmiştir. ✓17-metiltestosteron testosteronun yalnızca yarısı kadar aktif olmasına rağmen yarı ömrü testosteronunkinden daha uzun olduğu için ağızdan alınabilir. Testosteron ve sentetik androjenler Testosteronun yarısı kadar aktif Ancak iyi oral biyoyararlanım 17-OH'den 17-on'a oksitlenir Zayıf oral biyoyararlanım Oral Aktif Son derece potent Testosteron'dan 5-10 kat daha aktif Yüksek androjenik aktivite Testosteron ve sentetik androjenler 17-a-etinil nedeni ile, zayıf androjenik aktivite, biraz östrojenik, biraz progestasyonel aktivite gösterir. PR'lere, GR'lere, AR'lere ve ER'lere bağlanır. Kontrendikasyon Uyarısı ✓Bu ilaçlar prostat kanseri olan erkeklerde, kalp, böbrek veya karaciğer hastalığı olanlarda, hamilelikte kontrendikedir. Antiandrogenler ✓Antiandrojenler, hiperandrojenizm durumlarının (örn., hirsutizm, akut akne ve erken kellik) veya androjenle uyarılan kanserlerin (örn., prostat karsinomu) tedavisinde terapötik kullanıma sahiptir. İdeal antiandrojen toksik olmayan, oldukça aktif ve herhangi bir hormonal aktiviteden yoksun olmalıdır. ✓Hem steroidal hem de steroidal olmayan antiandrojenler araştırılmıştır, ancak Amerika Birleşik Devletleri'nde yalnızca steroidal olmayan antiandrojenlerin kullanımı onaylanmıştır. ✓Steroidal antiandrojenler tipik olarak diğer steroid reseptörlerinde kullanımlarını sınırlayan etkilere sahiptir. Nonsteroidal antiandrojenler hormonal aktiviteye sahip olmasalar da AR'ye endojen hormonlara göre daha düşük afiniteyle bağlanırlar. Antiandrogenler *İlk FDA onayı *Hepatotoksisite *Günde 3 kez *Metaboliti olan hidroksiflutamid daha fazla antiandrojenik aktiviteye sahiptir. *OH konumu hidroksiflutamid ile aynıdır; flutamidden daha aktif * Daha az toksik *Günde bir kez 5α-Reduktaz Inhibitorleri ✓Bu enzimin inhibisyonu, androjenik etkiyi bloke etmek için iyi bir yaklaşımdır. ✓Bu enzimin tip I ve tip II olmak üzere iki türü vardır. ✓Tip I enzim karaciğerde ve bazı periferik dokularda bulunur ve esas olarak testosteron ve diğer A halkası enonlarının metabolizmasında rol oynar. ✓Tip II enzim prostat bezinde ve testislerde bulunur ve androjenik etki için testosteronun DHT'ye dönüştürülmesinden sorumludur. ✓Finasterid, tip II 5a-redüktazın nispeten seçici bir inhibitörüdür. Bu enzim prostatta yüksek düzeyde, diğer dokularda ise düşük düzeyde bulunur. Prostatta DHT oluşumuyla güçlü bağlantı nedeniyle, bu izoformun spesifik inhibisyonunun en büyük terapötik etkiyi sağlayacağı teorik olarak ortaya atıldı. ✓Ancak diğer çalışmalar tip I izoformun hormon- bağımlı prostat kanserinin ilerlemesinde de rol oynayabileceğini öne sürmektedir. Bu nedenle dual 5a-redüktaz inhibitörleri geliştirilmiştir. (Dutasterit) Bağlanma Mekanizması Kontraendikasyon Uyarısı Hem finasterid hem de dutasterid kullanımına ilişkin önemli bir uyarı, hamile kadınların bu ilaçların aktif maddelerine dokunmaması veya hiçbir şekilde maruz kalmaması gerektiğidir. Bu 5a-redüktaz inhibitörlerinden herhangi birine maruz kalmak, erkek bebeğin dış cinsel organında anormalliklere neden olabilir. Future Directions: SARM'ler Seçici androjen reseptör modülatörleri veya SARM'ler, potansiyel androjen ilaçları arasındaki en yeni gelişmelerdir. SERM'lere ve SPRM'lere paralel olarak SARM'ler, farklı dokularda AR'lerde farklı etkilere sahip moleküllerdir. Gelişimde en ilerideki öncü bileşikler, kas ve kemikte anabolik özelliklere sahip olan ve prostatta yalnızca kısmi agonist etkiye sahip olan steroidal olmayan AR ligandlarıdır. Bu öncü bileşiklerden ikisi, LGD2226 ve S4, hem erkeklerde hem de kadınlarda yaşa bağlı kas erimesi ve osteoporozu tedavi etme potansiyeline sahip faz I/II denemelerindedir. Şekil 25.26'dan görülebileceği gibi S4, antiandrojen bikalutamid ile yapısal benzerlikler paylaşmaktadır. STEROİDAL İLAÇLAR 4 Öğr. Gör. Nisa Nur KARAASLAN Adrenal Korteks Hormonları Endojen Kortikosteroidler Adrenal bezler (böbreklerin hemen üzerinde yer alır), diğer steroid hormonların öncüleri de dahil olmak üzere 50'den fazla farklı steroid salgılar. Adrenal korteks tarafından üretilen en önemli hormonal steroidler aldosteron ve hidrokortizondur. Aldosteron insanlarda birincil mineralokortikoiddir (MC). Hidrokortizon, insanlarda birincil glukokortikoiddir (GC). Hidrokortizon, özellikle antiinflamatuar etkileri nedeniyle modern tıpta çok önemli hale gelmiştir. Aldosteron elektrolit dengesini ve kan hacmini korur. GC'lerin karbonhidrat, protein ve lipit metabolizmasının kontrolünde anahtar rolleri vardır. Biyosentez Hidrokortizon metabolizması ◦ Tuz tutma aktivitesi genellikle istenmediğinden ilaçlar tuz tutma aktivitelerine göre sınıflandırılır. Şekilde gösterildiği gibi adrenal korteks hormonları biyolojik aktivitelerine göre üç ana gruba ayrılır. ◦ Mineralokortikoidler (Yüksek tuz tutma) ◦ Glukokortikoidler (düşük tuz tutma) ◦ Glukokortikoidler (çok az miktarda tuz tutulumu olan) Structure-Activity Mineralokortikoidler (Yüksek tuz tutma) 9-floro grubu 11-deoksi MC ve GC aktivitesini artırır Aldosteron biyosentezinde ara madde Düşük MC Glukokortikoidler (düşük tuz tutma) Glukokortikoidler (düşük tuz 11-OH reseptör bağlanması için önemlidir. tutma) Bunun nedeni 9-halo türevlerinin (elektron çeken) H-bağ kapasitesini arttırmasıdır. C1-C2 çift bağı GC 9-halo türevleri aktivitesini artırır 11-OH’nin oxd’nu Çünkü A halkasının şeklini azaltır. değiştirir Glukokortikoidler (çok az miktarda tuz tutulumu olan) 9-F, 9-Cl, 21-OH GC ve MC aktivitesini artırır 1-2 çift bağ 16-OH 16-CH3 GC aktivitesini artırır Glukokortikoidler (çok az miktarda tuz tutulumu olan) Glukokortikoidler (çok az miktarda tuz tutulumu olan) Glukokortikoidler (çok az miktarda tuz tutulumu olan)  SUBS. GC MC 9-fluoro High high 9-chloro Little high Little high 1-dehydro Little high Little low 6-metyhl Low Low 16-hydroxy Low Low 17-hydroxy Little high Little low 21-hydroxy High Little high Mineralokortikoid Reseptör Antagonistleri (Aldosteron Antagonistleri) ◦ MR antagonizmasının renin-anjiyotensin sistemi üzerinde derin etkileri vardır, dolayısıyla önemli kardiyak etkileri olabilir. Yapısal olarak bu bileşikler, reseptör tarafından tanınmak için gerekli olan bir A-halkası enona sahiptir, ancak 7 nolu konum ve D-halkası spirolakton, antagonizmaya yol açan yapısal elementlerdir. Sorular 1. İnsan vücudundaki tüm steroid hormonların (östrojenler, progestinler, androjenler ve kortikosteroidler) doğal öncüsü nedir? 2. Tamoksifen ve raloksifenin her ikisi de ana farmakolojik etkilerine ER'ler aracılığıyla aracılık eder. Tamoksifen meme dokusunda bir antagonist, endometriyum ve kemikte ise bir agonisttir. Raloksifen ise aksine, meme ve endometriyumda bir antagonist, kemik dokusunda ise bir agonisttir. Her ikisinin de ER'de aynı bölgede bağlanmasına rağmen, bu iki ilacın ayrı dokularda nasıl bu kadar farklı etkilere sahip olabileceğini açıklayın. 3. Levonorgestrel, progesterona göre birçok yapısal farklılığa sahiptir, ancak yine de yararlı progestasyonel aktiviteye sahip bir ilaçtır. Bu yapısal farklılıkları tanımlayın ve bunların bu ilacın terapötik özelliklerini nasıl etkilediğini belirtin. Sorular 4. Gösterilen üç yapı farklı bir steroid hormon sınıfını temsil etse de, steroid hormon ilaçlarında görülen ortak bir yapısal modifikasyonu göstermektedir. Ortak yapısal değişiklik nedir ve bu ilaçların her birinin etkisini nasıl etkiler? Yapıların her biri için temsil edilen steroid hormonunun spesifik sınıfını belirtin. Sorular 5. Steroid hormon biyosentezinde yer alan iki enzim yararlı terapötik hedeflerdir; biri meme kanserini tedavi etmek için, diğeri iyi huylu prostat hipertrofisini (BPH) tedavi etmek için. Bu iki enzim nedir ve hangi biyosentetik dönüşümlere aracılık ederler? İlaç olarak kullanılan her enzimin inhibitörünün adını yazınız. Sorular ◦ 6. Yapısal özelliklerine göre aşağıdakilerden hangisi güçlü antiinflamatuar özelliklere sahip olan ancak minimum MC (su tutma) etkisine sahip olan bir kortikosteroidi temsil eder? Özellikle temel yapısal özellikleri tanımlayarak seçiminizi açıklayın. Tiroit Fonksiyonları ve Tiroit İlaçları Öğr. Gör. Nisa Nur KARAASLAN  Giriş Tiroit bezi, tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) hormonlarının kaynağıdır. Tiroit bezi, organik moleküllere iyot bağlayabilen tek memeli organıdır. Tiroit hormonları, tirozin aminoasitinden türevlendirilir ve tiroit bezinin foliküler hücrelerinde biyosentezi gerçekleşir. Tiroit hormonlarının salınımı ise hipotalamus ve hipofiz bezi kontrolündedir. Giriş Tiroit hastalıkları en yaygın olarak bezin aşırı çalışmasına bağlı hipertiroidizm veya az çalışmasına bağlı hipotiroidizmdir. Hipotiroidizm de yaşam boyu replesman tedavisi uygulanır. Hipertiroidizm ise genellikle tiyomaitler gibi antitiroit ilaçlar ile tedavi edilir. Tiroit fonksiyon bozukluğu TSH, T4 ve T3 plazma düzeyleri ile tespit edilir. Tiroit Hormonlarının Biyosentezi İyodinasyon, İyot konsantre edilir, Tg, foliküler İyotlanmış Tg, tiroperoksidaz (TPO) Besinlerle alınan iyot oksitlenir ve tiroit bezi hücrelerde oluşan ve foliküler hücrelerde ve H2O2 etkisi altında ince bağırsaklardan foliküllerinde tirozin kalıntılarının plazmaya T3, T4 ve az hipoiyodit anyonu emilir ve tiroit bezine trioglobülinin (Tg) iyotlandığı folikül miktarda rT3 (ters T3) reaksiyonu ile mono- taşınır. tirozin kalıntıları ile lümenine taşınan bir salgılamak amacıyla ve diiyodotriozin birleştirilir. glikoproteindir. proteolize uğrar. (MIT, DIT) oluşturur. Tiroit Hormonlarının Taşınması Dolaşımdaki hormonların %99’dan fazlası hücre içine giriş ve salım için hazır olarak plazma proteinlerine bağlı bulunurlar. Plazma proteinleri, tiroksin bağlayıcı globülin (TBG, %80), transtiretin (TTR, %15) ve insan albümini (%5) içerir. Tiroit Replesman Terapi Tiroit hormonları membran taşıyıcılar aracılığı ile hücre içine girer. Hücre içine girdiklerinde T4, T3’e dönüşür ve çekirdek içine girerek reseptörüne bağlanır. T3-reseptör kompleksi, spesifik genlerin transkripsiyonunu regüle eder. Tiroit hormonları için gelişme, büyüme ve metabolizma gibi bir çok önemli fizyolojik süreç üzerinde önemli etkileri olan tüm hücreler hedeftir. Metabolik etkiler hem karbonhidrat ve lipit metabolizmasının artmasını, hem de artan oksijen tüketimin bir sonucu olarak vücut ısısını yükselten bazal metabolik hızın artışını kapsar. Tiroit Hormonlarının Kimyasal Özellikleri T3 T4 Yapı-Etki İlişkileri Tiroit hormonlarının ana yapısı X grubu ile birleştirilmiş iki fenil halkasından oluşur. Hormon aktivitesi için fenil halkaları uygun şekilde sübstitüe edilmelidir. L-izomerler, D-izomerlerden daha aktiftir. Max Aktivite İçin; Bütün bu özellikler Triiyodotironin yapısını tanımlar. Eğer I olursa T3’ün pro- hormonu olan T4’tür. I olmalı alanin OH parçası olmalı olmalı O olmalı I olmalı I olmalı Fizikokimyasal ve farmakokinetik özellikler Moleküler modelleme çalışmalar, 3,5-diiyodotironinlerin hacimli 3,5-iyot ve 2’,6’- hidrojen atomları arasındaki etkileşmetyi minimize etmek için aromatik halkalarının nonkoplanar yönelimini desteklediğini ortaya çıkarmıştır. Tiroksin Metabolizması Klinik kullanım için dört tiroit hormon ürünü vardır: Kurutulmuş Trioit USP (domuz ve sığır tiroit bezinden), Levotiroksin (T4) Liyotironin (Sentetik T3 formu) Liyotriks (T4:T3, 4:1) Antitiroidal İlaçlar Tiyoamitler, hipertiroidizm tedavisinde kullanılan başlıca ilaçlardır. TPO’nun güçlü inhibitörleridir. Dolayısı ile Tg üzerindeki tirozin kalıntılarının iyodinasyonunu ve iyodotironinleri oluşturan birleştirme reaksiyonlarını önler. Yapı-Aktivite İlişkileri Kimyasal olarak antitiroit ilaçları siklik tiyoüre türevleridir. Tautomerler olarak bulunabilirlar ancak her bir tautomerin aktiviteye katkısı net değildir. Siklik tiyoüreler, tiyourasiller ve tiyoimidazoller olmak üzere ikiye ayrılırlar. Tiyourasiller hem TPO hem de deiyodinaz enzimini inhibe eder. Periferik deiyodinasyon inhibitörü aktivite için C2 tiyoketo/enol Nonsübstitüe N1 gereklidir. C4 enol, C5/C6 alkil grupları aktiviteyi arttırır. Tiyoimidazoller ise yalnızca TPO’yu inhibe ederler ancak etki gücü ve süreleri tiyourasillerden daha yüksektir. Soru Tiroit hormonlarının farmakoforunda max aktivite için aşağıdaki sübstitüentlerden hangisi gerekli değildir? A) X, oksijen olmalı B) R5’ ve R3’ iyot olmalı C) R4’ OH olmalı D) R5 ve R3 iyot olmalı E) L-izomer, D-izomerden daha aktiftir. Kalsiyum Homeostazı Öğr. Gör. Nisa Nur KARAASLAN Giriş Kalsiyum homeostazisi (serum Ca+2 konsantrasyonu); kemik büyümesinin regülasyonu, kan koagülasyonu, nöromüsküler uyarılabilirlik, plazma membran yapısı ve fonksiyonu, kas kasılması, glikojen ve ATP metabolizması, nörotransmitter ya da hormon salgılanması, enzim katalizinin de olduğu bir çok sistem ve süreç için önemlidir. Kalsitonin (CT), paratiroit hormon (PTH) ve D vitamini kalsiyumun homeostatik düzenlenmesinde yer alan primer hormonlardır. CT, PTH ve D vitamini birbiriyle denge içinde çalışır. Kalsitonin, tiroit bezi C hücrelerince, hiperkalsemik duruma yanıt olarak salgılanan, 32 amino asitli bir peptittir. Kalsitonin Ca+2 ‘ un idrar sekresyonunu arttırır, osteoklast aktivitesini inhibe ederek kemikten Ca+2 rezorpsiyonunu önler ve intestinal Ca+2 absorbsiyonunu inhibe eder. PTH, 84 amino asitli bir peptittir, paratiroit bezlerde 115 amino asitli pre- prohormondan üretilir. PTH hipokalsemik duruma yanıt olarak salgılanır, CT’in tam tersi etki gösterir; Ca+2 ‘un renal sekresyonunu inhibe eder, Kemik rezorpsiyonunu uyarır İntestinal Ca+2 absorpsiyonunu arttırır. D vitamini biyosentezini, aktivasyonunu ve salınımını uyarır.  Dolaşımdaki Ca+2 seviyesi düşük ve PTH seviyesi PTH ile bir denge içinde D3 daha sonra karaciğerde Kolekalsiferol (D3) deride yüksek olduğunda, 25- aktif intestinal D vitaminin dolaşımdaki güneş ışığının etkisiyle 7- hidroksikolekalsiferol, absorbsiyonu arttırıcı ve temel formu olan 15- dehidrokolesterolden böbreklerde D vitaminin Ca+2 üretmek üzere kemik hidroksikolekalsiferole hareketle sentezlenir. aktif formu olan 1,25- rezorpsiyonunu uyarıcı dönüştürülür. dihidrokalsiferole etkidedir. dönüştürülür. Kalsiyumun homeostatik dengesizliği ile sonuçlanan ya da bu dengesizliğe neden olan; osteoporoz, hipokalsemi, hiperkalsemi, hipoparatiroidizm ve hiperparatiroidizm birer hastalık durumudur. Bu hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar, SERM Bifosfonatlar Kalsitonunu Sinakalset Teriparatit ve Denosumab’dır. SERM Serm’ler osteoblastlar ve osteoklastlardaki reseptörlerde agonist, fakat meme ve uterusta östrojen reseptörlerinde antagonistlerdir. Bu çift yönlü etkinlik onları, osteoporozun yanı sıra, öztrojen pozitif tümörlü metastatik meme kanserli promenopozal kadınlarından kanser tedavisinde kullanışlı kılmaktadır. Raloksifen osteoporoz tedavisinin yanı sıra invazif meme kanseri riskinin azaltılmasında etkilidir. Bazedoksifen osteoporoz tedavisinin yanı sıra menopozun vazomotor semptomlarının azaltılmasında etkilidir. Ostemifen menopozla ilişkili vulvar ve vajinal atrofilerin tedavisinde endikedir. Bifosfonatlar Kemiğin hidroksi apatit kısmına bağlanarak osteoklast aktiviteyi inhibi eden, hidroliz edilemeyen pirofosfat türevidir. Osteoklast proliferasyonunu ve ömrünü azaltarak, kemik yüzeyinde kemik rezorpsiyonunun gerçekleştiği yörelerin sayısını azaltırlar. Yapı-Aktivite İlişkisi Bifosfonatlar, P-O-P yapısındaki oksijenin bir karbonat atomuyla yer değiştiği hidroliz edilemeyen pirofosfat türevleridir. R1’deki hidroksil sübstitüenti, afiniteyi maksimize eder. R2’deki sübstitüentler etki şiddetini belirler; Aminoalkil sübs bifosfonatlar, alkil sübs olanlardan etkilidir. Aminoalkil zincir uzunluğu arttıkça etki artar. Amo sübs da aktiviteyi arttırır. Azot heterosiklik yapıda olursa aktivite artar. Kalsitonin Piyasaya sunulan kalsitonin bir sentetik somon kalsitonindir. İnsan kalsitonini gibi 32 aminoasitlidir ancak bu 32 aminoasidin 16’sı farklı yapıdadır. Cys-1 ve Cys-7 arasındaki disülfit köprüsü aktivite için kritik önem taşımaktadır.  Teriparatit Endojen olarak üretilen preprohormonun biyolojik olarak aktif kısmı olan, rekombinant insan paratiroitidir. Etki mekanizması osteoblast sayısını artırmak ve kemik oluşumunu artırmaktır. Yüksek kırık riski olan hastalarda postmenapozal osteoporoz tedavisi için, glukokortikoitle indüklenmiş osteoporoz tedavisi için ve primer veya hipogonadal osteoporozlu erkeklerde kemik kütlesinin arttılmasında endikedir. Hiperkalsemiye eğilimli hastalarda, digoksin kullanan hastalarda ve osteosarkoma (FDA kara kutu) riski olan hastalarda kontraendikedir.  Sinakalset Hiperkalsemi, en sık Sinakalset, bu olarak diyalizdeki PTH sekresyonunu, reseptörlerin kronik böbrek Sinakalset, paratiroit bezi duyarlılığını artırıp PTH Bu da serum kalsiyum hastalarında sekonder kalsimimetik gibi etki yüzeyindeki kalsiyum salgılanmasının seviyelerinde azalmaya hipoparatiroidizmin eden bir ilaçtır. duyarlı reseptörler inhibisyonuna neden neden olur. neden olduğu aşırı PTH regüle eder. olarak PTH seviyelerini salgısının sonucunda düşürür. ortaya çıkmaktadır. Denosumab Nükleer faktör kappa B ligantının (RANKL) antikorudur. Doğal ligant ostoprotegerinle hemen hemen aynı şekilde bir RANKL inbitörü olarak işlev görür. RANKL inhibisyonu, osteoklastların üretim ve aktivasyonunu düzenler, böylece osteoklastlar ve osteoblastlar arasında denge sağlar. Yüksek kırık riski olan postmenopozal kadınlarda osteoporoz tedavisi için onaylanmıştır. S1 S2