Domande ematologia finali_240714_192841.pdf

Domande Ematologia SPERIMENTAZIONE CLINICA→ Si tratta di un esperimento programmato, pianificato e condotto sull’uomo allo scopo di valutare l’attività, la tolleranza e la sicurezza di un intervento medico per il quale non esistono evidenze scientifich...

Domande Ematologia SPERIMENTAZIONE CLINICA→ Si tratta di un esperimento programmato, pianificato e condotto sull’uomo allo scopo di valutare l’attività, la tolleranza e la sicurezza di un intervento medico per il quale non esistono evidenze scientifiche sufficienti riguardo queste proprietà. Gli attori della sperimentazione clinica in Italia sono l’AIFA, l’Istituto superiore di Sanità, poi i comitati etici che approvano lo studio, le direzioni degli ospedali, il promotore che disegna lo studio ecc… e tutti hanno una responsabilità diversa. Fondamentale è che la programmazione della sperimentazione aderisca al codice di Norimberga e alla dichiarazione di Helsinki, cioè che nessuna sperimentazione sull’uomo può essere condotta senza il consenso di chi vi si sottopone. Esistono quattro tipi di studi: Fase I= l’obiettivo principale è valutare la sicurezza, oltre che ovviamente l’efficacia, quindi si va a vedere la tossicità e si testano diverse dosi partendo da una dose minima fino a salire cercando di definire la dose minima efficacie e la dose massima tollerata. Il numero di volontari che serve per questa fase è fra 20 e 100 con criteri di inclusione ed esclusione molto stretti in quanto non si sa quale potrà essere il profilo di tossicità (si deve redigere un form di eleggibilità). Fase II= l’obiettivo è quello di valutare un po' meglio l’efficacia, oltre che sempre la sicurezza e in particolare esistono gli studi di fase 2A che identificano il range di dose ottima, e quelli di fase 2B che invece valutano l’efficacia del farmaco alla dose specifica. Questi studi possono avere anche un numero di volontari più elevato ma i criteri di inclusione ed esclusione sono ancora abbastanza stretti. L’obiettivo dello studio comunque è che il farmaco venga definito tollerabile, con un’efficacia accettabile, che si confermi la dose ottimale e che si chiariscano gli effetti collaterali. Fase III= è uno studio di comparazione fra uno standard terapeutico, usato come controllo, e il nuovo trattamento sperimentale. Lo studio di superiorità ha lo scopo di dimostrare che il farmaco nuovo è meglio dello standard, mentre lo studio di non inferiorità ha lo scopo di dimostrare che il farmaco nuovo è uguale allo standard terapeutico in senso di efficacia, ma ha un profilo di tossicità migliore. Si tratta di uno studio randomizzato quindi c’è un’assegnazione casuale del paziente al gruppo sperimentale o al gruppo di controllo, e può essere condotto in doppio cieco quando il paziente e lo sperimentatore non sanno a quale gruppo appartiene il paziente, o in triplo cieco quando anche chi analizza i dati non lo so, e infine può anche essere in aperto. Fase IV= se lo studio ha portato a dei risultati che supportano fortemente l’immissione in commercio del farmaco questo viene autorizzato. Si tratta di uno studio a cui lavorano le aziende farmaceutiche che hanno i fondi, quindi consiste in uno studio post-marketing. Quando si valuta l’attendibilità di uno studio si fa un grading→ grado 1= c’è un’evidenza che suggerisce che il beneficio di una procedura supera i rischi, grado 2= c’è un’evidenza che suggerisce un rapporto rischio/beneficio favorevole ma non in modo assoluto, grado 3= scarse evidenze, per cui si basa solo sulla raccomandazione dell’esperto ma sono condizioni rare. Contenuti essenziali di un protocollo di sperimentazione= razionale, che riassume il perché dello studio + obiettivi + campione in studio, sia dal punto di vista numerico sia di esclusione/inclusione + assegnazione al trattamento + indagini iniziali e follow-up + criteri di valutazione della risposta e della tossicità + considerazioni statistiche + gestione dei dati. Emopoiesi= è il processo che porta alla produzione delle cellule del sangue. La principale cellula che inizia e sostiene l’emopoiesi è la cellula staminale pluripotente che va incontro ad una prima differenziazione in senso linfoide in progenitori pluripotenti. Dalla linea mieloide deriveranno poi i progenitori multipotenti da cui avranno origine, tramite vari step, tutte le cellule del sangue come eritrociti, piastrine, neutrofili, eosinofili, basofili e monociti. [I progenitori commissionati vengono definiti CFU, colony forming unit, in base alla loro capacità di formare colonie in vitro.] Dalla linea linfoide invece avranno origine i linfociti T, i linfociti B e quindi le plasmacellule, e le cellule NK. Gli organi ematopoietici sono prima di tutto il midollo osseo rosso che negli adulti si trova nelle ossa piatte come vertebre, coste e bacino, ma abbiamo anche il timo, la milza e i linfonodi. Nel midollo osseo oltre alle cellule emopoietiche abbiamo anche cellule del microambiente che sono essenziali per la sua crescita, maturazione e differenziazione come le cellule stromali + adipociti + fibroblasti + macrofagi + mastociti, il tutto accompagnato da matrice extracellulare e riccamente vascolarizzato (tutto definito come nicchia della cellula staminale). Fattori di crescita emopoietici= possiamo identificare dei fattori linea-specifici come EPO, prodotta dal rene in carenza di ossigeno, e che agisce solo sulla linea eritroide, o TPO che invece agisce sui megacariociti, poi possiamo trovare dei fattori non specifici che agiscono invece più indietro a livello della differenziazione, e infine dei fattori per il reclutamento dei progenitori immaturi che sono la maggior parte delle interleuchine. Controllo negativo dell’emopoiesi= costituito da citochine inibitrici quali TGF-Beta, TNF-alfa, INF e prostaglandina E. CD= cluster of differentiation= si tratta di un gruppo di antigeni di superficie diversi tipici dei progenitori emopoietici diversi nei diversi stati differenziativi e nelle diverse linee. Ad esempio, CD34 è molto importante e identifica la cellula staminale infatti si usa per selezionare le cellule per il trapianto di midollo. Globuli rossi= il loro scopo è quello di trasportare l’ossigeno grazie all’emoglobina dai polmoni ai tessuti, e in parte trasportare anidride carbonica dai tessuti ai polmoni per lo scambio. Sono le cellule con la vita più lunga, circa 120 giorni e hanno una struttura a disco biconcavo che gli permette di aumentare la superficie di scambio e sono anche in grado di modificarsi durante il passaggio nei vasi più piccoli. I valori normali sono 4.5-5.5 milioni/microL nell’uomo e 3.5-5 milioni/microL nella donna. Reticolociti= emazie giovani non ancora completamente mature che possono essere mandate in circolo nei casi di anemia quando il midollo funziona, mentre normalmente rappresentano lo 0.5-2% dei globuli rossi in circolo (fra 25 e 100 mila); un tempo venivano identificati sullo striscio dopo colorazione specifica Brillant Cresyl Blue. Emoglobina= è una proteina tetramerica costituita da 2 catene Alfa + 2 catene Beta (in quella fetale 2 Gamma) con agganciate 4 molecole di eme a cui si lega il ferro, effettivo responsabile del trasporto e scambio di ossigeno. Viene dosata nell’emocromo e normalmente nell’uomo dovrebbe essere 13-18 g/dl mentre nella donna 12-16 g/dl. Globuli bianchi= la funzione principale dei globuli bianchi è la difesa, e i loro valori normali a livello periferico sono 4-9 milioni/microL, ne esistono di varie tipologie per cui la loro vita ha una durata variabile ed è importante la formula leucocitaria generalmente espressa in % ma è molto importante guardare anche i valori assoluti. Abbiamo i granulociti neutrofili= hanno una vita di 9-10 ore, presentano un nucleo plurisegmentato, sono i più numerosi fino all’80% e la loro funzione principale è agire contro le infezioni batteriche. Poi eosinofili= presentano delle granulazioni rosso-arancioni, rappresentano dall’1 al 6% dei globuli bianchi e sono importanti nella risposta contro i parassiti o nelle reazioni allergiche. Poi basofili= hanno delle granulazioni basofile nel citoplasma, sono inferiori al 2% e hanno un ruolo nelle reazioni allergiche liberando sostanze come leucotreni e altre coinvolte nello spasmo della muscolatura liscia. Poi monociti= presentano un nucleo raggomitolato e inciso, rappresentano dal 2 al 10% dei globuli bianchi in circolo, sono molto importanti perché capaci di fagocitosi e successiva presentazione dell’antigene ai linfociti T CD4+, inoltre secernono citochine ad attività pro-infiammatoria e sono capaci di extravasazione quindi possono uscire dal circolo per diventare macrofagi nei tessuti. Infine linfociti= rappresentano il 20-40% dei globuli bianchi e sono cellule con poco citoplasma e molto nucleo, esistono i B, responsabili della risposta immunitaria umorale grazie alla produzione di anticorpi, e i T responsabili dell’immunità cellulo-mediata e del riconoscimento dell’antigene (molto attivi contro i virus). Piastrine= prendono origine dai megacariociti, hanno valori normali intorno ai 150.000-450.000/microL, e di queste i 2/3 circolano nel sangue, mentre 1/3 si trova nella milza che è l’organo emocateretico, hanno una vita molto corta da 5 a 9 giorni. Anemia= è definita come la riduzione di uno dei seguenti parametri: numero di globuli rossi, ematocrito o valori di emoglobina. La classificazione si può basare su diverse cose, ovvero si può fare in base ai livelli di emoglobina→ lieve da 10-13 g/dl nell’uomo e 10-12 nella donna, moderata 8-10, grave 6-8 e gravissima